Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AD11
Wirkungsmechanismus
Tenecteplase ist ein rekombinanter fibrinspezifischer Plasminogen-Aktivator (t-PA), der durch Modifizierung von natürlichem t-PA an drei Stellen des Moleküls entsteht. Er bindet an das Fibrin eines Thrombus (Blutgerinnsel) und wandelt an den Thrombus gebundenes Plasminogen in Plasmin um und führt so zur Auflösung des Thrombus. Tenecteplase weist eine höhere Fibrinspezifität als natürliches t-PA auf und wird weniger durch den endogenen Inhibitor (PAI-1) inaktiviert.
Pharmakodynamik
Nach Gabe von Tenecteplase wurde ein dosisabhängiger Verbrauch von α2-Antiplasmin (dem plasmatischen Inhibitor des Plasmins) mit gleichzeitiger Zunahme einer systemischen Plasminbildung beobachtet. Diese Beobachtung stimmt mit einer erwarteten Plasminogenaktivierung überein. In Vergleichsstudien (Tenecteplase versus Alteplase) wurde bei Patienten, die mit der Maximaldosis von Tenecteplase (10'000 U, entsprechend 50 mg) behandelt wurden, ein Abfall des Fibrinogens um weniger als 15% und des Plasminogens um weniger als 25% beobachtet. Demgegenüber kam es unter Alteplase zu einem Abfall der Fibrinogen- und Plasminogenspiegel um ca. 50%. Eine klinisch relevante Antikörperbildung wurde bis 30 Tage nicht beobachtet. Daten zur wiederholten Gabe liegen allerdings nicht vor.
Klinische Wirksamkeit
AcT-Studie
Die AcT-Studie (Alteplase Compared to Tenecteplase) wurde als pragmatische, registerbasierte, prospektive, randomisierte, unverblindete, kontrollierte Studie zu intravenös verabreichter Tenecteplase im Vergleich zu intravenös verabreichter Alteplase konzipiert, um nachzuweisen, dass Tenecteplase bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall innerhalb von 4,5 Stunden nach dem letzten bekannten Status ohne Symptome, die ansonsten für eine intravenöse Thrombolyse nach den aktuellen Leitlinien infrage kämen, gegenüber Alteplase nicht unterlegen ist. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, indem eine klinisch bedeutsame Nichtunterlegenheit von Tenecteplase 0,25 mg/kg (max. 25 mg) gegenüber Alteplase 0,9 mg/kg (max. 90 mg) nachgewiesen wurde: 296 (36,9 %) der 802 Patienten in der Tenecteplase-Gruppe und 266 (34,8 %) der 765 Patienten in der Alteplase-Gruppe erzielten einen mRS-Score von 0-1 nach 90-120 Tagen (nicht adjustierte Risikodifferenz 2,1 % [95%-KI -2,6 bis 6,9], womit die vorab festgelegte Nichtunterlegenheitsgrenze von -5 % erreicht war).
Die wichtigsten sicherheitsbezogenen Outcome-Parameter waren symptomatische intrazerebrale Blutungen, orolinguales Angioödem und bluttransfusionspflichtige extrakranielle Blutungen, die alle in den 24 Stunden nach Gabe des Thrombolytikums auftraten, sowie die 90-Tage-Mortalität jeglicher Ursache.
Bezüglich der Rate symptomatischer intrazerebraler Blutungen innerhalb von 24 Stunden wurde kein bedeutsamer Unterschied festgestellt.
Die Raten der mittels Bildgebung nachgewiesenen intrakraniellen Blutungen (gegenüber dem Symptomstatus und der Behandlungszuweisung verblindete Beurteilung) liessen keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen erkennen, und die Raten der mittels Bildgebung nachgewiesenen parenchymalen Hämatome vom Typ II (d.h. Hämatome, die ≥30 % des Infarktareals einnehmen, deutliche Raumforderung) entsprachen den beobachteten Raten symptomatischer intrazerebraler Blutungen in der Studie. Bezüglich der Rate der 90-Tage-Mortalität wurde 90 Tage nach der Behandlung kein bedeutsamer Unterschied festgestellt. Orolinguale Angioödeme und bluttransfusionspflichtige extrakranielle Blutungen traten selten und in beiden Gruppen ähnlich häufig auf (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Inzidenz der wichtigsten Sicherheitsergebnisse in der Tenecteplase- und der Alteplase-Gruppe

EXTEND-IA-TNK-Studie
Die Studie EXTEND-IA TNK wurde konzipiert, um zu untersuchen, ob Tenecteplase Alteplase in Bezug auf die Erzielung einer Reperfusion auf dem ersten Angiogramm nicht unterlegen ist, wenn Tenecteplase innerhalb von 4,5 Stunden nach Einsetzen des ischämischen Schlaganfalls bei Patientenverabreicht wird, bei denen eine endovaskuläre Therapie geplant ist.
Patienten mit ischämischem Schlaganfall, die einen Verschluss der Arteria carotis interna, Arteria basilaris oder Arteria cerebri media aufwiesen und für eine Thrombektomie infrage kamen, wurden randomisiert der Behandlung mit Tenecteplase 0,25 mg/kg oder Alteplase 0,9 mg/kg innerhalb von 4,5 Stunden nach Symptombeginn zugewiesen. Jede Behandlungsgruppe umfasste 101 Patienten. Der primäre Endpunkt war eine Reperfusion von mehr als 50 % des betroffenen ischämischen Gebiets oder das Fehlen eines auffindbaren Thrombus zum Zeitpunkt der ersten angiografischen Beurteilung. Zunächst wurde die Nichtunterlegenheit von Tenecteplase geprüft, gefolgt von der Überlegenheit.
Der primäre Endpunkt trat bei 22 % der mit Tenecteplase gegenüber 10 % der mit Alteplase behandelten Patienten ein (Inzidenzdifferenz: 12 %; 95%-KI 2; 21; Inzidenzverhältnis: 2,2; 95%-KI 1,1; 4,4;).
Zu den sekundären Endpunkten zählte der mRS-Score nach 90 Tagen.
In einer Ordinalanalyse des auf der modifizierten Rankin-Skala erzielten Punktwerts (mRS-Score) nach 90 Tagen wiesen die Patienten in der Tenecteplase-Gruppe einen medianen Score von 2 auf (Quartilsabstand 0 bis 3), der auf eine signifikant bessere Funktion hindeutete als der mediane Score von 3 (Quartilsabstand 1 bis 4) der Patienten in der Alteplase-Gruppe (gemeinsames Odds Ratio 1,7; 95%-KI 1,0 bis 2,8; p = 0,04). Hinsichtlich der Inzidenz der Genesung zu unabhängiger Funktion (auf der modifizierten Rankin-Skala erzielter Punktwert von 0 bis 2 oder keine Veränderung gegenüber der Baseline-Funktion) an Tag 90, die bei 65 der 101 Patienten (64 %) in der Tenecteplase-Gruppe und 52 der 101 Patienten (51 %) in der Alteplase-Gruppe eintrat, bestand kein signifikanter Unterschied (adjustierter Inzidenzverhältnis 1,2; 95%-KI 1,0 bis 1,5; p = 0,06; adjustiertes Odds Ratio 1,8; 95%-KI 1,0 bis 3,4; p = 0,06).
Der Anteil der mRS-Scores von 0-1 nach 90 Tagen betrug 51 % für die Tenecteplase-Gruppe und 43 % für die Alteplase-Gruppe (p = 0,23).
Schwere intrakranielle Blutungen traten bei 1 % der Patienten in der jeweiligen Gruppe auf. Es gab 10 Todesfälle (10 %) in der Tenecteplase-Gruppe und 18 (18 %) in der Alteplase-Gruppe, was sich in der zuvor festgelegten logistischen Regressionsanalyse als nicht signifikant erwies. Die meisten dieser Todesfälle hingen mit der Progression zu einem schweren Schlaganfall zusammen (9 in der Tenecteplase-Gruppe und 14 in der Alteplase-Gruppe). Tenecteplase 0,25 mg/kg wies ein ähnliches Sicherheitsprofil auf wie Alteplase 0,9 mg/kg.
EXTEND-IA-TNK-Teil 2-Studie
In der Studie EXTEND-IA TNK Teil 2 wurde untersucht, ob 0,4 mg Tenecteplase/kg bei Patienten nach einem ischämischen Schlaganfall mit Grossgefässverschluss (Large Vessel Occlusion, LVO) die Reperfusion vor der endovaskulären Thrombektomie im Vergleich zu 0,25 mg Tenecteplase/kg auf sichere Weise verbessert.
In die Studie wurden erwachsene Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall aufgrund eines Verschlusses der Arteria carotis interna, Arteria basilaris oder Arteria cerebri media innerhalb von weniger als 4,5 Stunden nach Einsetzen der Symptome unter Anwendung der üblichen Eignungskriterien für die i.v. Thrombolyse aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) der Behandlung mit 0,25 mg Tenecteplase/kg oder 0,4 mg Tenecteplase/kg zugewiesen. Der primäre Endpunkt war die Reperfusion von mehr als 50 % des beteiligten Ischämieareals vor der Thrombektomie gemäss übereinstimmender Beurteilung durch 2 verblindete Neuroradiologen.
Die Anzahl der Teilnehmer mit einer Reperfusion von mehr als 50 % des zuvor verschlossenen Gefässgebietes betrug 29 von 150 (19,3 %) in der mit 0,4 mg/kg behandelten Gruppe gegenüber 29 von 150 (19,3 %) in der mit 0,25 mg/kg behandelten Gruppe (nicht adjustierte Risikodifferenz 0,0 % [95%-KI -8,9 %; 8,9 %]; adjustiertes relatives Risiko [RR] 1,03 [95%-KI 0,66; 1,61]; p = 0,89). Zwischen der mit 0,4 mg/kg bzw. 0,25 mg/kg behandelten Gruppe bestanden weder signifikante Unterschiede in Bezug auf einen der 4 funktionalen Outcome-Parameter noch in Bezug auf Todesfälle jeglicher Ursache (26 [17 %] gegenüber 22 [15 %], nicht adjustierte Risikodifferenz 2,7 % [95%-KI -5,6 %; 11,0 %]).
Schwere intrakranielle Blutungen traten bei 7 Patienten (4,7 %) in der mit 0,40 mg/kg behandelten Gruppe und 2 Patienten (1,3 %) in der mit 0,25 mg/kg behandelten Gruppe auf (nicht adjustierte Risikodifferenz 3,3 % [95%-KI -0,5; 7,2]; relatives Risiko [RR] 3,50 [95%-KI 0,74; 16,62]; p = 0,12). In der mit 0,40 mg Tenecteplase/kg behandelten Gruppe wurden 26 Todesfälle (17 %) und in der mit 0,25 mg Tenecteplase/kg behandelten Gruppe 22 Todesfälle (15 %) beobachtet (adjustiertes RR 1,27 [95%-KI 0,77; 2,11]; p = 0,35).