Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Verlängerung des QT-Intervalls
VANFLYTA verlängert das QT-Interval in dosis- und konzentrationsabhängiger Weise. Die Verlängerung des QTc-Intervalls erfolgt über den Mechanismus der Hemmung des langsamen Delayed-Rectifier-Kaliumstroms (IKs), wohingegen dies bei allen anderen Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, über den schnellen Delayed-Rectifier-Kaliumstrom (IKr) erfolgt. Daher ist der Grad der QTc-Verlängerung bei VANFLYTA, der als Prädiktor für das Risiko von Herzrhythmusstörungen dienen kann, unklar. Durch die Hemmung von IKs und IKr können Patienten möglicherweise über Reserven verfügen, was zu einem höheren Risiko für QT-Verlängerung und schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, auch mit tödlichem Ausgang, führt (siehe «Pharmakodynamik»). Torsade de pointes, Kammerflimmern, Herstillstand und plötzlicher Tod sind bei Patienten unter der Behandlung mit VANFLYTA aufgetreten.
Von den 1'081 Patienten mit AML, die in klinischen Studien mit VANFLYTA behandelt wurden, traten Torsade de pointes bei etwa 0.2% der Patienten auf, Herzstillstand bei 0.6%, einschliesslich 0.4% mit tödlichem Ausgang, und Kammerflimmern bei 0.1% der Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese schweren Arrhythmien traten vorwiegend in der Induktionsphase auf.
Von den 265 Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML, die in der klinischen Studie mit VANFLYTA in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, hatten 2.3% ein QTcF-Intervall von über 500 ms, und bei 10% der Patienten hatte sich das QTcF-Intervall gegenüber Baseline um mehr als 60 ms verlängert. Von der klinischen Studie ausgeschlossen waren Patienten, die ein QTcF ≥450 ms oder andere Faktoren aufwiesen, die das Risiko für eine QT-Verlängerung oder arrhythmische Ereignisse (z.B. kongestive Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, Hypokaliämie, familiäre Vorgeschichte eines Long-QT-Syndroms) erhöhen. Daher ist die Anwendung bei Patienten zu vermeiden, bei denen ein Risiko für das Auftreten von Torsade de pointes besteht. Dies schliesst auch Patienten ein, bei denen eine nicht eingestellte oder signifikante Herzkrankheit (z.B. Vorgeschichte von Herzblock zweiten oder dritten Grades [ohne Herzschrittmacher], kürzlicher Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Bradyarrhythmien, Tachyarrhythmien, unkontrollierte Hypertonie, hochgradiger atrioventrikulärer Block, schwere Aortenstenose) oder unkontrollierter Hypothyreoidismus vorliegt, sowie Patienten, die begleitend Arzneimittel erhalten, die bekanntlich das QT-Intervall verlängern. Die Elektrolytwerte sollen im Normalbereich gehalten werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
VANFLYTA darf bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom nicht angewendet werden.
Die Behandlung mit VANFLYTA darf nicht begonnen werden, wenn das QTcF-Intervall länger als 450 ms ist.
Während der Induktion und Konsolidierung sollten EKGs vor Therapiebeginn und dann einmal wöchentlich während der Quizartinib-Behandlung oder je nach klinischer Indikation auch häufiger durchgeführt werden.
Während der Erhaltung sollten EKGs vor der Therapieeinleitung und dann einmal wöchentlich im ersten Monat nach der Einleitung und Erhöhung der Dosis und danach je nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Die Anfangsdosis der Erhaltungstherapie darf nicht erhöht werden, wenn das QTcF-Intervall länger als 450 ms ist (siehe Tabelle 1).
Bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls mit Anzeichen oder Symptomen einer lebensbedrohlichen Arrhythmie auftritt, ist VANFLYTA dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit einem signifikanten Risiko für das Auftreten eines verlängerten QT-Intervalls und von Torsade de Pointes ist eine häufigere Überwachung des QT-Intervalls mittels EKG erforderlich.
Vor und während der Behandlung mit VANFLYTA muss eine Überwachung auf Hypokaliämie und Hypomagnesiämie und eine entsprechende Korrektur erfolgen. Bei Patienten mit Diarrhoe oder Erbrechen sind eine häufigere Überwachung der Elektrolytwerte und häufigere EKG durchzuführen.
EKG-Überwachung bei Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern
Bei gleichzeitiger Anwendung von VANFLYTA mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, sind häufigere Überwachungen mittels EKG erforderlich (siehe «Interaktionen»).
Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren
Die Dosis von VANFLYTA muss bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren reduziert werden, da diese die Bioverfügbarkeit von Quizartinib erhöhen können (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Erhöhte Mortalität aufgrund von Infektionen
In der Studie Quantum-First wurde unter Quizartinib im Vergleich zum Kontrollarm eine erhöhte Mortalität insbesondere während der ersten 60 Tage beobachtet. Tödliche Infektionen unter Quizartinib traten bei älteren Patienten (d.h. über 65 Jahre) häufiger auf als bei jüngeren Patienten, insbesondere in der Anfangsphase der Behandlung. Dieses Ungleichgewicht war zurückzuführen auf Grad 5 Infektionen, insbesondere Sepsis und septischer Schock (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten sollten während der Induktion engmaschig auf das Auftreten von schweren Infektionen überwacht werden.
Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Untersuchungen kann Quizartinib embryofetale Schädigungen verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich daher innerhalb von 7 Tagen vor dem Beginn einer Behandlung mit VANFLYTA einem Schwangerschaftstest unterziehen. Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 7 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 4 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Therapiepass
Der verordnende Arzt muss mit dem Patienten über die Risiken der VANFLYTA-Behandlung sprechen. Der Patient erhält mit jedem Rezept einen Therapiepass (in der Arzneimittelpackung enthalten).