Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX11
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren
Wirkungsmechanismus
Quizartinib hemmt die Rezeptor-Tyrosinkinase FLT3. Quizartinib und sein Hauptmetabolit AC886 binden kompetitiv mit hoher Affinität an die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungstasche von FLT3. Quizartinib und AC886 hemmen die FLT3-Kinaseaktivität und verhindern die Autophosphorylierung des Rezeptors und damit die weitere nachgeschaltete FLT3-Rezeptor-Signalkaskade und blockieren die FLT3-ITD-abhängige Zellproliferation.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Die Expositions-Wirkungs-Analyse der Studie QuANTUM-First prognostizierte eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTcF-Intervalls von 24.1 ms [Obergrenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls (KI): 26.6 ms] bei der Cmax von Quizartinib im Steady-State (53 mg) während der Erhaltungstherapie.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Quizartinib vs. Placebo wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie QuANTUM-First untersucht. An der Studie nahmen 539 erwachsene Patienten zwischen 18 und 75 Jahren (25% waren 65 Jahre oder älter) mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML, wie prospektiv durch einen Assay im Rahmen der klinischen Studie ermittelt wurde, teil. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einer Behandlung zugewiesen, mit entweder VANFLYTA 35.4 mg einmal täglich (n = 268) oder Placebo (n = 271) für zwei Wochen in jedem Zyklus in Kombination mit einer Standardchemotherapie (Induktionstherapie, gefolgt von einer Konsolidierungstherapie bei ansprechenden Patienten) und anschliessender Erhaltungstherapie mit VANFLYTA allein (26.5 mg einmal täglich für zwei Wochen und danach 53 mg einmal täglich) oder Placebo für bis zu 36 Zyklen (28 Tage/Zyklus).
Die Patienten erhielten bis zu 2 Zyklen einer Induktionschemotherapie: 35.4 mg oral einmal täglich an den Tagen 8-21 von 7 + 3 (Cytarabin [100 oder 200 mg/m2/Tag] an den Tagen 1 bis 7 plus Daunorubicin [60 mg/m2/Tag] oder Idarubicin [12 mg/m2/Tag] an den Tagen 1 bis 3) und an den Tagen 8-21 oder 6-19 während einer optionalen zweiten Induktion (7 + 3 oder 5 + 2 [5 Tage Cytarabin plus 2 Tage Daunorubicin oder Idarubicin]), gefolgt von einer Postremissionstherapie, die aus bis zu 4 Zyklen einer Konsolidierungschemotherapie und/oder einer HSZT bestand. Konsolidierungschemotherapie: 35.4 mg oral einmal täglich an den Tagen 6-19 hoch dosiertes Cytarabin (1.5 bis 3 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen 1, 3 und 5) für bis zu 4 Zyklen. Patienten, die sich einer HSZT unterzogen, beendeten die Studienbehandlung 7 Tage vor dem Beginn eines Konditionierungsregimes. Die Dosierungsempfehlungen für Daunorubicin, Idarubicin und Cytarabin entnehmen Sie bitte der jeweiligen Fachinformation.
Die beiden randomisierten Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demografischen Ausgangssituation, der Krankheitsmerkmale und der Stratifizierungsfaktoren gut ausgewogen. Bei den 539 Patienten war das Durchschnittsalter 56 Jahre (Spanne 20-75 Jahre), 26.1 % der Patienten im Quizartinib-Arm und 24% der Patienten im Placebo-Arm waren 65 Jahre oder älter; 54.5% waren weiblich und 45.5% männlich; 59.7% waren Weisse, 29.3% Asiaten, 1.3% Schwarze oder Afroamerikaner und 9.7% gehörten anderen ethnischen Gruppen an. 84% der Patienten hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Baseline-Performance-Status von 0 oder 1. Die Mehrheit der Patienten (72.4%) hatte zu Beginn der Studie einen mittleren zytogenetischen Risikostatus. Die Häufigkeit von FLT3-ITD-Variantenallelen (VAF) betrug 3-25% bei 35.6% der Patienten, mehr als 25-50% bei 52.1% der Patienten und mehr als 50% bei 12.1% der Patienten.
Von den Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten, absolvierten 64% mindestens 12 Zyklen, 36% mindestens 24 Zyklen und 16% alle 36 geplanten Zyklen der Erhaltungstherapie. Neunundzwanzig Prozent der Patienten (157/539) unterzogen sich bei der ersten vollständigen Remission (CR) einer HSZT. Die Gesamtrate der HSZT (einschliesslich der folgenden Situationen: erste vollständige Remission, Induktionsversagen oder Salvage nach Rezidiv) betrug 54% (144/268) im VANFLYTA-plus-Standardchemotherapie-Arm gegenüber 47% (128/271) im Placebo-plus-Standardchemotherapie-Arm. Alle Patienten wurden hinsichtlich ihres Überlebens nachverfolgt.
Der primäre Wirksamkeitsparameter war das Gesamtüberleben (OS= overall survival), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
Die mediane Nachbeobachtungsdauer der Studie betrug 39.2 Monate. Die primäre Analyse wurde nach einer minimalen Nachbeobachtungsdauer von 24 Monaten nach Randomisierung des letzten Patienten durchgeführt. Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Quizartinib-Arm [Hazard Ratio (HR) 0.78; 95%-KI: 0.62, 0.98; 2-seitiger p = 0.0324]. Das mediane OS (95%-KI) war 31.9 (21.0, nicht schätzbar [NS]) Monate im Quizartinib-Arm im Vergleich zu 15.1 (13.2, 26.2) Monate im Kontrollarm, was in einer Verlängerung des medianen OS um 16.8 Monate resultierte.
Die Überlebensraten (95%-KI) nach 12 und 24 Monaten betrugen 67.4% und 54.7% im Quizartinib-Arm und 57.7% und 44.7% im Kontrollarm.
In der Subgruppenanalyse der Leukozytenzahl zum Zeitpunkt der AML-Diagnose betrug die OS HR für die Patienten mit einer Leukozytenzahl von ≥40x109/l (n = 272) 0.62 (95%-KI: 0.45, 0.86), bei einem medianen Gesamtüberleben (95%-KI) von 31.9 (18.5, NS) Monaten im Quizartinib-Arm im Vergleich zu 12.9 (9.2, 15.7) Monaten im Kontrollarm; für die Patienten mit einer Leukozytenzahl von <40x109/l (n = 267) betrug die OS HR 0.96 (95%-KI: 0.69, 1.34), bei einem medianen Gesamtüberleben (95%-KI) von 39.3 (16.5, NS) Monaten im Quizartinib-Arm im Vergleich zu 28.3 (14.7, NS) Monaten im Kontrollarm.
In einer exploratorischen Subgruppenanalyse der 89/208 Patienten (43%), die nach einer Konsolidierungschemotherapie eine Erhaltungstherapie mit VANFLYTA oder Placebo erhielten, betrug die OS HR 0.40 (95%-KI: 0.19, 0.84). Bei den 119/208 Patienten (57%), die nach einer HSZT eine Erhaltungstherapie mit VANFLYTA oder Placebo erhielten, betrug die OS HR 1.62 (95%-KI: 0.62, 4.22).
Die Rate der vollständigen Remissionen (CR) [95%-KI] für Quizartinib betrug 54.9% (147/268) [48.7; 60.8] vs. 55.4% (150/271) [49.2; 61.4] für Placebo.
Kinder und Jugendliche
Swissmedic hat für VANFLYTA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei akuter myeloischer Leukämie gewährt (siehe «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).