Pharmakokinetik

Absorption
Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Aprocitentan wurde zwischen 4 und 5 Stunden nach der Verabreichung von 25 mg erreicht. Nach einer Verabreichung von 5 mg, 25 mg und 100 mg einmal täglich stiegen die Plasmakonzentrationen dosisproportional an. Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung ist nicht bekannt.
Bei einmal täglicher Verabreichung wurden Steady-State-Bedingungen am 8. Tag erreicht und die Akkumulation betrug im Vergleich zum 1. Tag etwa das Dreifache.
Wirkung von Nahrung
Bei Einnahme einer Kapselformulierung (die in frühen klinischen Studien verwendet wurde) zusammen mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit durch gesunde Probanden wurde die mittlere Zeit bis zur Cmax (tmax) von Aprocitentan etwa eine Stunde früher erreicht, wobei die Cmax etwa das 1,7-Fache der im nüchternen Zustand beobachteten betrug. Die als AUC0-∞ ausgedrückte Gesamtexposition betrug ungefähr das 1,2-Fache der im nüchternen Zustand beobachteten. Der Nahrungseffekt wurde für die Filmtablette nicht speziell untersucht. In der Phase-III-Zulassungsstudie wurden Aprocitentan-Filmtabletten unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht. Es ist nicht zu erwarten, dass die Resorption von Aprocitentan durch Mahlzeiten beeinflusst wird.
Distribution
Aprocitentan hatte ein scheinbares Verteilungsvolumen von etwa 20 l und war stark an Plasmaproteine gebunden (> 99 %). Das Blut-zu-Plasma-Verhältnis betrug 0,63.
Metabolismus
Aprocitentan wurde fast ausschließlich unverändert im Plasma nachgewiesen.
Die wichtigsten Stoffwechselwege von Aprocitentan waren die durch die Glucuronyltransferasen UGT1A1 und UGT2B7 katalysierte N-Glukosidierung der Sulfamideinheit und die Hydrolyse der Sulfamideinheit zum entsprechenden Aminopyrimidin. Die Hydrolyse erfolgte überwiegend nichtenzymatisch.
Elimination
Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis Aprocitentan wurden etwa 52 % des radioaktiven Arzneimittelmaterials über den Urin und 25 % über den Stuhl ausgeschieden. Insgesamt wurden 0,2 % bzw. 6,8 % der verabreichten Dosis als unverändertes Aprocitentan im Urin und im Stuhl nachgewiesen.
Die scheinbare orale Körperclearance beträgt 0,30 l/h. Die terminale Plasmahalbwertszeit von Aprocitentan beträgt etwa 46 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es gab keine klinisch relevanten Auswirkungen von Alter (18–84 Jahre), Geschlecht, Körpergewicht (44–196 kg) oder Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Aprocitentan.
Nierenfunktionsstörung
Die Gesamtexposition gegenüber Aprocitentan (AUC) war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15–29 ml/min) im Vergleich zu gesunden Probanden um durchschnittlich 40 % erhöht. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Bindung von Aprocitentan an Plasmaproteine wurde durch die Nierenfunktion nicht beeinflusst.
Leberfunktionsstörung
Die Gesamtexposition gegenüber Aprocitentan (AUC) war bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) im Vergleich zu gesunden Probanden um durchschnittlich 23 % erhöht. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch relevant angesehen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Bindung von Aprocitentan an Plasmaproteine wurde durch die Leberfunktion nicht beeinflusst.