Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Dravet-Syndrom
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind Appetitverlust (34,7 %), Durchfall (19,9 %), Echokardiogramm-Anomalien* (18,1 %), Ermüdung (17,6 %), Pyrexie (17,6 %), Blutzuckerabfall (14,4 %) und Somnolenz (13,0 %).
* Bestehend aus minimaler oder leichter Mitralregurgitation und minimaler Aortenregurgitation, die als physiologisch anzusehen sind.
Lennox-Gastaut-Syndrom
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind Appetitverlust (28,8 %), Ermüdung (16,2 %), Somnolenz (16,2 %), Durchfall (13,1 %) und Erbrechen (10,8 %).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die in Zusammenhang mit placebokontrollierten klinischen Studien und nach Markteinführung für Fintepla berichteten unerwünschten Wirkungen werden nach den Organklassen des MedDRA-Systems und den üblichen Häufigkeiten wie folgt eingestuft:
«Sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10)
«gelegentlich» (≥1/1000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1000)
«sehr selten» (<1/10'000).
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei dem Dravet-Syndrom

* Bestehend aus minimaler oder leichter Mitralregurgitation und minimaler Aortenregurgitation, die normalerweise als nicht-pathologisch / physiologisch anzusehen sind.
Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen bei dem Lennox-Gastaut-Syndrom

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Verminderter Appetit und Gewichtsverlust
Fenfluramin kann zu Appetit- und Gewichtsverlust führen. In den kontrollierten Studien mit Kindern und jungen Erwachsenen mit Dravet-Syndrom (Studie 1501/1502 und 1504) trat bei 34,7 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten als unerwünschte Wirkung Appetitverminderung auf, verglichen mit 7,6 % der Patienten unter Placebo, und bei etwa 7,4 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten kam es zu einer Gewichtsabnahme von ≥7 % gegenüber ihrem Ausgangsgewicht, verglichen mit 0,8 % der Patienten unter Placebo. In der placebokontrollierten Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom berichteten etwa 28,8 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten über verminderten Appetit als unerwünschte Wirkung, verglichen mit 15,3 % der Patienten unter Placebo. Während der placebokontrollierten Studien kam es bei 8,1 % der mit Fintepla behandelten Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom (Studie 1601 Teil 1) zu einer Gewichtsabnahme von ≥7 % gegenüber ihrem Ausgangsgewicht, verglichen mit 3,1 % der Patienten unter Placebo. Die Abnahme von Appetit und Gewicht schien dosisabhängig zu sein. Die meisten Patienten nahmen im Laufe der Zeit wieder an Gewicht zu, während sie die Fenfluramin-Behandlung fortsetzten.
Echokardiografische Sicherheitsuntersuchungen
Herzklappenerkrankungen (HKE) und pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) wurden in den placebokontrollierten und offenen Verlängerungsstudien mittels Echokardiographie über eine Dauer von bis zu 3 Jahren bei 341 DS- und 263 LGS-Patienten untersucht (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Bei keinem Patienten trat in den placebokontrollierten Studien oder während der offenen Verlängerungsstudien mit einer Behandlungsdauer von bis zu 3 Jahren ein Herzklappenvitium oder eine pulmonale arterielle Hypertonie auf. In den doppelblinden Studien zum Dravet-Syndrom wurde bei 17,9 % der Patienten in der Gruppe mit 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 7/39), 23,3 % der Patienten in der Gruppe mit 0,4 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 10/43), 22,5 % der Patienten in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 9/40) und 9,5 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (n = 8/84) eine minimale Mitralklappenregurgitation berichtet. Eine leichte Mitralklappenregurgitation wurde bei 2,3 % der Patienten in der Gruppe mit 0,4 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 1/43) berichtet. Eine minimale Aortenklappenregurgitation wurde bei 7,9 % der Patienten in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 3/40) berichtet. In der doppelblinden Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom wurde bei 14,8 % der Patienten in der Gruppe mit 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 13/89), 17,6 % der Patienten in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 15/87) und 22,1 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (n = 19/87) eine minimale Mitralklappenregurgitation berichtet. Bei 1,1 % der Patienten in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 1/87) wurde eine leichte Mitralklappenregurgitation berichtet. Bei 5,6 % der Patienten in der Gruppe mit 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 5/89) und 2,3 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (n = 2/87) wurde eine minimale Aortenklappenregurgitation berichtet. Ein 11-jähriger Patient in der Gruppe mit 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin wies eine leichte Aortenklappenregurgitation auf. Es wurden keine Anomalien der Klappenmorphologie beobachtet und anhand einer diagnostischen Untersuchung mittels transösophagealer Echokardiografie wurde das Ereignis auf «ohne Befund» herabgestuft. Eine minimale und eine leichte Mitralklappenregurgitation sowie eine minimale Aortenklappenregurgitation werden von den klinischen Leitlinien allesamt als nicht pathologische Befunde definiert. Bei Beobachtung minimaler Mitral- oder Aortenklappenregurgitation waren die Ergebnisse häufig von vorübergehender Natur. Nach der Markteinführung wurde eine pulmonale arterielle Hypertonie bei einem Kind in Verbindung mit Fenfluramin (10,12 mg/Tag) zur Behandlung des Dravet-Syndroms berichtet. Nach Absetzen von Fenfluramin bildete sich die Reaktion zurück (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Lethargie, Somnolenz und Ermüdung
In den kontrollierten Studien bei Patienten mit Dravet-Syndrom wurde Lethargie bei 9,7 % und Somnolenz und Ermüdung/Asthenie bei 13,0 % bzw. 17,6 % in den Fenfluramin-Behandlungsgruppen zusammen sehr häufig berichtet. In der kontrollierten Studie mit Lennox-Gastaut-Syndrom wurde bei 4,5 % der Patienten in der Fenfluramin-Behandlungsgruppe häufig über Lethargie berichtet. Ermüdung/Asthenie und Somnolenz wurden bei 16,2 % bzw. 16,2 % der Patienten sehr häufig berichtet. Die meisten Nebenwirkungen von Lethargie, Somnolenz und Ermüdung traten in den ersten zwei Wochen der Fenfluramin-Behandlung auf und waren leicht oder mässig ausgeprägt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Lethargie, Somnolenz und Ermüdung war selten, und in den meisten Fällen klangen diese unerwünschten Wirkungen mit fortgesetzter Behandlung ab oder besserten sich. In den kontrollierten Studien zum Dravet-Syndrom brachen 0,8 % bzw. 1,6 % der Patienten in den Fenfluramin-Behandlungsgruppen die Behandlung aufgrund von Lethargie bzw. Somnolenz ab. In der LGS-Studie Kohorte A brachen 1,7 % der Patienten in der Fenfluramin-Behandlungsgruppe die Behandlung aufgrund von Somnolenz ab.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
In der kontrollierten Phase-III-Studie zum LGS bei Kindern und jungen Erwachsenen wurden während des 14-wöchigen Titrations- und des Behandlungszeitraums Diarrhö (13,1 %) und Erbrechen (10,6 %) in den kombinierten Fenfluramin-Gruppen häufiger beobachtet als in der Placebo-Gruppe (4,1 % bzw. 6,1 %). In Studie 4 Kohorte A betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Diarrhö in den Fenfluramin-Gruppen mit 0,2 mg/kg/Tag und 0,8 mg/kg/Tag 25,0 bzw. 26,1 Tage im Vergleich zu 46,0 Tage in der Placebo-Gruppe, während die mittlere Dauer bis zum Auftreten von Erbrechen in den Fenfluramin Gruppen mit 0,2 mg/kg/Tag und 0,8 mg/kg/Tag 29,8 bzw. 29,1 Tage im Vergleich zu 42,8 Tage in der Placebo-Gruppe betrug.
In der kontrollierten LGS-Studie und der offenen Anschlussstudie in Kohorte A wurden Diarrhö und Obstipation in den höheren Dosisgruppen häufiger beobachtet. In den Gruppen mit einer mittleren Tagesdosis von > 0 bis < 0,4 mg/kg/Tag, 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag und ≥0,6 mg/kg/Tag betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Diarrhö 215,7 Tage, 95,2 Tage bzw. 79,6 Tage, während in den Gruppen mit einer mittleren Tagesdosis von > 0 bis < 0,4 mg/kg/Tag, 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag und ≥0,6 mg/kg/Tag die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Obstipation 113,0 Tage, 173,7 Tage bzw. 140,1 Tage betrug.
Der Schweregrad aller berichteten Ereignisse von Diarrhö und Obstipation war leicht oder mittelschwer.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Von Bronchitis (2 %), Grippe (2,5 %) und Pneumonie (2,5 %) wurde häufig berichtet. Die meisten dieser Infektionen wurden bei 2 oder mehr Patienten der Behandlungsgruppe mit Fenfluramin und nicht in der Placebo-Gruppe berichtet. In der kontrollierten LGS-Studie und der offenen Anschlussstudie wurden virale Gastroenteritis und Pneumonie in den höheren Dosisgruppen häufiger beobachtet.
Der Schweregrad aller berichteten Ereignisse von viraler Gastroenteritis war leicht oder mittelschwer. Im offenen Teil der Studie wurden in der Gruppe mit einer mittleren Tagesdosis von 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag zwei Fälle von schwerer Pneumonie berichtet.
Status epilepticus und Krampfanfälle
In den klinischen Phase-III-Studien zum Dravet-Syndrom betrug die beobachtete Häufigkeit eines Status epilepticus in der Placebo-Gruppe 1,5 % und in der kombinierten Fenfluramin-Gruppe 5,1 %. In der klinischen Phase-III-Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom (LGS) betrug die beobachtete Häufigkeit eines Status epilepticus in der Placebo-Gruppe 1 % und in der Fenfluramin-Gruppe 1,5 %. In den klinischen Phase-III-Studien zum Dravet-Syndrom und zum LGS gab es keine Studienabbrüche aufgrund eines Status epilepticus.
In den kontrollierten Studien bei Patienten mit Dravet-Syndrom wurden bei den mit Fenfluramin behandelten Patienten (5,1 %) seltener Krampfanfälle berichtet als bei den Patienten, die Placebo erhielten (9,8 %). Krampfanfälle, die als mit der Prüfmedikation in Zusammenhang stehend eingestuft wurden, waren jedoch bei mit Fenfluramin behandelten Patienten mit 2,8 % häufiger im Vergleich zu 1,5 % unter Placebo. In der LGS-Studie wurden Krampfanfälle mit einer vergleichbaren Häufigkeit bei mit Fenfluramin behandelten Patienten (8,1 %) und bei Patienten unter Placebo (6,1 %) berichtet. Krampfanfälle, die als mit der Prüfmedikation in Zusammenhang stehend eingestuft wurden, waren jedoch bei mit Fenfluramin behandelten Patienten mit 5,6 % häufiger im Vergleich zu 1 % unter Placebo.
In der LGS-Studie der Phase III Kohorte A betrug die mittlere Anzahl der Tage bis zum Auftreten von Krampfanfällen nach Behandlungsbeginn 26,3 Tage in der Gruppe mit 0,2 mg/ kg/Tag Fenfluramin, 31,3 Tage in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin und 31,3 Tage in der Placebo-Gruppe.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.