Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
In pharmakologischen Studien zur kardiovaskulären Sicherheit, die an Javaneraffen durchgeführt wurden, führte Quizartinib zu einer QT-Verlängerung bei Dosen, die etwa dem 2-Fachen der RHD (recommended human dose) von 53 mg/Tag auf der Grundlage der Cmax entsprachen. Der NOAEL betrug etwa das 0.4-Fache der RHD auf der Grundlage der Cmax. Quizartinib hemmte in erster Linie IKs mit einer maximalen Hemmung von 67.5% bei 2.9 µM. Die maximale Hemmung der IKs durch AC886 betrug 26.9% bei 2.9 µM. Quizartinib und AC886 hemmten bei 3 μM die hERG-Ströme statistisch signifikant um 16.4% bzw. 12.0%. Weder Quizartinib noch AC886 hemmten INa, INa-L und ICa-L in irgendeiner getesteten Konzentration.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Anwendung wurde eine Toxizität der hämatopoetischen und lymphatischen Organe beobachtet, einschliesslich verringerter peripherer Blutzellen und Hypozellularität des Knochenmarks; Lebertoxizität einschliesslich erhöhter Aminotransferasen, hepatozellulärer Nekrose und doppelbrechender Kristallablagerungen (Hunde); und eine Nierentoxizität einschliesslich tubulärer Basophilie und doppelbrechender Kristallablagerungen (männliche Ratten). Diese Veränderungen wurden beim etwa 0.4-Fachen, 0.4-Fachen bzw. 9-Fachen der RHD auf Basis der AUC festgestellt. Die entsprechenden NOAELs wurden beim etwa 0.1-Fachen, 0.1-Fachen bzw. 1.5-Fachen der RHD auf Basis der AUC festgestellt.
Genotoxizität
In Genotoxizitätsstudien erwies sich Quizartinib in einem bakteriellen Rückmutationstest als mutagen, aber nicht in einem Säugetierzellmutationstest (Maus-Lymphom-Thymidinkinase) oder in einem In-vivo-Mutationstest mit transgenen Nagetieren. Quizartinib war in einem Chromosomenaberrationstest nicht klastogen und induzierte keine Polyploidie und erwies sich in einem Mikronukleustest im Knochenmark von Ratten nach einer Einzeldosis weder als klastogen noch als aneugenisch. Ein In-vivo-Mikronukleustest an Knochenmark von Ratten nach 28 Tagen Mehrfachgabe lieferte kein eindeutiges Ergebnis. Nach einer höheren Einzeldosis war das Ergebnis negativ.
Karzinogenität
Es wurden keine Studien zur Bestimmung des karzinogenen Potenzials von Quizartinib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Mit Quizartinib wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierung an Ratten und Affen wurden jedoch unerwünschte Befunde in männlichen und weiblichen Fortpflanzungssystemen beobachtet. Bei weiblichen Ratten wurden Eierstockzysten und vaginale Schleimhautveränderungen bei Dosen von etwa dem Zehnfachen der für den Menschen empfohlenen Dosis (RHD), basierend auf der AUC, beobachtet. Die Befunde bei weiblichen Affen umfassten Atrophie der Gebärmutter, der Eierstöcke und der Vagina und wurden bei Dosen von etwa dem 0.3-Fachen der RHD, basierend auf der AUC, beobachtet. Die entsprechenden NOAELs (no observed adverse effect levels) für diese Veränderungen betrugen das 1.5-Fache bzw. 0.1-Fache der RHD, basierend auf der AUC. Bei männlichen Ratten wurden beim etwa 8-Fachen der RHD, basierend auf der AUC, eine Degeneration der Hodenkanälchen und ein Versagen der Spermienausschüttung beobachtet. Die Befunde bei männlichen Affen umfassten eine Keimzelldepletion in den Hoden, die beim etwa 0.5-Fachen der RHD, basierend auf der AUC, beobachtet wurde. Die entsprechenden NOAELs für diese Veränderungen betrugen das 1.4-Fache bzw. 0.1-Fache der RHD, basierend auf der AUC. Nach einer vierwöchigen Erholungsphase waren alle diese Befunde, mit Ausnahme der vaginalen Schleimhautveränderungen bei den weiblichen Ratten, reversibel.
In Studien zur embryofetalen Toxizität wurden bei für das Muttertier toxischen Dosen embryofetale Letalität und erhöhte Postimplantationsverluste beobachtet. Eine Fetotoxizität (niedrigere Fetengewichte, Auswirkungen auf die Skelettverknöcherung) und Teratogenität (fetale Anomalien einschliesslich Ödeme) wurden beim etwa 3-Fachen der RHD, basierend auf der AUC, beobachtet. Der NOAEL betrug das 0.5-Fache der RHD basierend auf der AUC. Quizartinib wird als potenziell teratogen eingestuft.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
In einer 9-wöchigen toxikologischen Studie mit juvenilen Ratten wurde juvenilen SD-Ratten Quizartinib in Tagesdosen von 0.3, 3 oder 10 mg/kg ab Tag 10 nach der Geburt bis Tag 70 verabreicht, mit einer 6-wöchigen Erholungsphase bis Tag 113 nach der Geburt. Ergebnisse:
·Frühe Mortalität bei 10 mg/kg/Tag, zurückzuführen auf eine schwere Knochenmarkstoxizität; diese Dosis entspricht für Quizartinib etwa dem 9-Fachen und für den AC886-Metaboliten etwa dem 11-Fachen der RHD, basierend auf der AUC.
·Bei 3 mg/kg/Tag reduzierte Zahlen an peripheren Neutrophilen, Lymphozyten, roten Blutzellen und Retikulozyten sowie eine Abnahme des M:E (myeloid:erythroid)-Verhältnisses im Knochenmark bei etwa derselben AUC-Exposition für Quizartinib und AC886, die bei Erwachsenen mit der RHD erreicht wird.
·Bei 3 mg/kg/Tag Abnahme des Organgewichts in Samenbläschen, Nieren, Milz, Schilddrüse/Nebenschilddrüse und Thymusdrüse. Eine Abnahme des Organgewichts wurde auch in den Hoden und Nebenhoden festgestellt, korrelierend mit Degeneration/Atrophie in den Hoden und sekundärer Degeneration in den Nebenhoden; dies wurde alles bei etwa derselben AUC-Exposition für Quizartinib und AC886 festgestellt, die mit der RHD erreicht wird.
·Der NOAEL für männliche und weibliche Ratten lag bei 0.3 mg/kg/Tag bei etwa dem 0.07- und 0.08-Fachen der AUC-Exposition für Quizartinib bzw. AC886, verglichen mit der AUC-Exposition bei der RHD.
·Nach einer 6-wöchigen Erholungsphase waren alle Befunde reversibel oder teilweise reversibel.