Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02AB02
Wirkungsmechanismus
Alpha-1-PI-Mangel ist eine autosomale, kodominante Erbkrankheit, die durch niedrige Serum- und Lungenspiegel von Alpha-1-PI gekennzeichnet ist. Rauchen ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung eines Emphysems bei Patienten mit Alpha1-PI-Mangels. Da Emphyseme bei vielen, aber nicht allen Menschen mit den schwersten genetischen Varianten des Alpha1-PI-Mangels auftreten, ist die Augmentationstherapie mit Alpha1-PI nur bei Patienten mit schweren Alpha1-PI-Mangel und klinisch erkennbarem Emphysem angezeigt.
Nur bestimmte Alpha1-PI-Allele werden mit einem klinisch auffälligen Alpha1-PI-Mangel in Verbindung gebracht.
Etwa 95% aller schwer mangelhaften Patienten sind homozygot für das PiZ-Allel. Personen mit der PiZZ-Variante haben in der Regel Serum-Alpha1-PI-Spiegel, die weniger als 35% des durchschnittlichen Normalspiegels betragen. Personen mit der Pi(null)(null) Variante haben nicht nachweisbare Alpha1-PI-Proteinspiegel im Serum. Personen mit diesen niedrigen Alpha1-PI-Spiegeln im Serum, d.h. unter 11 μM, haben ein deutlich erhöhtes Risiko, im Laufe ihres Lebens ein Emphysem zu entwickeln. Ausserdem wird bei PiSZ-Personen mit Alpha1-PI-Serumspiegeln zwischen etwa 9 und 23 μM davon ausgegangen, dass sie ein mässig erhöhtes Risiko haben, ein Emphysem zu entwickeln, unabhängig davon, ob ihr Alpha1-PI-Serumspiegel über oder unter 11 μM liegt.
Die Erhöhung der Spiegel eines funktionellen Proteaseinhibitors durch intravenöse Infusionen ist ein therapeutischer Ansatz für Patienten mit Alpha1-PI-Mangel. Das angestrebte theoretische Ziel besteht darin, den unteren Atemwegen Schutz zu bieten, indem das Ungleichgewicht zwischen neutrophiler Elastase und Proteaseinhibitoren korrigiert wird. In randomisierten, ausreichend starken, kontrollierten klinischen Studien wurde nicht nachgewiesen, dass die Augmentationstherapie mit einem Alpha1-PI-Produkt die unteren Atemwege tatsächlich vor fortschreitenden emphysematösen Veränderungen schützt. Obwohl die Aufrechterhaltung der Serumspiegel von Alpha1-PI (gemessen durch Antigenese) über 11 μM historisch postuliert wurde, um einen therapeutisch relevanten Schutz vor neutrophiler Elastase zu bieten, wurde dies nicht nachgewiesen.
Es wurde gezeigt, dass Personen mit einem schweren Alpha1-PI-Mangel im Vergleich zu normalen PiMM-Individuen erhöhte Konzentrationen von Neutrophilen und neutrophiler Elastase in der epithelialen Auskleidungsflüssigkeit der Lunge aufweisen, und einige PiSZ-Individuen mit einem Alpha1-PI-Spiegel über 11 μM weisen ein Emphysem auf, das einem Alpha1-PI-Mangel zugeschrieben wird. Diese Beobachtungen unterstreichen die Unsicherheit bezüglich des angemessenen therapeutischen Ziel-Serumspiegels von Alpha1-PI während der Augmentationsbehandlung.
Die Pathogenese des Emphysems wird so verstanden, wie sie im Modell des «Protease-Antiprotease-Ungleichgewichts» beschrieben wird. Alpha1-PI gilt als die wichtigste Antiprotease in den unteren Atemwegen, wo es die Neutrophilen-Elastase (NE) hemmt. Normale gesunde Individuen produzieren ausreichend Alpha1-PI, um die von aktivierten Neutrophilen produzierte NE zu kontrollieren, und sind daher in der Lage, eine unangemessene Proteolyse des Lungengewebes durch NE zu verhindern.
Bedingungen, die die Ansammlung und Aktivierung von Neutrophilen in der Lunge erhöhen, wie Atemwegsinfektionen und Rauchen, erhöhen ihrerseits die NE-Spiegel. Menschen mit einem schweren Mangel an endogenem Alpha-1-PI sind jedoch nicht in der Lage, eine angemessene Proteaseabwehr aufrechtzuerhalten, und darüber hinaus weisen sie nachweislich erhöhte Konzentrationen von Neutrophilen und NE in der Auskleidungsflüssigkeit des Lungenepithels auf. Aufgrund dieser Faktoren neigen viele (aber nicht alle) Menschen mit einem schweren Mangel an endogenem Alpha1-PI zu einer schnelleren Proteolyse der Alveolarwände, was zu einer chronischen Lungenerkrankung führt.
PROLASTIN-C LIQUID dient als Alpha1-PI-Erhöhungstherapie in der Patientenpopulation mit schwerem Alpha1-PI-Mangel und Emphysem, indem es die Alpha1-PI-Spiegel im Serum und in der epithelialen Auskleidungsflüssigkeit der Lunge erhöht und aufrechterhält.
Pharmakodynamik
Die chronische Augmentationsbehandlung mit PROLASTIN Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung, das wöchentlich in einer Dosis von 60 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird, führt zu einem Anstieg der Alpha1-PI-Spiegel und der funktionellen Kapazität der anti-neutrophilen Elastase in der Flüssigkeit der epithalialen Schleimhaut der unteren Atemwege der Lunge im Vergleich zu den vor Beginn der Behandlung mit PROLASTIN gemessenen Werten.
Allerdings wurde der klinische Nutzen einer Erhöhung der Spiegel bei der empfohlenen Dosis nicht in kontrollierten, randomisierten und ausreichend starken klinischen Studien für irgendein Alpha1-PI-Produkt nachgewiesen. PROLASTIN-C LIQUID erhöht die antigenen und funktionellen Serumspiegel (antineutrophile Elastasekapazität, CENA).
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von PROLASTIN-C LIQUID in Bezug auf die Veränderung des Verlaufs eines Lungenemphysems oder von Lungenexazerbationen wurde nicht in kontrollierten, randomisierten und angemessen starken klinischen Studien nachgewiesen.
Insgesamt 23 Probanden mit der PiZZ-Variante und einem dokumentierten Emphysem wurden in einer offenen, einarmigen klinischen Studie mit PROLASTIN, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung, untersucht. Neunzehn Probanden erhielten PROLASTIN, 60 mg/kg, einmal wöchentlich über einen Zeitraum von bis zu 26 Wochen (Mittelwert 24 Wochen). Die Blutspiegel von Alpha1-PI wurden über 11 μM gehalten.
Bronchoalveoläre Lavage-Studien zeigten einen statistisch signifikanten Anstieg der Alpha1-PI- und funktionellen ANEC-Spiegel in der epithelialen Auskleidungsflüssigkeit der unteren Atemwege der Lunge im Vergleich zu den vor der Verabreichung des Arzneimittels beobachteten Werten.
Zusätzlich zu der unten beschriebenen PROLASTIN-C LIQUID/PROLASTIN-C Crossover-Studie, in der 31 Probanden PROLASTIN-C erhielten, wurde PROLASTIN-C bei 62 einzelnen Probanden in zwei separaten klinischen Studien untersucht. Die erste Studie war eine pharmakokinetische Crossover-Studie.
Die zweite klinische Prüfung zu PROLASTIN-C war eine multizentrische, offene, einarmige Sicherheitsstudie, die zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von PROLASTIN-C durchgeführt wurde. Im Rahmen dieser Studie wurden 38 Probanden mit PROLASTIN-C behandelt. In dieser Studie erhielten 38 Probanden 20 Wochen lang wöchentliche intravenöse Infusionen von 60 mg/kg Körpergewicht PROLASTIN-C. Die Hälfte der Probanden hatte vor der Teilnahme an der Studie noch nie eine Erhöhung des Alpha-1-Polymerase-Inhibitors erhalten und die andere Hälfte hatte vor der Teilnahme an der Studie eine Erhöhung durch PROLASTIN erhalten. Die Diagnose eines schweren Alpha1-PI-Mangels wurde durch den Nachweis des Genotyps PiZZ bei 32 der 38 Probanden (84,2 %) bestätigt, und 6 der 38 Probanden (15,8 %) wiesen andere Allele auf, von denen bekannt ist, dass sie einen schweren Alpha1-PI-Mangel verursachen.
Diese Gruppen waren gleichmässig auf die naive und die nicht-naive Kohorte verteilt.
Dosis-Wirkungs-Studien unter Verwendung von Wirksamkeitskriterien wurden mit keinem der Alpha1-PI-Produkte durchgeführt.