Interaktionen

Quizartinib und sein aktiver Metabolit AC886 werden in erster Linie durch CYP3A metabolisiert.
Wirkung anderer Arzneimittel auf VANFLYTA
Starke CYP3A-/P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-/P-gp-Inhibitor, mit einer Einzeldosis VANFLYTA erhöhte die Exposition von Quizartinib und senkte die Exposition von AC886 im Vergleich zu VANFLYTA allein (Tabelle 4). Eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Quizartinib kann das Toxizitätsrisiko erhöhen.
Die Dosis von VANFLYTA sollte entsprechend den Angaben in der Tabelle unten reduziert werden, wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist. Weitere Angaben zu Dosisanpassungen sind der Tabelle 3 in «Dosierung/Anwendung» zu entnehmen.

Beispiele für starke CYP3A-/P-gp-Inhibitoren sind Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Telithromycin und antiretrovirale Arzneimittel (bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von HIV können entweder das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen (z.B. Ritonavir) oder die Wirksamkeit von VANFLYTA verringern (z.B. Efavirenz oder Etravirin)).
Moderate CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol, einem moderaten CYP3A-Inhibitor, mit einer Einzeldosis VANFLYTA, hatte nur einen geringen Einfluss auf die Exposition von Quizartinib und AC886 (Tabelle 4), welcher nicht als klinisch relevant betrachtet wird. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
Starke oder moderate CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz, einem moderaten CYP3A-Induktor, mit einer Einzeldosis von VANFLYTA führte zu einer starken Abnahme der Exposition von Quizartinib und AC886 verglichen mit VANFLYTA allein (Tabelle 4). (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Eine verringerte Bioverfügbarkeit von Quizartinib kann zu verminderter Wirksamkeit führen. Die gleichzeitige Anwendung von VANFLYTA zusammen mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden.
Beispiele für starke CYP3A4-Induktoren sind Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampicin sowie bestimmte pflanzliche Arzneimittel wie Johanniskraut (auch bekannt als Hypericum perforatum). Beispiele für moderate CYP3A4-Induktoren sind Efavirenz, Bosentan, Etravirin, Phenobarbital und Primidon.
Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern
Die gleichzeitige Anwendung von VANFLYTA mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, kann die Inzidenz von QT-Verlängerungen weiter erhöhen. Beispiele für Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern, sind unter anderem antimykotische Azole, Ondansetron, Granisetron, Azithromycin, Pentamidin, Doxycyclin, Moxifloxacin, Atovaquon, Prochlorperazin und Tacrolimus.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von VANFLYTA mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Magensäure-reduzierende Arzneimittel
Der Protonenpumpeninhibitor Lansoprazol senkte die Exposition von Quizartinib leicht (Tabelle 4). Diese Abnahme der Quizartinib-Resorption wurde nicht als klinisch relevant betrachtet. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
P-gp Inhibitoren
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Quizartinib ein Substrat für P-gp ist. Die Anwendung einer Einzeldosis von Quizartinib mit Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A und P-gp, erhöhte jedoch die Cmax von Quizartinib nur leicht, was darauf hindeutet, dass die Wirkung von P-gp minimal ist. Da bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, von denen viele auch P-gp hemmen, eine Dosisanpassung erforderlich ist, ist bei P-gp-Inhibitoren alleine keine spezifische Dosisanpassung notwendig.
Weitere Transporter
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Quizartinib kein Substrat für BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1 oder MRP2 ist. AC886 ist ein Substrat für BCRP, nicht aber für OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MRP2.
Wirkung von VANFLYTA auf andere Arzneimittel
Substrate von P-Glykoprotein (P-gp)
Die gleichzeitige Anwendung von Quizartinib und Dabigatranetexilat (ein P-gp-Substrat) erhöhte die Exposition von gesamtem und freiem Dabigatran leicht (siehe Tabelle 4 und «Eigenschaften/Wirkungen»). Quizartinib ist ein schwacher P-gp-Inhibitor und bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Substraten mit VANFLYTA wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Substrate von Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT) 1A1
Quizartinib hemmt UGT1A1 in vitro mit einer geschätzten Ki von 0.78 μM. Auf der Grundlage einer physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Analyse geht man davon aus, dass Quizartinib die Cmax und AUCinf von Raltegravir (einem UGT1A1-Substrat) um das 1.03-Fache erhöht, was nicht als klinisch relevant betrachtet wurde.
Tabelle 4 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an.
Tabelle 4: Interaktionen zwischen Quizartinib bzw. AC886 und anderen Arzneimitteln

AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null extrapoliert auf unendlich; b.i.d. = zweimal täglich; KI = Konfidenzintervall; Cmax = maximale gemessene Plasmakonzentration; GMR = Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation