Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten ausgewertet, die in mehreren klinischen Studien mindestens eine Dosis Quizartinib von 30–60 mg erhalten hatten (n = 669).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in dieser Population (n=669) waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (70.7%), Lymphozytenzahl erniedrigt (68.6%), Leukozytenzahl erniedrigt (58.9%), Hämoglobin erniedrigt (55.2%), Thrombozytenzahl erniedrigt (53.8%), Alanin-Aminotransferase erhöht (51.0%), alkalische Phosphatase erhöht (46.5.%), erniedrigtes Kalium (45.4%), Blutungsereignisse (45.1%), Neutrophilenzahl erniedrigt (45.0%), Aspartat-Aminotransferase erhöht (43.5%), Übelkeit (40.8%), febrile Neutropenie (38.9%), Pyrexie (38.9%), Diarrhoe (32.9%), erniedrigtes Magnesium (30.9%), Bilirubin erhöht (30.5%), Erbrechen (29.1%), Abdominalschmerz (25.4 %), Ödem (24.1%), Kopfschmerz (23.5 %) und Fatigue (20.6%).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3 oder 4 waren Lymphozytenzahl erniedrigt (56.1%), Leukozytenzahl erniedrigt (54.4%), Thrombozytenzahl erniedrigt (49.5%), Hämoglobin erniedrigt (45.4%), Neutrophilenzahl erniedrigt (42.3%), Infektionen und parasitäre Erkrankungen (40.4%), febrile Neutropenie (37.2%), erniedrigtes Kalium (15.2%), Pneumonie (12.9%), Sepsis (9.9%), Blutungsereignisse (8.2%), Alanin-Aminotransferase erhöht (7.5%), Bakteriämie (6.4%), Bilirubin erhöht (5.1%), Pyrexie (3.9%), Aspartat-Aminotransferase erhöht (3.7%), verminderter Appetit (3.7%), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (3.1%), Harnwegsinfektion (3.0%) und Pilzinfektionen (3.0%).
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (34.7%), febrile Neutropenie (15.8%), Pneumonie (11.1%), Sepsis (9.0%), Blutungsereignisse (6.6%), Pyrexie (3.9%), Bakteriämie (2.8%), septischer Schock (2.8%), Neutropenie (2.4%) und Harnwegsinfektion (2.1%).
Unerwünschten Wirkungen mit tödlichem Ausgang waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (6.6%), Sepsis (1.9%), Pneumonie (1.9%), septischer Schock (1.6%), Blutungsereignisse (1.3%), Pilzinfektionen (0.4%), Herzstillstand (0.3%), febrile Neutropenie (0.3%), Infektion der oberen Atemwege (0.1%) und Thrombozytopenie (0.1%).
Die häufigsten mit einer Unterbrechung der VANFLYTA-Behandlung verbundenen unerwünschten Wirkungen waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (9.9%), Neutropenie (6.0%), Pneumonie (3.3%), febrile Neutropenie (3.1%), Thrombozytopenie (3.0%) und ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (3.1%).
Die häufigsten mit einer Dosisreduktion von VANFLYTA verbundenen Nebenwirkungen waren ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (5.7%), Neutropenie (5.4%), Thrombozytopenie (3.1%) und Infektionen und parasitäre Erkrankungen (2.1%).
Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zu einem dauerhaften Absetzen von VANFLYTA führte, waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (6.1%), Blutungsereignisse (1.9%), septischer Schock (1.5%), Pneumonie (1.3%), Sepsis (1.3%), Neutropenie (0.9%), Thrombozytopenie (0.6%), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (0.6%), febrile Neutropenie (0.6%).
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) aufgelistet. Innerhalb der SOC sind die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge der Häufigkeit angegeben entsprechend der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen
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Systemorganklasse
Unerwünschte Wirkung
|
Alle Grade
(%)
|
Grad 3 oder 4
(%)
|
Häufigkeitskategorie
(Alle Grade)
| |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
| |
Pneumoniea
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19.1
|
12.9
|
Sehr häufig
| |
Infektionen der oberen Atemwegeb
|
19.0
|
3.1
|
Sehr häufig
| |
Sepsisc
|
12.7
|
9.9
|
Sehr häufig
| |
Pilzinfektionend
|
10.6
|
3.0
|
Sehr häufig
| |
Herpes-Infektionene
|
10.3
|
1.8
|
Sehr häufig
| |
Bakteriämief
|
8.5
|
6.4
|
Häufig
| |
Harnwegsinfektiong
|
7.2
|
3.0
|
Häufig
| |
Septischer Schock
|
3.0
|
1.3
|
Häufig
| |
alle sonstigen Infektionenh
|
49.5
|
21.4
|
Sehr häufig
| |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
| |
Lymphopeniei
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68.6
|
56.1
|
Sehr häufig
| |
Leukopeniei
|
58.9
|
54.4
|
Sehr häufig
| |
Anämiei
|
55.2
|
45.4
|
Sehr häufig
| |
Thrombozytopeniei
|
53.8
|
49.5
|
Sehr häufig
| |
Neutropeniei
|
45.0
|
42.3
|
Sehr häufig
| |
Febrile Neutropenie
|
38.9
|
37.2
|
Sehr häufig
| |
Panzytopenie
|
2.5
|
2.4
|
Häufig
| |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
| |
Appetit vermindert
|
18.2
|
3.7
|
Sehr häufig
| |
Erkrankungen des Nervensystems
| |
Kopfschmerzenj
|
23.5
|
0.4
|
Sehr häufig
| |
Dysgeusie
|
6.0
|
0
|
Häufig
| |
Herzerkrankungen
| |
Herzstillstand
|
0.4
|
0.1
|
Gelegentlich
| |
Kammerflimmern
|
0.1
|
0.1
|
Gelegentlich
| |
Gefässerkrankungen
| |
Blutungsereignissek
|
45.1
|
8.2
|
Sehr häufig
| |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
| |
Übelkeit
|
40.8
|
2.5
|
Sehr häufig
| |
Diarrhoe
|
32.9
|
2.8
|
Sehr häufig
| |
Erbrechen
|
29.1
|
2.4
|
Sehr häufig
| |
Abdominalschmerzl
|
25.4
|
1.9
|
Sehr häufig
| |
Stomatitis
|
16.6
|
2.5
|
Sehr häufig
| |
Dyspepsie
|
9.7
|
0.3
|
Häufig
| |
Leber- und Gallenerkrankungen
| |
ALT erhöhti
|
51.0
|
7.5
|
Sehr häufig
| |
ALP erhöht
|
46.5
|
1.5
|
Sehr häufig
| |
AST erhöht
|
43.5
|
3.7
|
Sehr häufig
| |
Bilirubin erhöht
|
30.5
|
5.1
|
Sehr häufig
| |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
| |
Ausschlag
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19.3
|
1.6
|
Sehr häufig
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
| |
Pyrexie
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38.9
|
3.9
|
Sehr häufig
| |
Ödemm
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24.1
|
0.7
|
Sehr häufig
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Fatigue
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20.6
|
2.7
|
Sehr häufig
| |
Untersuchungen
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Kalium erniedrigti
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45.4
|
15.2
|
Sehr häufig
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Magnesium erniedrigti
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30.9
|
1.3
|
Sehr häufig
| |
Elektrokardiogramm QT verlängertn
|
20.0
|
3.1
|
Sehr häufig
| |
Gewichtsabnahme
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6.3
|
0.3
|
Häufig
| |
Standardchemotherapie = Cytarabin (Cytosinarabinosid) und Anthrazyklin (Daunorubicin oder Idarubicin).
a Pneumonie beinhaltet Pneumonie, Pneumonia durch Pilze, Pneumonie durch das respiratorische Synzytialvirus, atypische Pneumonie, Klebsiella-Pneumonie, Pseudomonas-Pneumonie, Staphylokokken-Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Pneumonie durch das Parainfluenzavirus, Pneumokokken-Pneumonie, Streptokokken-Pneumonie, organisierende Pneumonia, Aspirationspneumonie.
b Infektionen der oberen Atemwege beinhalten Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis, Rhinitis, Tonsillitis, Laryngopharyngitis, bakterielle Pharyngitis, Pharyngotonsillitis, Viruspharyngitis, akute Sinusitis, Pharyngitis, virale Infektion der oberen Atemwege, Laryngitis, bakterielle Tonsillitis.
c Sepsis beinhaltet Sepsis, neutropenische Sepsis, Klebsiella-Sepsis, Staphylokokken-Sepsis, Sepsis durch Escherichia, bakterielle Sepsis, Enterokokken-Sepsis, Streptokokken-Sepsis, Candida-Sepsis, Enterobacter-Sepsis, Urosepsis, Clostridien-Sepsis, durch Pilze verursachte Sepsis, Haemophilus-Sepsis, Pneumokokken-Sepsis, Pseudomonas-Sepsis, pulmonäre Sepsis.
d Pilzinfektionen beinhalten orale Candidiasis, Bronchopulmonäre Aspergillosis, Pilzinfektion, vulvovaginale Candidiasis, Aspergillus-Infection, Pilzinfektion der unteren Atemwege, orale Pilzinfektion, Candida-Infektion, durch Pilze verursachte Hautinfektion, Mukormykose, Candidose des Oropharynx, Aspergillose des Mundes, Leberinfektion durch Pilze, Hepatosplenocandidose, Onychomykose, Fungämie, systemische Candidiasis, Systemmykose.
e Herpes-Infektionen beinhalten oralen Herpes, Herpes zoster, Herpesvirus-Infektionen, Herpes simplex, humanes Herpesvirus 6 Infektionen, genitalen Herpes, Herpesdermatitis.
f Bakteriämie beinhaltet Bakteriämie, Klebsiella-Bakteriämie, Staphylokokken-Bakteriämie, Enterokokken-Bakteriämie, Streptokokken-Bakteriämie, geräteassoziierte Bakteriämie, Bakteriämie durch Escherichia, Corynebacterium- Bakteriämie, Pseudomonas-Bakteriämie.
g Harnwegsinfekte beinhalten Harnwegsinfekt, bakterieller Harnwegsinfekt, Harnwegsinfekt durch Escherichia, Enterokokkus-Harnwegsinfekt, durch Pilze verursachter Harnwegsinfekt.
h Alle sonstigen Infektionen beinhalten alle «preferred terms» unter der Systemorganklasse Infektionen und parasitäre Erkrankungen, die mit einer Häufigkeit von ≥1.0% beobachtet wurden: Bronchitis, Zellulitis, Hautinfektion, Zystitis, Gefässkatheter-assoziierte Infektion, Follikulitis, Konjunktivitis, Clostridium difficile-Infektion, Influenza, Device-assoziierte Infektion, Staphylokokken-Infektion, Atemwegsinfekt, Clostridium difficile-Kolitis, Gingivitis, Infektion an der Katheterstelle, Escherichia-Infektion, Pseudomonas-Infektion, Analabszess, Infektion mit dem Respiratory-Syncytial-Virus, Paronychie, Zytomegalievirus-Infektion, Klebsiella-Infektion, bakterielle Infektion und Reaktivierung einer Zytomegalievirus-Infektion.
i Begriffe, die auf Labordaten beruhen.
j Kopfschmerzen beinhalten Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerzen und Migräne.
k Blutungsereignisse beinhalten Epistaxis, Petechien, Kontusion, gingivale Blutung, Hämaturie, Hämatom, intrakranielle Blutung und andere Blutung.
l Abdominalschmerz beinhaltet Abdominalschmerz, Oberauchschmerzen, abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, gastrointestinale Schmerzen.
m Ödem beinhaltet peripheres Ödem, Gesichtsödem, Ödem, Überwässerung, generalisiertes Ödem, periphere Schwellung, lokalisiertes Ödem, Gesichtsschwellung.
n Elektrokardiogram QT verlängert beinhaltet verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm, abnormales QT-Intervall im Elektrokardiogramm.
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Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Herzerkrankungen
Quizartinib verlängert das QT-Intervall im EKG. Bei 20.0% der mit VANFLYTA behandelten Patienten wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beliebigen Grades als therapieassoziierte Nebenwirkung gemeldet und bei 3.1% der Patienten traten Reaktionen vom Schweregrad 3 oder höher auf. Die QT-Verlängerung führte bei 38 Patienten (5.7%) zu einer Dosisreduktion, bei 21 Patienten (3.1%) zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 4 Patienten (0.6%) zum Absetzen der Behandlung. Ein QTcF-Intervall > 500 ms trat bei 2.5% der Patienten auf, wie eine zentrale Auswertung von EKG-Daten zeigte.
Drei (0.4%) mit VANFLYTA behandelte Patienten erlitten einen Herzstillstand, welcher bei zwei der drei Patienten tödlich verlief; davon hatte einer der Patienten auch ein dokumentiertes Kammerflimmern. Zwei der Herzstillstandereignisse traten im Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie auf und der weitere Herzstillstand war die direkte Folge eines Blutverlustes, der durch Ösophaguserosionen aufgrund einer invasiven Pilzinfektion verursacht wurde. Vor und während der Behandlung mit VANFLYTA müssen Elektrokardiogramme angefertigt werden und es muss eine Überwachung auf Hypokaliämie und Hypomagnesiämie mit entsprechender Korrektur erfolgen. Zu Dosisanpassungen bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls siehe «Dosierung/Anwendung».
Erhöhte Mortalität aufgrund von Infektionen
Tödliche Infektionen unter Quizartinib traten bei älteren Patienten (d.h. über 65 Jahre) häufiger auf als bei jüngeren Patienten (<60 Jahre; 13% gegenüber 5.7%), insbesondere in der Anfangsphase der Behandlung der QuANTUM-First Studie. Die häufigsten tödlichen infektionen in absteigender Häufigkeit waren bei älteren Patienten septischer Schock (7.2%), Klebsiella-Sepsis (4.3%) und Sepsis (1.4%), und bei jüngeren Patienten waren es Sepsis, septischer Schock, Mukormykose (je 1.3%) und Pneumonie (0.6%).
Patienten sollten während der Induktion engmaschig auf das Auftreten von schweren Infektionen überwacht werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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