Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Veränderungen im Hundeherz (Hypertrophie/Hyperplasie der Tunica media der linksventrikulären Arterien) wurden in 3- und 9-monatigen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Expositionen ≥24-fach der empfohlenen Dosis für den Menschen (recommended human dose, RHD) basierend auf der AUC beobachtet. Für diesen Befund ist die Relevanz für den Menschen nicht bekannt.
Genotoxizität
Etrasimod war negativ in einer Reihe von In-vitro-Tests (Ames-Test, Chromosomenaberrationstest an Lymphozyten aus menschlichem peripherem Blut) und In-vivo-Tests (Ratten-Mikronukleustest).
Kanzerogenität
Kanzerogenitätsstudien zu oral verabreichtem Etrasimod wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei Mäusen, die bis zu 104 Wochen lang Etrasimod erhielten (0, 2, 6 oder 20 mg/kg/Tag), kam es bei 6 und 20 mg/kg/Tag bei männlichen und weiblichen Tieren zu einer Zunahme von Hämangiosarkomen und Hämangiomen. Die systemische Exposition bei der Dosis ohne beobachtbare Wirkung (No-Observed-Effect-Level, NOEL), d.h. 2 mg/kg/Tag, war etwa 19-mal so hoch wie bei der RHD beim Menschen. Bei Ratten führte die orale Verabreichung von Etrasimod (0, 2, 6 oder 20 mg/kg/Tag) über einen Zeitraum von bis zu 91 Wochen nicht zu einer Zunahme von Tumoren. Die Etrasimod-Exposition im Plasma (AUC) war bei der höchsten getesteten Dosis bei männlichen und weiblichen Ratten etwa 80- bzw. 179-mal so hoch wie bei der RHD beim Menschen.
Reproduktionstoxizität
Etrasimod hatte bei Ratten keine nachteiligen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. Die Etrasimod-Exposition im Plasma (AUC) bei der höchsten getesteten Dosis betrug etwa das 467-Fache (Männchen, 200 mg/kg/Tag) bzw. 21-Fache (Weibchen, 4 mg/kg/Tag) der systemischen Exposition beim Menschen bei der RHD.
Die tägliche Gabe von Etrasimod an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese führte zu Postimplantationsverlust mit einer entsprechend geringeren Anzahl lebensfähiger Föten und fötalen äusseren, viszeralen und/oder skelettalen Missbildungen und Variationen, ohne dass eine maternale Toxizität vorlag. Bei Rattenföten wurden Fehlbildungen bei der niedrigsten untersuchten Dosis (1 mg/kg/Tag) beobachtet, d.h. es gab keine Dosis ohne schädliche Wirkungen (No-Observed-Adverse-Effect-Level, NOAEL). Bei Kaninchen war die mütterliche Plasmaexposition (AUC) beim NOAEL (2 mg/kg/Tag) unterhalb der Exposition beim Menschen bei der RHD von 2 mg/Tag.
Die perorale Verabreichung von Etrasimod (0, 0.4, 2 oder 4 mg/kg/Tag) an weibliche Ratten während der Trächtigkeit und Laktation führte bei allen Dosisstufen in der Zeit vor dem Absetzen zu einem verringerten mittleren Gewicht der Welpen, bei 2 und 4 mg/kg/Tag zu einer geringeren Lebensfähigkeit der Welpen und bei der höchsten getesteten Dosis zu einer verringerten Fruchtbarkeit und Reproduktionsleistung (Verringerung der Implantationen und erhöhter Präimplantationsverlust) bei F1-Welpen. Die Plasmaexposition (AUC) bei Muttertieren bei der niedrigsten getesteten Dosis war äquivalent (1.1-mal) zu derjenigen bei der RHD beim Menschen. Etrasimod wurde im Plasma von F1-Welpen nachgewiesen, was auf eine Exposition über die Milch des laktierenden Muttertiers hinweist.