Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei gesunden Affen wurden in verschiedenen Studien mit Dosen von 28 bis 300 μg/kg vorübergehende Senkungen des Blutdrucks und eine Beschleunigung der Herzfrequenz in einer dosisabhängigen Weise beobachtet. Die maximalen Auswirkungen wurden typischerweise innerhalb der ersten Stunde nach Verabreichung der Dosis beobachtet und waren im Allgemeinen asymptomatisch. Bei einigen Affen, die ≥ 200 µg/kg Vosoritid (entsprechend dem 8.8fachen des Cmax im menschlichen Plasma unter der empfohlenen Dosis) erhielten, wurden kurze Phasen des Liegens auf dem Bauch/der Seite oder Hypoaktivität beobachtet. Diese Effekte können auf den niedrigeren Blutdruck zurückzuführen sein. Nebenwirkungen in Bezug auf Körperhaltung, Knochenform, Mobilität und Knochenstärke wurden bei normalen Tieren in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe bei Ratten und Affen beobachtet. Bei Affen ist der NOAEL für Vosoritid 25 μg/kg (etwa das 1.7-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen Dosis für Menschen).
Genotoxizität/Kanzerogenität
Genotoxizitäts- und Kanzerogenitätsstudien wurden mit Vosoritid nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In einer Fertilitätsstudie mit männlichen und weiblichen Ratten mit Dosen von bis zu 540 µg/kg/Tag (etwa das 4.5-fache der menschlichen AUC bei der empfohlenen Dosis) hatte Vosoritid keine Auswirkung auf Paarung, Fertilität oder Merkmale des Wurfs. Eine Behandlung von Ratten oder Kaninchen mit Vosoritid während der Trächtigkeit hatte keinen Einfluss auf die pränatale Entwicklung der Nachkommen. Ebenso war die postnatale Entwicklung der Nachkommen von Ratten nach einer Vosoritidexposition der Muttertiere während der Embryofetal- und Laktationsperiode nicht beeinträchtigt.
Laktation
Vosoritid wurde in der Muttermilch von Ratten nachgewiesen.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
Die nichtklinische Sicherheit von Vosoritid wurde in Studien zur Toxizität bei einmaliger und wiederholter Verabreichung an juvenilen Sprague-Dawley-Ratten und Cynomolgus-Affen über einen Zeitraum von bis zu 26 Wochen untersucht. Affen werden aufgrund von Ähnlichkeiten in der Anatomie, der Wachstumsplattenphysiologie und der Entwicklungschronologie als die relevanteste Spezies angesehen. Bei juvenilen Affen, die bis zu 26 Wochen lang behandelt wurden, betrug der NOAEL-Wert 90 μg/kg. Bei höheren Dosen wurden schädliche Auswirkungen auf das Skelett beobachtet. Dies entsprach einem 2- bis 3.4-fachen Sicherheitsabstand in Bezug auf die Dosis und einem 1.5-fachen Sicherheitsabstand in Bezug auf die Exposition (AUC0-t) im Vergleich zu pädiatrischen ACH-Patienten. Vosoritid-bezogene Wirkungen auf andere Organsysteme/Weichteile wurden in keiner der Toxizitätsstudien festgestellt.