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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Riluzolum.
Hilfsstoffe
Calcii hydrogenophosphas, Cellulosum Microcristallinum, Silica Colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Carmellosum natricum conexum corresp. natrium 0,67 mg / Tablette, Hypromellosum, Macrogolum 6000, Titanii dioxidum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Amyotrophische Lateralsklerose (ALS).
Es gibt Hinweise, dass Riluzol die Überlebensrate von ALS-Patienten, unabhängig vom primären Verlauf der Erkrankung (bulbäre oder periphere Form) erhöht. Eine diesbezügliche, regelmässige Wirksamkeit konnte aber in den klinischen Studien nicht belegt werden.
Es ist ferner nicht belegt, dass Rilutek eine therapeutische Wirkung auf motorische Funktionen, Lungenfunktion, Muskelkraft, Muskelzuckungen und abnorme motorische Symptome aufweist.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Rilutek sollte nur von Fachärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Erkrankungen des Motoneurons begonnen werden.
Übliche Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Tagesdosis beträgt 100 mg (50 mg alle 12 Stunden). Eine weitere Dosissteigerung bringt keine wesentlichen klinischen Vorteile, aber mehr unerwünschte Wirkungen. Um eine Resorptionsverminderung zu verhindern, sollte die Einnahme des Arzneimittels nüchtern erfolgen, das heisst eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Hauptmahlzeit. Ist dies z.B. wegen Übelkeit nicht möglich, kann Riluzol auch mit dem Essen eingenommen werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Rilutek wird nicht für den Einsatz bei Patienten mit Niereninsuffizienz empfohlen, da mit dieser Patientengruppe bisher keine Studien mit wiederholter Gabe dieses Arzneimittels durchgeführt wurden.
Ältere Patienten
Aufgrund der pharmakokinetischen Daten ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Anwendung von Rilutek in dieser Patientengruppe.
Kinder und Jugendliche
Rilutek wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da keine Erfahrungen über die Sicherheit und Wirksamkeit von Rilutek bei neurodegenerativen Erkrankungen von Kindern und Jugendlichen vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

Kontraindikationen

Rilutek darf nicht angewendet werden:
·bei bekannter schwerer Überempfindlichkeit gegenüber Riluzol oder einem der Hilfsstoffe;
·bei Lebererkrankungen oder erhöhten Transaminasespiegeln, die vor Einleitung der Behandlung den oberen Grenzwert (ULN) um das 3-Fache übersteigen;
·bei Schwangeren oder Stillenden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberstörungen
Bei Patienten, bei denen Leberfunktionsstörungen festgestellt werden, oder bei Patienten mit erhöhten Lebertransaminase- (ALT/SGPT; AST/SGOT bis zum 3-Fachen des oberen Grenzwertes), Bilirubin- und/oder Gamma-Glutamyltransferasespiegeln (GGT) sollte Riluzol mit Vorsicht verordnet werden. Im Falle einer Störung mehrerer Leberparameter (insbesondere bei erhöhtem Bilirubin) ist von der Einnahme von Riluzol abzusehen.
Wegen des Risikos einer Hepatitis sind die Transaminasen einschliesslich der ALT-Werte vor und während der Therapie mit Riluzol zu überprüfen. In den ersten drei Monaten sollte monatlich eine Bestimmung der Transaminasen erfolgen. Danach sollten alle 3 Monate bis zum Ablauf des ersten Jahres Kontrollen durchgeführt werden, später in regelmässigen Abständen (z.B. jährlich). Patienten mit erhöhten ALT-Werten während der Therapie bedürfen einer häufigeren Beobachtung und Kontrolle.
Wenn die ALT-Konzentration das 5-Fache des oberen Grenzwertes erreicht bzw. übersteigt, sollte die Therapie abgebrochen werden. Es liegen keine Erfahrungen mit einer Dosisreduktion oder einer späteren Reexposition bei Patienten vor, die eine Erhöhung der ALT-Werte um das 5-Fache oder mehr entwickelten. Daher kann eine spätere Wiederaufnahme der Behandlung mit Riluzol in einer solchen Situation nicht empfohlen werden.
Neutropenie
Patienten müssen auf das mögliche Auftreten von Fieber hingewiesen werden und angewiesen werden, beim Auftreten von Fieber ihren behandelnden Arzt sofort darüber zu benachrichtigen. Die Zahl der Leukozyten ist in diesem Fall zu überprüfen und bei Feststellen einer Neutropenie ist die Therapie mit Riluzol abzubrechen.
Interstitielle Pneumonitis
Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Pneumonitis bei mit Riluzol behandelten Patienten vor, einige davon schwerer Natur (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten respiratorischer Symptome wie trockener Husten und/oder Atemnot muss der Thorax radiographisch untersucht werden. Deuten die Ergebnisse (z.B. beidseitiges «Mattglas»-ähnliches Erscheinungsbild der Lunge) auf eine interstitielle Pneumonitis hin, muss die Therapie mit Riluzol unverzüglich abgebrochen werden. In den gemeldeten Fällen sind die Symptome nach Absetzen des Arzneimittels und einer symptomatischen Behandlung mehrheitlich wieder verschwunden.
Kinder
Sicherheit und Wirksamkeit von Riluzol bei neurodegenerativen Prozessen im Kindes- oder Jugendalter wurden nicht geprüft.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Mit dieser Patientengruppe wurden bisher keine Studien mit wiederholter Gabe durchgeführt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette; d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Zu Interaktionen von Rilutek mit anderen Arzneimitteln existieren derzeit keine klinischen Studien.
In-vitro-Studien
In-vitro-Studien ergaben Hinweise darauf, dass CYP1A2 das Hauptisoenzym bei der ersten Stufe der oxidativen Metabolisierung von Riluzol ist. Hemmstoffe von CYP1A2 (z.B. Koffein, Diclofenac, Diazepam, Nicergolin, Clomipramin, Imipramin, Fluvoxamin, Phenacetin, Theophyllin, Amitryptilin, Isoniazid und Chinolone) können möglicherweise die Eliminationsrate von Riluzol verringern, während Induktoren von CYP1A2 (z.B. Zigarettenrauch, Rifampicin, auf Holzkohle gegrillte Nahrung und Omeprazol) die Eliminationsrate von Riluzol beschleunigen können.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keinerlei klinische Daten über die Anwendung von Riluzol bei Schwangeren vor. Da das potenzielle Risiko nicht bekannt ist, darf Riluzol bei Schwangeren nicht eingesetzt werden (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Riluzol darf bei Stillenden nicht eingesetzt werden Es ist nicht bekannt, ob Riluzol beim Menschen in die Muttermilch übertritt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Rilutek hat einen gewissen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Die Patienten sollten vor der Möglichkeit des Auftretens von Schwindel und Schläfrigkeit gewarnt und angehalten werden, bei Auftreten dieser Symptome auf das Autofahren und auf das Bedienen von Maschinen zu verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Folgende unerwünschte Wirkungen traten in placebokontrollierten Studien an ALS-Patienten unter 100 mg Riluzol täglich am häufigsten auf:
Asthenie (21 %), Übelkeit (11 %), erhöhte ALT-Werte (15 %), Kopfschmerzen (9 %), Abdominalschmerzen (4 %), Schmerzen (5 %), Erbrechen (3 %), Schwindel (3 %), Tachykardien (2 %), Schläfrigkeit (2 %) und periorale Parästhesien (1 %).
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie.
Gelegentlich: Hypertonie, Arrhythmie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Anämie.
Nicht bekannt: schwere Neutropenie (< 500 Zellen/mm3) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, periorale Parästhesien.
Gelegentlich: Amnesie, Koma.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: interstitielle Pneumonitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (11 %).
Häufig: Abdominalschmerzen, Erbrechen, Diarrhoe.
Gelegentlich: Kolitis, Stomatitis, Peritonitis, Pankreatitis, funktionelle Darmstörungen, Anorexie, pseudomembranöse Enterokolitis, Blutungen bereits bestehender Magengeschwüre.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödem.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Im Allgemeinen tritt innerhalb von 3 Monaten nach Beginn einer Riluzoltherapie eine Erhöhung der Alanin-Amino-Transferase (ALT, SGPT 15 %) auf, die in der Regel vorübergehender Natur ist, da die ALT nach 2-6 Monaten auch bei Fortsetzen der Therapie auf Werte unterhalb des 2-fachen oberen Grenzwertes (ULN) absinkt. Erhöhte ALT-Werte können mit einem Ikterus einhergehen. In den meisten dieser Fälle wurde die Behandlung bei Patienten mit auf über das 5-Fache des ULN erhöhten ALT-Werten abgebrochen, worauf diese in den darauf folgenden 2-4 Monaten auf Werte unterhalb des 2-fachen ULN zurückgingen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nicht bekannt: Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Exfoliative Wirkung.
Nicht bekannt: Ausschlag.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie (21 %).
Häufig: Schmerzen, Ekzem, Nagelanomalien, periphere Ödeme, Gewichtsverlust, Brustschmerzen, Rückenschmerzen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Erfahrungen in Bezug auf Überdosierung beim Menschen sind begrenzt.
Anzeichen und Symptome
Neurologische und psychische Symptome, schwere toxische Enzephalopathie mit Stupor, Koma und Methämoglobinämie sind in Einzelfällen beobachtet worden. Im Falle einer Überdosis ist die Behandlung symptomatisch und unterstützend. Eine schwere Methämoglobinämie kann sich nach der Behandlung mit Methylenblau schnell zurückbilden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N07XX02
Wirkungsmechanismus
Riluzol kann zur Behandlung der amyotrophischen Lateralsklerose (ALS) angewendet werden. Die Pathogenese der ALS ist bisher nicht vollständig geklärt. Es liegen aber Hinweise vor, dass Glutamat, der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im ZNS, eine entscheidende Rolle bei dieser Erkrankung spielt. Riluzol wirkt vermutlich über die Hemmung des Prozesses, durch den das Glutamat metabolisiert wird. Der genaue Wirkungsmechanismus bleibt unklar.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
In zwei Hauptstudien mit insgesamt 1114 Patienten (n 1 = 155; n 2 = 959, davon 236 mit 100 mg täglich) wurde das Überleben unter Riluzol im Vergleich zu Placebo untersucht. Die Behandlungsdauer betrug in der ersten Studie 12-18 und in der zweiten Studie 14-18 Monate. In der globalen Analyse der Überlebensfunktion unter Riluzol 100 mg täglich im Vergleich zu Placebo wurde in beiden Studien bezüglich des Log-Rank-Testes die statistische Signifikanz knapp nicht erreicht (p 1 = 0,058 und p 2 = 0,076).
Unter Anwendung des Cox-Modells, das die prognostischen Risikofaktoren miteinbezieht, fiel der Vergleich statistisch signifikant aus (p 1 = 0,041 und p 2 = 0,002). Folgende prognostisch günstigen und ungünstigen Faktoren konnten ermittelt werden: Günstige: langsamerer Krankheitsverlauf, bessere Muskel- und Lungenfunktion (Vitalkapazität), höheres Körpergewicht; ungünstige: höheres Alter, subjektiv ausgeprägtere Ermüdbarkeit, bulbäre Symptome bei Studieneinschluss, stärker reduzierter Allgemeinzustand (CGI).
Am Ende der Studie betrug die Überlebensrate unter Riluzol 55,8 % und 56,8 %, unter Placebo 48,7 % und 50,4 %. Nach den ersten 12 Behandlungsmonaten betrug die Überlebensrate unter Riluzol 74,0 % und 73,7 % gegenüber 57,7 % und 62,8 % in der Placebogruppe. Der Vergleich der Überlebensfunktion im Log-Rank-Test fiel in dieser Zwischenanalyse in beiden Studien signifikant aus (p 1 = 0,07 und p 2 = 0,019).
In einem Parallelgruppenversuch zur Beurteilung von Wirksamkeit und Verträglichkeit von Riluzol bei Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium unterschieden sich Überlebensdauer und motorische Funktionen in der Verumgruppe nicht signifikant von jenen in der Placebogruppe. Bei dieser Studie lag die Vitalkapazität der Mehrheit der Patienten unter 60 %.

Pharmakokinetik

Absorption
Riluzol zeigt eine lineare Dosisabhängigkeit der Plasmaspiegel, wobei das pharmakokinetische Profil dosisunabhängig ist. Die absolute Bioverfügbarkeit von Riluzol beträgt 60 % nach einmaliger oraler Verabreichung. Maximale Plasmaspiegel wurden innerhalb von 60-90 Minuten (C max = 173 ng/ml) erreicht. Nach wiederholter Verabreichung wurden Steady-state-Plasmaspiegel innerhalb von 3 bis 8 Tagen erreicht. Die Wiederfindungsrate nach Gabe einer radioaktiv markierten Dosis war im Urin ca. 90 % und bereits 15 Min. nach Verabreichung messbar.
Nach wiederholter Gabe waren die Werte der maximalen Plasmakonzentrationen sowie die AUC um ca. 1,4-mal höher im Vergleich zu den Werten nach Einmalgabe.
Fettreiche Nahrung verzögert die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Riluzol und führt zu einer verringerten Bioverfügbarkeit (Reduktion von Cmax um 44 % und AUC um 17 %).
Distribution
Riluzol verteilt sich weitgehend im gesamten Organismus und passiert die Blut-Hirn-Schranke. Das mittlere Verteilungsvolumen von Riluzol beträgt ca. 245 + 69 l (3,4 l/kg). Riluzol wird im Blut zu etwa 97 % an Plasmaproteine gebunden: hauptsächlich an Plasmaalbumin und Lipoproteine.
In trächtigen Ratten gelangte 14 C-Riluzol über die Plazenta in die Föten. Ebenso konnte 14 C-Riluzol in der Muttermilch von Ratten festgestellt werden. Entsprechende Studien bei Menschen liegen jedoch nicht vor.
Metabolismus
Riluzol wird in hohem Ausmass durch das Enzymsystem Cytochrom-P 450 metabolisiert und anschliessend glucuronidiert (v. a. durch UGT-HP4).
Der primäre Metabolisierungsweg von Riluzol ist die Oxidation durch CYP1A2 zu N-Hydroxyriluzol (RPR112512), dem aktiven Hauptmetaboliten von Riluzol. Dieser Metabolit wird rasch zu O- und N-Glucuroniden konjugiert.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 9-15 Stunden. Riluzol wird hauptsächlich als Metabolit im Urin ausgeschieden. Etwa 90 % der applizierten Dosis sind im Urin nachweisbar, davon 2/3 als Glucuronsäurekonjugate. Plasmaclearance = 350-800 ml/Min.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die AUC von Riluzol steigt nach Einmalgabe von 50 mg ungefähr um das 1,7-Fache bei Patienten mit ausgeprägter chronischer Leberinsuffizienz und ungefähr um das 3-Fache bei Patienten mit mässiger chronischer Leberinsuffizienz.
Nierenfunktionsstörungen
Nach Einmalgabe von 50 mg Riluzol gibt es zwischen Patienten mit mässiger oder chronischer Niereninsuffizienz (Plasmaclearance = 350-800 ml/Min) und gesunden Probanden keinen Unterschied bei den pharmakokinetischen Parametern.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (> 70 Jahre) werden die pharmakokinetischen Parameter von Riluzol durch Mehrfachgabe (Behandlung mit 50 mg Riluzol 2-mal täglich über 4½ Tage) nicht beeinflusst.
Genetische Polymorphismen
Bei 16 gesunden männlichen Probanden japanischer oder kaukasischer Herkunft wurde eine klinische Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Riluzol und seines Metaboliten N-Hydroxyriluzol nach wiederholter zweimal täglicher Gabe während 8 Tagen durchgeführt. Die Teilnehmer japanischer Herkunft zeigten eine geringere Exposition gegenüber Riluzol (Cmax 0,85 [90 %-KI 0,68-1,08], AUCinf 0,88 [90 %-KI 0,69-1,13]) als die Teilnehmer kaukasischer Herkunft bei ähnlicher Exposition gegenüber dem Metaboliten. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist noch unbekannt.

Präklinische Daten

Mutagenität
In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätsuntersuchungen mit Riluzol erbrachten keinen Hinweis auf ein genotoxisches Potenzial von Riluzol.
Untersuchungen mit dem aktiven Hauptmetaboliten von Riluzol (RPR112512) ergaben bei zwei in-vitro-Tests positive Ergebnisse. Bei sieben anderen In-vitro- und In-vivo-Standardtests zeigten intensive Untersuchungen kein genotoxisches Potenzial des Metaboliten. Auf Basis dieser Daten und unter Berücksichtigung der negativen Untersuchungen zur Kanzerogenität von Riluzol an Ratten und Mäusen wird die genotoxische Wirkung dieser Metaboliten für Menschen als klinisch nicht relevant betrachtet.
Kanzerogenität
Bei Ratten und Mäusen zeigte Riluzol kein kanzerogenes Potenzial.
Reproduktionstoxizität
Bei trächtigen Ratten ging nachweislich 14 C-Riluzol über die Plazenta auf den Fötus über. Es liess sich jedoch keinerlei Schädigung (Missbildung) des Fötus feststellen.
Fertilität
Bei Ratten wurde bei einer Dosis von 15 mg/kg/Tag (höher als die therapeutische Dosis) eine leichte Beeinträchtigung der Fertilität und Reproduktivität festgestellt, was vermutlich auf die dadurch verursachte Sedierung und Lethargie zurückzuführen ist.
Bei säugenden Ratten wurde 14 C-Riluzol in der Muttermilch nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Erhöhte Werte von ALT (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Aspartat-Aminotransferase (AST), Glutamat-Transferase (GGT), Bilirubin und Kreatininphosphokinase (CPK) können auftreten.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältnis mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

53678 (Swissmedic).

Packungen

Rilutek 50 mg: Packung à 56 Filmtabletten (B)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (Schweiz) ag, 1214 Vernier/GE

Stand der Information

April 2023