Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, karzinogenem Potenzial und Phototoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Histologische Befunde in Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe [degenerative Leberveränderungen (Ratte, Hund), Befunde in der Schilddrüse (Ratte) und der Nasenhöhle (Hund) und Hodenveränderungen (Ratte, Hund)] wurden bei Expositionen beobachtet, die über der maximalen menschlichen Exposition lagen, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Nach wiederholter Verabreichung wurde bei Ratten und Hunden eine tubuläre Degeneration der Hoden beobachtet, wobei die Sicherheitsmargen bei der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen das 8-(20,6-) bzw. 4,9-(16,6-)Fache der gesamten (freien) Exposition betrugen. Bei männlichen Ratten wurden jedoch keine Auswirkungen auf die Fertilität oder Spermatogenese festgestellt.
Bei weiblichen Ratten wurde ein minimal erhöhter Präimplantationsverlust (geringere Anzahl von Corpora lutea, Implantationsstellen und lebenden Embryonen) bei dem 11-(29-)Fachen der gesamten (freien) Exposition der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen beobachtet. Es wurden keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Reproduktionsleistung festgestellt.
Aprocitentan induzierte in Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen keine Teratogenität, wobei die Sicherheitsmargen das 2-(6-) bzw. 14-(3-)Fache der gesamten (freien) Exposition der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen betrugen. ERAs als Klasse haben sich jedoch bei Ratten und Kaninchen als teratogen erwiesen, wobei die beobachteten Missbildungen auf schwerwiegende Auswirkungen auf Entwicklungsprozesse in der Frühschwangerschaft (Migration von Zellen der Neuralleiste) hinweisen. Da das teratogene Potenzial von Aprocitentan nur bei Expositionen untersucht wurde, die geringfügig über der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen liegen, ist nicht bekannt, welche Expositionen nachteilige Effekte auf die embryofetale Entwicklung haben können.
In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung zeigten weibliche Ratten, die von der späten Trächtigkeit bis zur Laktation behandelt wurden, eine geringere Überlebensrate der Jungen und eine Beeinträchtigung der Reproduktionsfähigkeit der Nachkommen.