Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nebenwirkungen können minimiert werden, wenn die zur Symptomkontrolle erforderliche niedrigste wirksame Dosis über den kürzest möglichen Zeitraum angewendet wird. Dieses Arzneimittel ist zur kurzzeitigen Anwendung bestimmt. Eine Anwendung für mehr als 2 Tage wird nicht empfohlen.
Die gleichzeitige Anwendung von Comboval mit NSAR, einschliesslich selektiver Cyclooxygenase-2-Hemmer, sollte vermieden werden.
Um das Risiko einer Überdosierung zu vermeiden,
·ist zu überprüfen, dass andere Arzneimittel kein Paracetamol enthalten,
·sind die empfohlenen maximalen Dosen einzuhalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse
Klinischen Studien weisen darauf hin, dass die Anwendung von Ibuprofen, insbesondere in hohen Dosen (2400 mg/Tag), möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse (zum Beispiel Myokardinfarkt oder Schlaganfall) assoziiert ist.
Insgesamt weisen epidemiologische Studien nicht darauf hin, dass Ibuprofen in niedrigen Dosen (z. B. ≤1200 mg/Tag) mit einem erhöhten Risiko arterieller thrombotischer Ereignisse assoziiert ist.
Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Herzinsuffizienz (NYHA II-III), bestehender ischämischer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollte Ibuprofen nur nach sorgfältiger Abwägung angewendet und hohe Dosen
(2400 mg/Tag) vermieden werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Anwendung von Paracetamol in höheren als den empfohlenen Dosen kann zu Hepatotoxizität und sogar zum Leberversagen und zum Tod führen. Darüber hinaus sollten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung oder anamnestisch bekannter Lebererkrankung sowie bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Ibuprofen oder Paracetamol in regelmässigen Abständen die Leberfunktionswerte kontrolliert werden, da Ibuprofen Berichten zufolge einen leichten und vorübergehenden Einfluss auf die Leberenzyme hat. Bei Patienten, die Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion aufweisen, wird eine Dosisreduktion empfohlen. Bei Patienten, bei denen eine schwere Leberinsuffizienz auftritt, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe "Kontraindikationen").
Schwere Leberreaktionen, einschliesslich Ikterus und Fälle von Hepatitis mit tödlichem Ausgang, wurden, wenngleich selten, unter Ibuprofen wie auch unter anderen NSAR, berichtet. Wenn abnormale Leberwerte anhalten oder sich verschlechtern, wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweisen, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag usw.), sollte Ibuprofen abgesetzt werden. Beide Wirkstoffe, insbesondere Paracetamol, haben Berichten zufolge Hepatotoxizität und sogar Leberversagen verursacht.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Paracetamol kann bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ohne Dosierungsanpassung angewendet werden. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz besteht ein minimales Risiko einer Paracetamol-Toxizität. In Anbetracht der Ibuprofen-Komponente dieses Arzneimittels ist jedoch Vorsicht geboten, wenn bei dehydrierten Patienten eine Behandlung mit Ibuprofen eingeleitet wird. Die beiden Hauptmetaboliten von Ibuprofen werden vorwiegend über den Urin ausgeschieden, und eine Nierenfunktionsstörung kann zu deren Anreicherung führen. Die Signifikanz dieser Anreicherung ist unbekannt. NSAR haben, Berichte zufolge, verschiedene Formen von Nephrotoxizität verursacht: interstitielle Nephritis, nephritisches Syndrom und Nierenversagen. Eine durch Ibuprofen verursachte Nierenfunktionsstörung ist im Allgemeinen reversibel. Bei Patienten mit Nieren-, Herz- oder Leberfunktionsstörung sowie bei Patienten, die Diuretika oder ACE-Hemmer anwenden, und bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten, da die Anwendung von NSAR zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen kann. Bei diesen Patienten sollten die Dosis so niedrig wie möglich gehalten und die Nierenfunktionswerte überwacht werden. Bei Patienten, bei denen eine schwere Niereninsuffizienz auftritt, muss die Behandlung abgebrochen werden (siehe "Kontraindikationen").
Kombinierte Anwendung von ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten, Entzündungshemmern und Thiaziddiuretika
Die gleichzeitige Anwendung eines ACE-hemmenden Arzneimittels (ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonist), eines Entzündungshemmers (NSAR oder COX-2-Hemmer) und eines Thiaziddiuretikums erhöht das Risiko einer Nierenfunktionsstörung. Darin eingeschlossen ist die Anwendung in Festdosis-Kombinationspräparate, die mehr als eine Wirkstoffklasse enthalten. Die kombinierte Anwendung dieser Arzneimittel sollte mit einer verstärkten Kontrolle des Serumkreatinins einhergehen, insbesondere bei Einleitung der Kombinationstherapie. Die Kombination von Arzneimitteln dieser drei Klassen sollte insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit vorbestehender Nierenfunktionsstörung vorsichtig erfolgen.
Ältere Patienten
Eine Verminderung der empfohlenen Dosierung ist nicht erforderlich. Hinsichtlich der Anwendung von Ibuprofen ist allerdings Vorsicht geboten, da es bei Erwachsenen über 65 Jahren nicht ohne Berücksichtigung von Begleiterkrankungen und Begleitmedikationen angewendet werden sollte, weil das Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere Herzinsuffizienz, gastrointestinale Ulzeration und Nierenfunktionsstörung, erhöht ist.
Hämatologische Effekte
In seltenen Fällen wurde über Blutdyskrasien berichtet. Bei Patienten, die langfristig mit Ibuprofen behandelt werden, sollte das Blutbild regelmässig kontrolliert werden.
Anaphylaktoide Reaktionen
Als Standardpraxis während einer intravenösen Infusion wird eine engmaschige Überwachung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Infusion, um eine etwaige anaphylaktische Reaktion gegen die Wirkstoffe oder die sonstigen Bestandteile zu erkennen.
Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. anaphylaktischer Schock) werden sehr selten beobachtet. Bei ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion nach Anwendung von Comboval muss die Therapie abgebrochen werden und eine symptomatische Behandlung begonnen werden. Der Symptomatik entsprechende, medizinisch erforderliche Massnahmen müssen durch fachkundige Personen eingeleitet werden.
Gerinnungsstörungen
Wie andere NSAR kann Ibuprofen die Thrombozytenaggregation hemmen. Bei gesunden Personen hat sich gezeigt, dass Ibuprofen die Blutungszeit verlängert (jedoch innerhalb des Normbereichs). Da diese Verlängerung der Blutungszeit bei Patienten mit bestehenden Hämostasestörungen erheblich sein kann, sollten Ibuprofen-haltige Präparate bei Patienten mit endogenen Gerinnungsstörungen und Patienten unter Antikoagulationstherapie mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit Gerinnungsstörungen oder Patienten, die sich einer Operation unterziehen, sollten überwacht werden. Eine besondere medizinische Überwachung ist bei Anwendung bei Patienten unmittelbar nach einem grösseren chirurgischen Eingriff erforderlich.
Gastrointestinale Ereignisse
Gastrointestinale (GI) Blutung, Ulzeration oder Perforation, auch mit tödlichem Ausgang, wurden unter allen NSAR berichtet und traten zu allen Behandlungszeitpunkten mit oder ohne Warnsymptome bzw. schwerwiegende GI-Ereignisse in der Anamnese auf.
Das Risiko von GI-Blutung, Ulzeration und Perforation ist höher mit steigender NSAR-Dosis, bei Patienten mit Ulzera in der Anamnese, insbesondere mit den Komplikationen Blutung oder Perforation (siehe "Kontraindikationen"), und bei älteren Patienten. Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten verfügbaren Dosis beginnen.
Bei diesen Patienten sowie bei Patienten, die eine begleitende Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure oder sonstigen Arzneimitteln, die das gastrointestinale Risiko erhöhen können, benötigen, sollte eine Kombinationstherapie mit protektiven Substanzen (z. B. Misoprostol oder Protonenpumpenhemmern) in Betracht gezogen werden (siehe unten und "Interaktionen"). Patienten mit GI-Toxizität in der Anamnese, insbesondere ältere Patienten, sollten alle ungewöhnlichen abdominellen Symptome (vor allem GI-Blutungen) insbesondere am Anfang der Therapie melden.
Vorsicht ist geboten, wenn Patienten gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko für Ulzera oder Blutungen erhöhen können, wie z. B. orale Kortikosteroide, Antikoagulanzien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (siehe "Interaktionen").
Aufgrund der Ibuprofen-Komponente sollte Comboval bei Patienten mit GI-Erkrankung in der Anamnese (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) sowie bei Patienten mit Porphyrie mit Vorsicht angewendet werden.
Bei älteren Patienten treten Nebenwirkungen von NSAR, insbesondere gastrointestinale Blutung und Perforation, die auch tödlich verlaufen können, gehäuft auf (siehe "Dosierung/Anwendung").
Dieses Arzneimittel ist bei Hinweisen auf eine gastrointestinale Blutung oder Ulzeration abzusetzen.
Hypertonie
NSAR können zum Neuauftreten von Hypertonie führen oder eine vorbestehende Hypertonie verschlimmern, und Patienten, die Antihypertensiva zusammen mit NSAR einnehmen, sprechen möglicherweise schlechter auf Antihypertensiva an. NSAR sollten bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht verordnet werden. Der Blutdruck sollte während der Einleitung der NSAR-Therapie engmaschig und danach in regelmässigen Abständen überwacht werden.
Herzinsuffizienz
Bei einigen Patienten wurden unter der Anwendung von NSAR Flüssigkeitseinlagerung und Ödeme beobachtet, weshalb bei Patienten mit Flüssigkeitseinlagerung oder Herzinsuffizienz Vorsicht geboten ist.
Schwere Hautreaktionen
NSAR können in sehr seltenen Fällen schwerwiegende unerwünschte Hautreaktionen verursachen, wie z. B. exfoliative Dermatitis, toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson- Syndrom (SJS), die auch tödlich verlaufen und ohne Warnzeichen auftreten können. Im Zusammenhang mit Ibuprofen-haltigen Präparaten wurde die akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) berichtet. Das höchste Risiko für diese Reaktionen scheint am Anfang der Therapie zu bestehen, da die Reaktion in der Mehrzahl der Fälle innerhalb des ersten Behandlungsmonats auftrat.
Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hautreaktionen aufgeklärt und angewiesen werden, beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit ihren Arzt aufzusuchen.
In Ausnahmefällen kann es zu einem Auftreten von schweren Hautinfektionen und Weichteilkomplikationen während einer Varizelleninfektion kommen. Bis jetzt konnte die Beteiligung von NSAR an einer Verschlimmerung dieser Infektionen nicht ausgeschlossen werden. Es ist daher empfehlenswert, die Anwendung von Comboval bei Vorliegen einer Varizellen-Infektion zu vermeiden.
Vorbestehendes Asthma
Ibuprofen-haltige Arzneimittel sollten bei Patienten mit Acetylsalicylsäure-sensitivem Asthma nicht und bei Patienten mit vorbestehendem Asthma mit Vorsicht angewendet werden.
Ophthalmologische Effekte
Unter NSAR wurden ophthalmologische Nebenwirkungen beobachtet, deshalb sollten Patienten, bei denen unter Behandlung mit Ibuprofen-haltigen Arzneimitteln Sehstörungen auftreten, augenärztlich untersucht werden.
Aseptische Meningitis
Unter Ibuprofen-haltigen Arzneimitteln wurde aseptische Meningitis nur in seltenen Fällen, zumeist, jedoch nicht immer, bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) oder anderen Bindegewebserkrankungen berichtet.
Potenzielle Beeinflussung von Laborwerten
Bei Verwendung der gängigen Analysesysteme werden Laborwerte nicht durch Paracetamol beeinflusst. Allerdings besteht, wie unten beschrieben, bei bestimmten Laborverfahren die Möglichkeit einer Beeinflussung:
Urinanalyse
Paracetamol in therapeutischen Dosen kann die Bestimmung der 5-Hydroxyindolessigsäure (5HIAA) beeinflussen und falsch-positive Ergebnisse erzeugen. Falsche Werte können vermieden, indem die Anwendung von Paracetamol einige Stunden vor und während der Urinsammlung ausgesetzt wird.
Maskierung der Symptome der zugrundeliegenden Infektionen
Comboval kann Infektionssymptome maskieren, was zu einem verspäteten Einleiten einer geeigneten Behandlung und damit zur Verschlechterung der Infektion führen kann. Dies wurde bei bakteriellen, ambulant erworbenen Pneumonien und bakteriell verursachten Komplikationen bei Varizellen beobachtet. Wenn Comboval zur Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit einer Infektion verabreicht wird, wird eine Überwachung der Infektion empfohlen. Ambulant behandelte Patienten sollten einen Arzt konsultieren, falls die Symptome anhalten oder sich verschlimmern.
Längerdauernde Anwendung von Analgetika
Bei längerdauernder Anwendung von Analgetika können Kopfschmerzen auftreten, die nicht durch Erhöhung der Dosis des Arzneimittels behandelt werden dürfen.
Flucloxacillin
Vorsicht ist geboten, wenn Paracetamol gleichzeitig mit Flucloxacillin verabreicht wird, da ein erhöhtes Risiko einer metabolischen Azidose mit vergrösserter Anionenlücke (high anion gap metabolic acidosis (HAGMA)) besteht, insbesondere bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, Sepsis, Mangelernährung und anderen Ursachen für Glutathionmangel (z. B. chronischer Alkoholismus) sowie bei Patienten, die Paracetamol in maximalen Tagesdosen anwenden. Eine engmaschige Überwachung, einschliesslich der Untersuchungen auf Pidolsäure (Synonym: „5-Oxoprolin“) im Urin, wird empfohlen.
Besondere Vorsichtsmassnahmen
Manches deutet darauf hin, dass Arzneimittel, die die Cyclooxygenase/Prostaglandinsynthese hemmen, durch eine Wirkung auf die Ovulation die weibliche Fertilität beeinträchtigen können. Dies ist nach dem Absetzen des Arzneimittels reversibel.
Ibuprofen sollte bei Patienten mit angeborener Störung des Porphyrinstoffwechsels (z. B. akute intermittierende Porphyrie) nur nach strenger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.
Bei Anwendung von NSAR können durch gleichzeitigen Konsum von Alkohol, Wirkstoff-bedingte Nebenwirkungen, insbesondere solche, die den Gastrointestinaltrakt oder das zentrale Nervensystem betreffen, verstärkt werden.
Vorsicht ist bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen geboten, da sich diese verschlimmern könnten:
·Bei Patienten, die auf andere Substanzen allergisch reagieren, da für sie bei der Anwendung dieses Arzneimittels ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen besteht.
·Bei Patienten, die an Heuschnupfen, Nasenpolypen oder chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen leiden, da für sie ein erhöhtes Risiko für das Auftreten allergischer Reaktionen besteht. Diese können sich äußern als Asthmaanfälle (sog. Analgetika- Asthma), Quincke-Ödem oder Urtikaria.
Paracetamol ist mit Vorsicht zu verwenden bei:
- Anorexie, Bulimie oder Kachexie, chronische Fehlernährung (niedrige Reserven von hepatischem Glutathion).
- Dehydrierung, Hypovolämie.
Bei Patienten mit erschöpftem Glutathion Status wie z.B. bei einer Sepsis, kann die Anwendung von Paracetamol das Risiko einer metabolischen Azidose erhöhen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält 42,43 mg Natrium pro 100-mL-Flasche, entsprechend 2,12% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.