Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik wurde charakterisiert, nachdem die Patientinnen Mirvetuximab Soravtansin in Dosen von 0,161 mg/kg bis 8,71 mg/kg AIBW (d. h., das 0,0268- bis 1,45-fache der zugelassenen empfohlenen Dosis von 6 mg/kg AIBW) erhalten hatten, sofern nicht anders angegeben.
Tabelle 6 fasst die Expositionsparameter von Mirvetuximab Soravtansin, unkonjugiertem DM4 und dessen Metaboliten S-Methyl-DM4 nach Verabreichung des ersten (3-wöchigen) Zyklus von Mirvetuximab Soravtansin 6 mg/kg bei den Patientinnen zusammen. Die Peakkonzentrationen an Mirvetuximab Soravtansin wurden gegen Ende der intravenösen Infusion beobachtet, während die Peakkonzentrationen an unkonjugiertem DM4 am zweiten Tag und die Peakkonzentrationen an S-Methyl-DM4 etwa 3 Tage nach der Verabreichung von Mirvetuximab Soravtansin beobachtet wurden. Steady-State-Konzentrationen wurden für Mirvetuximab Soravtansin, DM4 und S-Methyl-DM4 nach einem Behandlungszyklus erreicht. Die Akkumulation von Mirvetuximab Soravtansin, DM4 und S-Methyl-DM4 war nach wiederholter Verabreichung von Mirvetuximab Soravtansin minimal.
Tabelle 6: Expositionsparameter von Mirvetuximab Soravtansin, unkonjugiertem DM4 und S-Methyl-DM4 nach dem ersten Behandlungszyklus mit Mirvetuximab Soravtansin 6 mg/kg

Cmax = maximale Konzentration, AUCtau = Fläche unter der Konzentrationszeitkurve über das Dosierungsintervall (21 Tage)
Absorption
Mirvetuximab Soravtansin wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien mit anderen Arten der Verabreichung durchgeführt.
Distribution
Das mittlere (± SD) Steady-State-Verteilungsvolumen von Mirvetuximab Soravtansin betrug 2,63 (± 2,98) l. Die Bindung von DM4 und S-Methyl-DM4 an Humanplasmaproteine betrug in vitro > 99 %.
Metabolismus
Es wird erwartet, dass der monoklonale Antikörperteil von Mirvetuximab Soravtansin über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide metabolisiert wird. Unkonjugiertes DM4 und S-Methyl-DM4 werden durch CYP3A4 metabolisiert. In Humanplasma wurden DM4 und S-Methyl-DM4 als die zirkulierenden Hauptmetaboliten identifiziert, die jeweils etwa 0,4 % bzw. 1,4 % der AUCs von Mirvetuximab Soravtansin ausmachen.
Elimination
Die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance von Mirvetuximab Soravtansin betrug 18,9 (± 9,8) ml/Stunde. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Mirvetuximab Soravtansin nach der ersten Anwendung betrug 4,9 Tage. Bei unkonjugiertem DM4 betrug die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance 14,5 (± 4,5) ml/Stunde und die mittlere terminale Halbwertszeit lag bei 2,8 Tagen. Bei S-Methyl-DM4 betrug die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance 5,3 (± 3,4) l/Stunde und die mittlere terminale Halbwertszeit lag bei 5,1 Tagen. In vitro und nicht klinische In vivo-Studien lassen darauf schliessen, dass DM4 und S-Methyl-DM4 in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert und über biliäre Exkretion im Stuhl ausgeschieden werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede aufgrund von Alter (32 bis 89 Jahre), ethnischer Zugehörigkeit (weiss, schwarz oder asiatisch), Körpergewicht (36 bis 136 kg), leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ ULN und jeglicher AST-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert) oder leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥30 und < 90 ml/min) in der Pharmakokinetik von Mirvetuximab Soravtansin beobachtet.
Die Pharmakokinetik von Mirvetuximab Soravtansin bei Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN bei jeglichem AST-Wert) oder schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15 bis 30 ml/min) ist nicht bekannt.