Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Quizartinib und seinem aktiven Metaboliten AC886 wurde an gesunden erwachsenen Probanden (Einzeldosis) und an Patienten mit neu diagnostizierter AML (Steady-State) untersucht.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Quizartinib in der Tablettenformulierung betrug 71%. Nach oraler Gabe an gesunde Probanden unter Nüchternbedingungen betrug die nach Gabe der Dosis gemessene Zeit bis zur Spitzenkonzentration (mediane tmax) von Quizartinib und AC886 etwa 4 Stunden (Spanne 2 bis 8 Stunden) bzw. 5 bis 6 Stunden (Spanne 4 bis 120 Stunden).
Die Einnahme von Quizartinib zusammen mit einer Mahlzeit senkte bei gesunden Probanden die Cmax von Quizartinib um das 1.09-Fache, erhöhte die AUCinf um das 1.08-Fache und verzögerte die tmax um zwei Stunden. Diese Veränderungen der Bioverfügbarkeit werden nicht als klinisch relevant betrachtet.
Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, bei 35.4 mg/Tag im Steady-State während der Induktionstherapie, wurde der geometrische Mittelwert (% CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 140 ng/ml (71%) bzw. 163 ng/ml (52%) geschätzt und der geometrische Mittelwert (% CV) der AUC0-24h betrug 2'680 ng•h/ml (85%) bzw. 3'590 ng•h/ml (51%).
Während der Konsolidierungstherapie mit 35.4 mg/Tag im Steady-State wurde der geometrische Mittelwert (% CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 204 ng/ml (64%) bzw. 172 ng/ml (47%) geschätzt und der geometrische Mittelwert (% CV) der AUC0-24h auf 3'930 ng•h/ml (78%) bzw. 3'800 ng•h/ml (46%).
Während der Erhaltungstherapie mit 53 mg/Tag im Steady-State wurde der geometrische Mittelwert (%CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 529 ng/ml (60%) bzw. 262 ng/ml (48%) geschätzt und der geometrische Mittelwert (%CV) der AUC0-24h auf 10'200 ng•h/ml (75%) bzw. 5'790 ng•h/ml (46%).
Distribution
In vitro liegt die Bindung von Quizartinib und AC886 an menschliche Plasmaproteine bei 99% oder höher.
Das Blut-Plasma-Verhältnis von Quizartinib und AC886 ist konzentrationsabhängig, was auf eine Sättigung der Verteilung in den Erythrozyten hinweist. In klinisch relevanten Plasmakonzentrationen beträgt das Blut-Plasma-Verhältnis für Quizartinib etwa 1.3 und für AC886 etwa 2.8. Das Blut-Plasma-Verhältnis von AC886 hängt auch vom Hämatokrit ab, wobei sich eine Tendenz zu einem Anstieg bei höheren Hämatokritwerten abzeichnet.
Der geometrische Mittelwert (%CV) des Verteilungsvolumens von Quizartinib bei gesunden Probanden wurde auf 275 l (17%) geschätzt.
Metabolismus
Quizartinib wird in vitro hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP3A5 über oxidative Stoffwechselwege metabolisiert, wobei der aktive Metabolit AC886 gebildet wird, der dann durch CYP3A4 und CYP3A5 weiter verstoffwechselt wird. Das AUC0-24h-Verhältnis im Steady-State von AC886 zu Quizartinib während der Erhaltungstherapie betrug 0.57.
Elimination
Die mittlere (SD) effektive Halbwertszeit (t1/2) von Quizartinib und AC886 bei Patienten mit neu diagnostizierter AML beträgt 81 Stunden (73) bzw. 136 Stunden (113). Die mittleren (SD) Akkumulationsverhältnisse (AUC0-24h) für Quizartinib und AC886 lagen bei 5.4 (4.4) bzw. 8.7 (6.8).
Quizartinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den hepatobiliären Weg ausgeschieden, wobei die Ausscheidung grösstenteils über die Fäzes erfolgt (76.3% der oral verabreichten radioaktiven Dosis). Unverändertes Quizartinib machte etwa 4% der oral verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes aus. Die renale Ausscheidung ist ein unbedeutender Eliminationsweg der verabreichten radioaktiven Dosis (< 2%).
Der geometrische Mittelwert (%CV) der Gesamtkörper-Clearance (CL) von Quizartinib bei gesunden Probanden wurde auf 2.23 l/Stunde (29%) geschätzt.
Linearität/Nicht-Linearität
Quizartinib und AC886 zeigten eine lineare Kinetik im Dosisbereich von 26.5 mg bis 79.5 mg bei gesunden Probanden und 17.7 mg bis 53 mg bei AML-Patienten.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Alter (18 bis 91 Jahre), ethnische Abstammung (Weisse 65%, Asiaten 18%, Schwarze oder Afroamerikaner 9%), Geschlecht, Körpergewicht (Bereich: 37 bis 153 kg) oder eine Nierenfunktionsstörung (ClCr 30 bis 89 ml/min, Cockcroft-Gault-Schätzung) hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886, wie aus einer populationspharmakokinetischen Analyse hervorgeht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
In einer Phase I-Studie mit Anwendung einer Einzeldosis (26.5 mg) wurde die Pharmakokinetik von Quizartinib und AC886 bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung untersucht und mit Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion verglichen. Die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUCinf) von Quizartinib und AC886 war in allen Gruppen vergleichbar (Unterschied ≤30%). Die Proteinbindung von Quizartinib und AC886 wird durch eine eingeschränkte Leberfunktion nicht beeinflusst. Daher hatte eine Leberfunktionsstörung keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht in die klinischen Studien einbezogen.
Nierenfunktionsstörung
Eine populationspharmakokinetische Analyse bei AML-Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr 30 bis 89 ml/min) zeigte, dass die Nierenfunktion die Clearance von Quizartinib und AC886 nicht beeinflusste. Daher hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886.
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.