Pharmakokinetik

Absorption
Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit 100 %.
Nach intravenöser Verabreichung setzt die therapeutische Wirkung von Lidocain schnell ein. Therapeutische Plasmakonzentrationen (1,5 – 5 Mikrogramm/ml) werden innerhalb von 1 bis 2 Minuten erreicht. Der Effekt einer Bolusinjektion hält 10 – 20 Min. an. Um die therapeutische Wirkung von Lidocain aufrechtzuerhalten, muss die Verabreichung fortgesetzt werden und erfolgt dann durch intravenöse Infusion.
Nach kontinuierlicher Infusion und sofern keine Sättigungsdosis verabreicht wird, erreicht die Plasmakonzentration frühestens 5 Stunden (zwischen 5 und 10 Stunden) nach Beginn der Infusion einen Steady-State. Therapeutische Konzentrationen werden jedoch bereits nach 30 bis 60 Minuten erreicht.
Distribution
Lidocain folgt einer biphasischen Eliminationskinetik. Nach intravenöser Verabreichung verteilt sich der Wirkstoff zuerst schnell von dem zentralen Kompartiment in stark durchblutete Gewebe und Organe (Alpha-Distributionsphase). Auf diese Phase folgt eine Umdistribution in die Skelettmuskulatur und das Fettgewebe. Die Halbwertszeit während der Alpha-Distributionsphase beträgt etwa 4 – 8 Minuten. Die Distribution in periphere Gewebe erfolgt voraussichtlich innerhalb von 15 Minuten.
Die Plasmaproteinbindungsrate beträgt bei Erwachsenen etwa 60–80 %. Sie hängt von der Wirkstoffkonzentration und der Konzentration des sauren Alpha-1-Glykoproteins (AGP) ab. AGP ist ein Akute-Phase-Protein, das freies Lidocain bindet und je nach pathophysiologischem Zustand des Patienten beispielsweise nach Traumata, Operationen oder Verbrennungen erhöht sein kann. Im Gegensatz dazu wurde gezeigt, dass die AAG-Konzentrationen bei Neugeborenen und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen niedrig sind, was zu einer deutlichen Abnahme der Plasmaproteinbindung von Lidocain führt.
Das Distributionsvolumen im Steady State beträgt 91 Liter. Das Distributionsvolumen kann bei Patienten mit weiteren Erkrankungen verändert sein, z. B. bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Leberinsuffizienz oder Niereninsuffizienz.
Metabolismus
Lidocain wird in der Leber schnell durch Monooxygenasen metabolisiert; dies erfolgt in erster Linie durch die oxidative N-Desalkylierung, die Hydroxylierung am aromatischen Ring und die Hydrolyse der Amidbindung. Hydroxylderivate unterliegen einer Konjugation.
Insgesamt werden etwa 90 % des Lidocains zu 4-Hydroxy-2,6-Xylidin, 4-Hydroxy-2,6-Xylidinglucuronid und in geringerem Masse zu den aktiven Metaboliten Monoethylglycinxylidid (MEGX) und Glycin-Xylidid (GX) verstoffwechselt.
Die letztgenannten Metaboliten können sich aufgrund ihrer im Vergleich zu Lidocain längeren Halbwertszeit bei länger dauernden Infusionen oder bei schwerer Niereninsuffizienz anreichern. Bei Lebererkrankungen kann die Metabolisierungsrate auf 10 bis 50 % des Normalwerts abfallen.
Ergebnisse mit menschlichen Lebermikrosomen und rekombinanten menschlichen CYP-Isoformen zeigten, dass die Enzyme CYP1A2 und CYP3A4 die wichtigsten CYP-Isoformen sind, die an der N-Deethylierung von Lidocain beteiligt sind.
Elimination
Weniger als 10 % der Lidocain-Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Der restliche Anteil wird in Form von Metaboliten eliminiert.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen 1,5 – 2 Stunden und bei Neugeborenen etwa 3 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit kann bei schwerer Herzinsuffizienz (bis zu 4 – 12 Stunden) oder chronischer Lebererkrankung (bis zu 4,5 – 6 Stunden) verlängert sein.
Die Halbwertszeiten der aktiven Metaboliten Monoethylglycinxylidid (MEGX) und Glycinxylidid (GX) betragen 2–6 Stunden bzw. 10 Stunden. Da ihre Plasmahalbwertszeit länger ist als die von Lidocain, ist bei längerer Infusion eine Akkumulation von Metaboliten, insbesondere GX, möglich.
Die Eliminationsrate ist zudem pH-abhängig und kann durch Ansäuerung des Harns erhöht werden. Die Plasma-Clearance liegt bei 0,95 ml/min.
Die Leberdurchblutung scheint den Lidocain-Metabolismus zu limitieren.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die Plasma-Halbwertszeit von Lidocain scheint bei diesen Patienten unverändert zu sein. Lediglich bei einer Infusion über 12 Stunden oder länger kam es zu einer gewissen Kumulation von GX. Diese Kumulation stand offenbar in Zusammenhang mit der langdauernden Verabreichung des Arzneimittels. Allerdings war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung die Lidocain-Clearance etwa halbiert und die Halbwertszeit von Lidocain etwa doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Die Plasmahalbwertszeit von Lidocain und seinen Metaboliten kann verlängert sein und es ist mit erheblichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik zu rechnen. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberperfusion erforderlich, z. B. nach einem akuten Herzinfarkt, bei Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen.
Ältere Patienten
Die Eliminationshalbwertszeit und das Distributionsvolumen können bei älteren Patienten aufgrund einer verminderten Herzleistung und/oder einer verringerten Leberdurchblutung verlängert sein.
Schwangere oder Stillzeit
Lidocain passiert die Placentaschranke durch einfache Diffusion und erreicht innerhalb weniger Minuten nach der Verabreichung den Fötus.
Der Fötus kann Lidocain metabolisieren. Die Spiegel im fötalen Blut betragen etwa 60 % der Konzentrationen im mütterlichen Blut. Aufgrund einer geringeren Plasmaproteinbindung im fötalen Blut beträgt die Konzentration von pharmakologisch aktivem freiem Lidocain etwa das 1,4-Fache der mütterlichen Konzentration.
Lidocain geht nur in geringen Mengen in die Muttermilch über.