Fachinformation Combivir® ViiV Healthcare GmbH ZusammensetzungWirkstoffe
Lamivudinum und Zidovudinum.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 400, Polysorbat 80.
Der Gesamtnatriumgehalt beträgt 0,95 mg pro Filmtablette.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenCombivir ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviral aktiven Substanzen (z.B. einem Protease-Inhibitor) zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten, die eine antiretrovirale Therapie benötigen.
Dosierung/AnwendungDie Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.
Combivir kann unabhängig von den Mahlzeiten (nüchtern oder zum/nach dem Essen) eingenommen werden. Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Tablette(n) idealerweise unzerkleinert geschluckt werden. Alternativ können für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten zu schlucken, die Tabletten zerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden, wobei das gesamte Gemisch unmittelbar danach eingenommen werden soll (siehe «Pharmakokinetik»).
Übliche Dosierung
Erwachsene und Jugendliche über 30 kg Körpergewicht
1 Tablette Combivir 2× täglich.
Kinder von 14 kg–21 kg Körpergewicht
½ Tablette Combivir 2× täglich.
Kinder von 21 kg–30 kg Körpergewicht
½ Tablette Combivir morgens und eine ganze Tablette Combivir abends.
Das Dosisschema für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 14-30 kg basiert hauptsächlich auf einer pharmakokinetischen Modellierung und wird durch Daten aus klinischen Studien, in denen die Komponenten Lamivudin und Zidovudin einzeln angewendet wurden, gestützt. Da es zu einer erhöhten Zidovudin-Exposition kommen kann, muss eine engmaschige Sicherheitsüberwachung bei diesen Patienten gewährleistet sein. Falls eine gastrointestinale Unverträglichkeit bei Patienten mit einem Körpergewicht von 21-30 kg auftreten sollte, kann ein alternatives Dosierungsschema von einer halben Tablette dreimal täglich gegeben werden, um damit die Verträglichkeit möglicherweise zu verbessern.
Für Kinder unter 14 kg Körpergewicht wird die Verabreichung der Monopräparate 3TC (Lamivudin) und Retrovir AZT (Zidovudin) als Lösung zum Einnehmen gemäss den entsprechenden Dosierungsanweisungen empfohlen.
Für Situationen, in denen ein Abbruch der Behandlung mit einem der Wirkstoffe von Combivir oder eine Dosisreduktion notwendig ist, werden die Monopräparate 3TC (Lamivudin) und Retrovir AZT (Zidovudin) empfohlen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min wird die Verabreichung von Combivir nicht empfohlen, da Combivir eine fixe Zweifachkombination ist und die Dosen der einzelnen Wirkstoffe nicht angepasst werden können (vgl. «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min kann eine Dosisreduktion der einzelnen Wirkstoffe notwendig sein, da die Lamivudin-Exposition signifikant erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»). Wenn wegen einer Nierenfunktionsstörung eine Dosisreduktion der einzelnen Wirkstoffe notwendig ist, sollten die Monopräparate gemäss den jeweiligen Fachinformationen angewendet werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Lamivudin wird praktisch vollständig über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann eine Dosisanpassung des Zidovudin notwendig sein (vgl. «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird daher die Verabreichung von Combivir nicht empfohlen.
Dosierung bei Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen
Wenn der Hämoglobinspiegel auf unter 9 g/dl bzw. 5,59 mmol/l oder die Zahl der neutrophilen Granulozyten auf unter 1,0× 109/l fällt, kann eine Anpassung der Zidovudin-Dosis erforderlich sein (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Für eine Dosisreduktion wird die Anwendung der Monopräparate (3TC resp. Retrovir AZT) empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Combivir ist bei Kindern unter 14 kg Körpergewicht nicht empfohlen, da mit den Tabletten keine dem Körpergewicht der Kinder angepasste Dosisreduktion durchgeführt werden kann.
Dosierung bei älteren Patienten
Hierzu liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter Veränderungen, wie z.B. der Einschränkung der Nierenfunktion oder Änderungen hämatologischer Parameter, ist bei diesen Patienten jedoch besondere Vorsicht geboten.
KontraindikationenCombivir ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Lamivudin oder Zidovudin oder einem der Hilfsstoffe der Tabletten kontraindiziert.
Combivir ist aufgrund seines Zidovudin-Anteils bei Patienten mit einer Granulozytopenie (Neutrophilenzahl <0,75× 109/l) oder Anämie (Hämoglobin <7,5 g/dl resp. 4,65 mmol/l) kontraindiziert (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Combivir darf wegen seines Lamivudin-Anteils nicht gleichzeitig mit hohen Dosen Co-trimoxazol, wie sie zur Behandlung der Pneumocystis jiroveci Infektionen zum Einsatz kommen, verabreicht werden.
Combivir ist bei Kindern unter 14 kg Körpergewicht nicht indiziert, da mit den Tabletten keine dem Körpergewicht der Kinder angepasste Dosisreduktion durchgeführt werden kann.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenEs wird empfohlen, dass in den Fällen, in welchen eine Dosisanpassung erforderlich ist (wie z.B. bei Leber-, Niereninsuffizienz oder bei hämatologischen Nebenwirkungen), die Monopräparate 3TC und Retrovir AZT verabreicht werden. Bevor mit der Therapie begonnen wird, sollten deshalb auch diese Fachinformationen beachtet werden.
Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Combivir erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Combivir mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei <1 % der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.
Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Combivir erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäss der Lamivudin Fachinformation indiziert. Da diese mit Combivir nicht erreicht werden kann, sollte Combivir abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen (siehe «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
Hämatologische Nebenwirkungen: Mit Blutbildveränderungen in Form von Anämie, Neutropenie und Leukopenie (gewöhnlich nach Auftreten der Neutropenie) ist bei Patienten, welche Zidovudin erhalten, zu rechnen. Daher sollten die hämatologischen Parameter bei mit Combivir behandelten Patienten sorgfältig überwacht werden (vgl. «Kontraindikationen»). Diese hämatologischen Nebenwirkungen treten gewöhnlich 4 bis 6 Wochen nach Behandlungsbeginn auf, gelegentlich auch früher.
Für Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-Erkrankung wird im Allgemeinen empfohlen, innerhalb der ersten 3 Monate der Therapie mindestens alle 2 Wochen und anschliessend mindestens einmal monatlich eine Blutuntersuchung durchzuführen.
Bei Patienten im Anfangsstadium der HIV-Erkrankung können die Blutuntersuchungen abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten in grösseren Zeitabständen, beispielsweise alle 1 bis 3 Monate, durchgeführt werden.
Beim Auftreten einer schweren Anämie oder bei Patienten, die eine Beeinträchtigung des Knochenmarks aufweisen (Hämoglobin <9 g/dl resp. 5,59 mmol/l oder Neutrophilenzahl <1,0× 109/l), ist eine Dosisanpassung für Zidovudin erforderlich. In diesen Fällen wird die Anwendung der Monopräparate (3TC, Retrovir AZT) empfohlen (vgl. «Kontraindikationen»).
Pankreatitis: Bei Patienten unter Lamivudin- und Zidovudin-Behandlung wurden seltene Fälle von Pankreatitis beobachtet. Es konnte nicht geklärt werden, ob diese Fälle im Zusammenhang mit der Behandlung standen oder auf die HIV-Erkrankung selbst zurückzuführen sind. Pankreatitis muss immer dann in Erwägung gezogen werden, wenn ein Patient Abdominalschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder erhöhte biochemische Marker aufweist. Die Therapie mit Combivir soll bei Verdacht auf Pankreatitis unverzüglich abgebrochen werden, bis die Diagnose Pankreatitis ausgeschlossen werden kann.
Laktatazidose und Hepatomegalie: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga einschliesslich Combivir wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose (mit und ohne Hepatitis), progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung und eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf.
Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oder Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Combivir für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.
Lipoatrophie: Die Behandlung mit Zidovudin ist mit einem Verlust von subkutanem Fett assoziiert. Inzidenz und Schweregrad der Lipoatrophie stehen in Zusammenhang mit der kumulativen Exposition. Dieser Fettverlust, der sich am deutlichsten im Gesicht sowie an den Extremitäten und am Gesäss bemerkbar macht, ist möglicherweise nur teilweise reversibel; nach der Umstellung auf ein Zidovudin-freies Behandlungsregime können bis zum Eintritt einer Verbesserung mehrere Monate verstreichen. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Zidovudin und anderen Zidovudin-haltigen Präparaten (Retrovir und Trizivir) regelmässig auf Anzeichen einer Lipoatrophie kontrolliert werden und bei Verdacht auf Lipoatrophie-Entwicklung auf ein alternatives Behandlungsregime umgestellt werden.
Serumlipide und Blutglucose: Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln.
Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einschliesslich Combivir erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci Pneumonie (oft als PCP oder PJP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B-Virus-Infektion: Klinische Studien und die Markterfahrung mit Lamivudin haben gezeigt, dass einige Patienten mit einer chronischen Hepatitis B-Virus (HBV)-Erkrankung nach dem Absetzen von Lamivudin einen Hepatitisrückfall erleiden können, der sich klinisch oder in den Laborparametern bemerkbar macht. Dieser Rückfall kann für Patienten mit einer nicht kompensierten Lebererkrankung schwerwiegende Folgen haben. Wenn Combivir bei Patienten mit einer gleichzeitigen HBV-Infektion abgesetzt wird, sollte eine regelmässige Überwachung der Leberfunktion und der HBV-Replikationsmarker in Erwägung gezogen werden.
Patienten mit zusätzlicher Hepatitis C-Virus-Infektion: Eine Verschlechterung der Anämie unter Ribavirin wurde beobachtet, wenn Zidovudin Teil der HIV- Behandlung darstellt, obwohl der genaue Mechanismus erst geklärt werden muss. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Zidovudin nicht empfohlen, und eine Substitution von Zidovudin innerhalb der antiretroviralen Therapie sollte in Betracht gezogen werden, falls eine Kombinationstherapie bereits etabliert ist. Dies ist insbesondere wichtig bei Patienten mit einer bekannten Geschichte einer Zidovudin-induzierten Anämie.
Opportunistische Infektionen: Patienten, die Combivir oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit HIV-Erkrankung besitzen, bleiben.
Infektionsübertragung: Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
Kombination mit Trimethoprim resp. Co-trimoxazol: Es zeigte sich, dass die Verabreichung von 1× täglich 160 mg Trimethoprim (einem Bestandteil von Co-trimoxazol) zu einer Erhöhung der Lamivudin-Exposition (AUC) um 40% führt. Solange keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosisanpassung nicht notwendig. Die Wirkung von noch höheren Dosen Trimethoprim auf die Pharmakokinetik von Lamivudin ist nicht untersucht worden (vgl. «Kontraindikationen»).
Sonstiges: Patienten sollten vor einer gleichzeitigen Selbstmedikation gewarnt werden (vgl. «Interaktionen»).
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenDie nachfolgend aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repräsentativ für Arzneimittelgruppen angesehen werden, bei denen besondere Vorsicht angezeigt ist.
Einfluss von Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe
In vitro zeigt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Wirkstofftransporter OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) oder Pgp (P-Glykoprotein), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K oder OCT3 (organic cation transporter 3). Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die als Substrate dieser Wirkstofftransporter dienen.
Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 and OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17 bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300 mg) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Lamivudin
Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein Hemmer dieser Transportmoleküle) steigert nachweislich die Plasmakonzentrationen von Lamivudin; allerdings wird diese Wechselwirkung nicht als klinisch relevant eingestuft, da keine Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich ist.
Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.
Lamivudin ist ein Substrat von Pgp und BCRP; allerdings ist es aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich, dass diese Transporter bei der Resorption von Lamivudin eine bedeutende Rolle spielen. Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen, die diese Efflux-Transporter hemmen, dürfte daher die Verfügbarkeit und Elimination von Lamivudin kaum beeinträchtigen.
Für Lamivudin relevante Interaktionen
Interaktionsmöglichkeiten mit renal ausgeschiedenen Anionen, Kationen, mit hepatobiliär ausgeschiedenen Substanzen und mit auf verschiedenen Stoffwechselwegen metabolisierten Substanzen: Lamivudin wird in erster Linie durch aktive tubuläre Sekretion über das Transportsystem für organische Kationen ausgeschieden. Grundsätzlich sollte die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln bedacht werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive tubuläre Sekretion, speziell über das Transportsystem für Kationen, ausgeschieden werden, wie z.B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z.B. Ranitidin, Cimetidin), die nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden werden, zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin. Für Arzneistoffe, welche hauptsächlich über das aktive Transportsystem für organische Anionen oder durch glomeruläre Filtration ausgeschieden werden, ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens klinisch bedeutsamer Interaktionen mit Lamivudin gering.
Der Lamivudin-Metabolismus verläuft nicht über CYP3A. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über dieses System verstoffwechselt werden (z.B. Protease-Inhibitoren), sind daher unwahrscheinlich.
Sorbitol: Die Koadministration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von 300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition (AUC∞) um 14 %, 32 % bzw. 36 % sowie der Cmax von Lamivudin um 28 %, 52 % bzw. 55 %. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.
Trimethoprim: Die gleichzeitige Gabe von Co-trimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg) führt aufgrund seines Trimethoprim-Anteils zu einer Erhöhung des Lamivudin-Plasmaspiegels (AUC) um 40%. Die Sulfamethoxazol-Komponente von Co-trimoxazol verursacht keine Interaktionen. Lamivudin hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol.
Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Combivir mit Co-trimoxazol notwendig ist, sollte der Patient klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Combivir mit hochdosiertem Co-trimoxazol, wie es zur Behandlung der Pneumocystis jiroveci Pneumonie oder von Toxoplasmose zum Einsatz kommt, sollte vermieden werden (vgl. «Kontraindikationen»).
Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.
Ganciclovir i.v., Foscarnet i.v.: Bis zum Vorliegen weiterer Informationen wird die gleichzeitige Verabreichung von Lamivudin mit Ganciclovir i.v. oder Foscarnet i.v. nicht empfohlen.
Phenytoin: Unter Zidovudin wurde bei einigen Patienten ein tiefer Phenytoin-Blutspiegel festgestellt, in einem Fall jedoch ein erhöhter, so dass der Phenytoin-Spiegel sorgfältig überwacht werden sollte.
Probenecid: Anhand beschränkter Daten lässt sich folgern, dass durch Probenecid die mittlere Eliminationshalbwertszeit und die AUC von Zidovudin erhöht werden. Die renale Ausscheidung des Glukuronids (und möglicherweise des Zidovudin selbst) ist in Anwesenheit von Probenecid verringert.
Atovaquon: Zidovudin scheint die Pharmakokinetik von Atovaquon nicht zu beeinflussen. Atovaquon hingegen reduziert die Abbaurate von Zidovudin zu seinem Glukuronidmetaboliten. In pharmakokinetischen Untersuchungen war die AUC im «Steady State» von Zidovudin um 33% erhöht und die maximale Plasmakonzentration des Glukuronidmetaboliten um 19% vermindert. Bei Zidovudin-Tagesdosen von 500–600 mg scheint es aber unwahrscheinlich, dass eine 3-wöchige Therapie mit Atovaquon zur Behandlung von Pneumocystis jiroveci Pneumonie zu einer erhöhten Rate an unerwünschten Wirkungen führt, welche auf die erhöhte Zidovudin-Plasmakonzentration zurückzuführen wären. Spezielle Vorsicht ist aber bei Patienten unter Langzeittherapie mit Atovaquon geboten.
Clarithromycin: Clarithromycin Tabletten reduzieren die Resorption von Zidovudin. Dies lässt sich vermeiden, wenn bei der Verabreichung von Zidovudin und Clarithromycin ein zeitlicher Abstand von mindestens 2 Stunden eingehalten wird.
Rifampicin: Beschränkte Daten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin mit Zidovudin eine Verringerung der AUC von Zidovudin um 48% (± 34%) zur Folge hat. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
Stavudin: Bei gleichzeitiger Einnahme kann Zidovudin die intrazelluläre Phosphorylierung von Stavudin hemmen. Die Kombination von Stavudin mit Zidovudin ist daher nicht empfohlen.
Tipranavir/Ritonavir: Tipranavir/Ritonavir (750 mg/200 mg zweimal täglich) reduzierte die AUC und Cmax Plasmakonzentrationen von Zidovudin um 33% resp. 56%. Eine Auswirkung auf die Spiegel von glukuronidiertem Zidovudin wurde nicht beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist unbekannt. Zur gemeinsamen Gabe von Zidovudin und Tipranavir/Ritonavir kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
Übrige: Andere Arzneimittel einschliesslich (aber nicht beschränkt auf) Acetylsalicylsäure, Codein, Morphin, Methadon, Indometacin, Ketoprofen, Naproxen, Oxazepam, Lorazepam, Cimetidin, Clofibrat, Dapson, Isoprinosin, Phenobarbital und Chloramphenicol können den Metabolismus von Zidovudin durch kompetitive Hemmung der Glucuronidierung oder durch direkte Hemmung des hepatischen Metabolismus verändern. Derartige Arzneimittel, insbesondere bei Langzeitanwendung, sollten daher mit besonderer Vorsicht mit Combivir kombiniert werden.
Das Risiko von Nebenwirkungen durch Zidovudin ist erhöht, wenn gleichzeitig nephrotoxische oder knochenmarkschädigende Mittel, insbesondere in einer Akuttherapie, angewendet werden. Dazu gehören u.a. Dapson, Pentamidin (parenteral), Pyrimethamin, Co-trimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, Ganciclovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollten die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter besonders sorgfältig überwacht werden und, falls nötig, die Dosis eines oder mehrerer Arzneimittel reduziert werden.
Da bei einigen Patienten auch unter Combivir opportunistische Infektionen vorkommen können, muss als Prophylaxe eine gleichzeitige antimikrobielle Therapie erwogen werden. Solche Mittel können sein: Pentamidin als Aerosol, Co-trimoxazol, Pyrimethamin und Aciclovir.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Lamivudin und Zidovudin wurde im Rahmen des Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) an über 11'000 bzw. 13'000 Frauen in der Schwangerschaft und in der postpartalen Phase beurteilt. Die aus dem APR vorliegenden Daten für den Menschen zeigen im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler unter Lamivudin oder Zidovudin (siehe «Klinische Studien»).
Die sichere Anwendung von Lamivudin und Zidovudin während der Schwangerschaft wurde nicht in adäquaten, ausreichend kontrollierten Studien zu kongenitalen Anomalien untersucht. Während der Schwangerschaft sollte die Behandlung mit Lamivudin und Zidovudin daher nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für den Fetus überwiegt.
Lamivudin und Zidovudin sind beim Menschen placentagängig (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Zidovudin in der Schwangerschaft mit nachfolgender Behandlung der Neugeborenen reduziert nachweislich die maternofetale Übertragungsrate von HIV.
Lamivudin und Zidovudin waren in Reproduktionsstudien am Tier mit Befunden assoziiert (siehe auch «Präklinische Daten»). Darauf sollten Schwangere, die eine Behandlung mit Lamivudin oder Zidovudin in der Schwangerschaft in Betracht ziehen, hingewiesen werden.
Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.
Stillzeit
Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder wenn möglich nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.
Verschiedene Studien bei mit Lamivudin und Zidovudin behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin und Zidovudin in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar sind. Auch im Serum der gestillten Kinder konnten Lamivudin und Zidovudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden.
Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Lamivudin und Zidovudin nicht zu stillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDerzeit existieren keine Studien, welche die Auswirkungen von Combivir auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben. Ein Gefährdungspotential für solche Aktivitäten kann nicht aufgrund der Pharmakologie des Arzneimittels vorhergesagt werden. Es sollte immer der klinische Status des Patienten und das mögliche Nebenwirkungsprofil von Lamivudin und Zidovudin in Betracht gezogen werden, wenn die Fähigkeit des Patienten, zu fahren oder Maschinen zu bedienen, beurteilt wird.
Unerwünschte WirkungenÜber unerwünschte Ereignisse wurde unter Behandlung mit Lamivudin und Zidovudin als Monopräparate oder in Kombination berichtet. Da Combivir Lamivudin und Zidovudin enthält, können Nebenwirkungen in der Art und dem Ausmass auftreten, wie sie für die Monopräparate erwartet werden. Es gibt keine Hinweise für eine additive Toxizität als Folge der gleichzeitigen Einnahme beider Arzneistoffe.
Über die folgenden unerwünschten Ereignisse wurde unter Behandlung mit Lamivudin resp. Zidovudin alleine oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen berichtet.
Lamivudin
Die unter Lamivudin beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie.
Sehr selten: Erythrozytenaplasie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperlaktatämie.
Selten: Laktatazidose.
Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga berichtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (35%), Neuropathien, (12%, inkl. periphere Neuropathien und Parästhesien).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Sehr häufig: Husten (18%), nasale Symptome (20%), HNO-Infektionen (11%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (33%), Erbrechen (13%), Diarrhoe (18%).
Häufig: Oberbauchbeschwerden.
Selten: Pankreatitis, der Kausalzusammenhang mit der Therapie ist allerdings unklar; Erhöhung der Serumamylase.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte ALT-Werte.
Gelegentlich: vorübergehende Erhöhung der AST-Leberenzymwerte, schwere Hepatomegalie mit Steatosis.
Selten: Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Exanthem, Alopezie.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskel- und Skelettschmerzen (12%).
Häufig: Arthralgie, Muskelerkrankungen.
Selten: Rhabdomyolyse.
Sehr selten wurde unter Behandlung mit Lamivudin eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Laktatazidose»).
Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit und Unwohlsein (27%).
Häufig: Fieber, orale Ulzeration.
Zidovudin
Das Nebenwirkungsprofil bei Kindern und Erwachsenen ist vergleichbar. Die nachfolgend aufgeführten Ereignisse wurden bei Zidovudin-behandelten Patienten beobachtet.
Die unter Zidovudin beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
Häufig: Anämie (wodurch Transfusionen erforderlich werden können), Neutropenie und Leukopenie. Diese Erscheinungen treten vermehrt bei höheren Dosierungen (1200-1500 mg/Tag) auf, sowie bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung, insbesondere wenn die Knochenmarkreserve vor Behandlungsbeginn vermindert ist oder bei Patienten mit CD4 (T-Helfer)-Zellzahlen unter 100/mm3. Eine Dosisreduktion oder ein Therapieunterbruch können erforderlich sein (vgl. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Neutropenien sind ebenfalls häufiger bei vorbestehender, verminderter Neutrophilen-Konzentration oder Anämie und bei niedrigen Vitamin B12-Konzentrationen.
Gelegentlich: Thrombozytopenie und Panzytopenie mit Knochenmarkhypoplasie.
Selten: Erythrozytenaplasie.
Sehr selten: Aplastische Anämie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: Laktatazidose ohne Hypoxämie und Anorexie.
Stoffwechsel: Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga berichtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Behandlung mit Zidovudin ist assoziiert mit dem Verlust von subkutanem Fett (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Psychiatrische Erkrankungen
Selten: Angst und Depressionen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (35%).
Häufig: Schwindel.
Selten: Schlaflosigkeit, Parästhesien, Somnolenz, Konzentrationsschwäche, Konvulsionen.
Sehr selten wurde unter Behandlung mit Zidovudin eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Laktatazidose»).
Herzerkrankungen
Selten: Kardiomyopathie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe.
Selten: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (33%).
Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Diarrhoe.
Gelegentlich: Flatulenz.
Selten: Mundschleimhaut-Pigmentierung, Geschmacksstörungen, Dyspepsie, Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte Blutwerte von Leberenzymen und Bilirubin.
Selten: Lebererkrankungen wie schwere Hepatomegalie mit Steatosis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Exanthem, Pruritus.
Selten: Nagel- und Hautpigmentierung, Urtikaria, Schwitzen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebsstörungen- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie.
Gelegentlich: Myopathie.
Erkrankungen der Niere und der Harnwege
Selten: Häufiges Wasserlassen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten: Gynäkomastie.
Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Unwohlsein.
Gelegentlich: Fieber, Asthenie, allgemeines Schmerzgefühl.
Selten: Schüttelfrost, Thoraxschmerzen, grippeähnliche Symptome.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Die Erfahrungen bezüglich Überdosierung von Combivir sind beschränkt. Nach einer akuten Überdosierung von Lamivudin und Zidovudin konnten neben den unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Nebenwirkungen keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome festgestellt werden.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung ist der Patient sorgfältig auf Anzeichen einer Intoxikation (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und, wenn erforderlich, die üblichen unterstützenden Massnahmen zu ergreifen.
Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine kontinuierliche Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dies nicht gezielt untersucht wurde. Hämodialyse und Peritonealdialyse scheinen nur einen begrenzten Effekt auf die Elimination von Zidovudin zu haben, beschleunigen aber die Ausscheidung des Glucuronidmetaboliten.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
J05AR01 - Nukleosidanaloga
Wirkungsmechanismus
Lamivudin und Zidovudin sind als Nukleosidanaloga selektive Inhibitoren der HIV-1 und HIV-2 Replikation.
Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin). Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Zidovudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Lamivudin und Interferon-alpha).
In klinischen Studien reduzierte Lamivudin in Kombination mit Zidovudin die Virusbelastung mit HIV-1 und erhöhte die CD4-Zellzahl. Klinische Endpunktdaten zeigen, dass Lamivudin in Kombination mit Zidovudin alleine und Lamivudin-/Zidovudin-haltige Kombinationstherapien das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung und der Mortalität signifikant reduzieren.
Beide Wirkstoffe werden stufenweise durch intrazelluläre Kinasen zum 5'-Triphosphat (TP) metabolisiert. Lamivudin-TP und Zidovudin-TP sind Substrate und kompetitive Inhibitoren der Reversen Transkriptase des HIV; ihre antivirale Hauptwirkung jedoch kommt durch Einbau der Monophosphat-Form in die virale DNA-Kette zustande, was zu einer Kettenabbruchreaktion führt.
Lamivudin-TP und Zidovudin-TP zeigen eine signifikant geringere Affinität zu der DNA-Polymerase der Wirtszelle.
Pharmakodynamik
Postexpositionsprophylaxe (PEP)
Nach den international anerkannten Richtlinien des «Center for Disease Control and Prevention» vom Juni 1998 ist im Fall einer akzidentellen Kontamination mit HIV-infiziertem Blut, z.B. durch Nadelstichverletzung, unverzüglich innerhalb von einer bis zwei Stunden eine Kombination von Retrovir AZT und 3TC zu verabreichen. Bei erhöhtem Infektionsrisiko sollte ein Proteaseinhibitor in das Behandlungsschema eingeschlossen werden. Die antiretrovirale Prophylaxe ist vier Wochen lang durchzuführen. Zur Postexpositionsprophylaxe gibt es keine kontrollierten klinischen Studien und die Daten sind beschränkt. Trotz rasch einsetzender Behandlung mit antiretroviralen Substanzen kann es zur Serokonversion kommen.
Virologie
Die direkte Beziehung zwischen der In-vitro-Empfindlichkeit von HIV auf Lamivudin und/oder Zidovudin und der klinischen Wirksamkeit wird weiterhin untersucht. Die In-vitro-Empfindlichkeitstests wurden nicht standardisiert und die Ergebnisse können aufgrund methodologischer Faktoren variieren.
Über eine verringerte In-vitro-Empfindlichkeit auf Lamivudin oder Zidovudin bei HIV-Isolaten von Patienten, die mit diesen Nukleosidanaloga behandelt wurden, ist berichtet worden. Von In-vitro-Studien ist jedoch auch bekannt, dass gewisse Zidovudin-resistente Virusisolate auf Zidovudin erneut empfindlich reagieren, wenn sie simultan eine Resistenz gegenüber Lamivudin erwerben.
Ausserdem bestehen klinische Erfahrungen, wonach eine Therapie mit Lamivudin plus Zidovudin in vivo das Auftreten einer Zidovudin-Resistenz bei antiretroviral unbehandelten Patienten verzögert.
Diese In-vitro-Synergie zwischen Lamivudin und Zidovudin ist von Bedeutung, wenn die beiden Substanzen in Kombination angewendet werden. In-vitro-Studien zeigen jedoch, dass Dreierkombinationen von Nukleosidanaloga oder Kombinationen von zwei Nukleosidanaloga und einem Proteaseinhibitor eine stärkere Wirksamkeit bezüglich der Hemmung der HIV-1 induzierten zellschädigenden Wirkungen aufweisen als Monotherapien und Zweierkombinationen. Diese In-vitro-Beobachtungen wurden in klinischen Studien bestätigt.
Klinische Wirksamkeit
Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden Berichte von über 11'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'500 Expositionen während des 1. Trimesters, die 143 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 7'200 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 207 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.1% (2.6, 3.7%) und bei 2.9% (2.5, 3.3%) im 2. und 3. Trimester.
Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR) wurden Berichte von über 13'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Zidovudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'100 Expositionen während des 1. Trimesters, die 133 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 9'300 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 264 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.7, 3.8%) und bei 2.8% (2.5, 3.2%) im 2. und 3. Trimester.
Diese Anteile liegen nicht signifikant höher als die entsprechenden Anteile in den beiden bevölkerungsbasierten Überwachungssystemen (2.72 pro 100 Lebendgeburten bzw. 4.17 pro 100 Lebendgeburten). Aus dem APR geht im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler unter Lamivudin oder Zidovudin hervor.
PharmakokinetikAbsorption
Nach oraler Verabreichung werden Lamivudin und Zidovudin rasch und gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lamivudin liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85% und die von Zidovudin zwischen 60 und 70%. In einer Bioäquivalenzstudie wurde Combivir mit der Gabe von 3TC 150 mg und Retrovir AZT 300 mg Tabletten bei gemeinsamer Einnahme verglichen. Die Auswirkung von Nahrungsmitteln auf die Rate und das Ausmass der Resorption wurde ebenfalls untersucht. Combivir erwies sich nach Nüchternverabreichung als bioäquivalent zu den Einzelpräparaten. Nach einer Nüchtern-Verabreichung von Combivir betrugen die Cmax-Werte (95% Vertrauensintervall) für Lamivudin 1,5 (1,3-1,8) µg/ml und für Zidovudin 1,8 (1,5-2,2) µg/ml. Die mittleren tmax-Werte (Bereich) für Lamivudin und Zidovudin lagen bei 0,75 (0,50-2,00) resp. 0,50 (0,25-2,00) Stunden.
Das Ausmass der Resorption (AUC) von Lamivudin und Zidovudin und die geschätzte Halbwertszeit waren bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme im Vergleich zur Nüchternverabreichung ungefähr gleich, obwohl eine Verzögerung von tmax und eine Verringerung von Cmax beobachtet werden konnten. Die Einnahme von Combivir kann demnach nüchtern oder mit/nach dem Essen erfolgen.
Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit Flüssigkeit wird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der klinischen Wirkung auch nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem in-vitro Dissolutionsverhalten von Lamivudin-Zidovudin Tabletten in Wasser und unter der Annahme, dass der Patient die zerkleinerten Tabletten zu 100% und umgehend einnimmt.
Distribution
Aus Studien, in denen Lamivudin und Zidovudin intravenös verabreicht wurden, ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 1,3 l/kg resp. 1,6 l/kg beträgt.
Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Bindung (16-36%, in vitro) an das Hauptplasmaprotein Albumin. Die Plasmaproteinbindung von Zidovudin beträgt 34-38%.
Lamivudin und Zidovudin sind liquorgängig.
Der mittlere Quotient der Lamivudin- resp. Zidovudin-Konzentration zwischen Zerebrospinalflüssigkeit und Serum betrug 2-4 Stunden nach oraler Verabreichung 0,06 (0,04-0,08) bzw. 0,5 (0,15-1,35). Das exakte Ausmass des Übergangs von Lamivudin in die Zerebrospinalflüssigkeit oder dessen Korrelation mit einer klinischen Wirkung ist nicht bekannt.
Metabolismus
Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle (5-10%). Lamivudin wird hauptsächlich in unveränderter Form renal ausgeschieden.
Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5'-Glucuronid. 50-80% der verabreichten Dosis werden als Glukuronid über die Nieren ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Zidovudin konnte ein weiterer Metabolit identifiziert werden, nämlich 3'-Amino-3'-Desoxythymidin (AMT).
Elimination
Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin beträgt 18-19 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%).
Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Zidovudin nach intravenöser Gabe beträgt 1,1 Stunden und die mittlere systemische Clearance 1,6 l/h/kg. Die renale Clearance von Zidovudin wird auf 0,34 l/h/kg geschätzt, was auf eine glomeruläre Filtration und eine aktive tubuläre Sekretion hindeutet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben gezeigt, dass die Elimination von Lamivudin bei Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer verringerten renalen Clearance beeinträchtigt ist. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (siehe «Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen», siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min ist eine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung sind auch die Zidovudinspiegel um etwa 50% erhöht.
Da bei diesen Patienten eine Dosisanpassung notwendig sein kann, wird bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) die Anwendung der Monopräparate (3TC resp. Retrovir AZT) empfohlen.
Leberfunktionsstörungen
Erfahrungen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die eingeschränkte Leberfunktion nicht signifikant verändert wird.
Begrenzte Daten bei Patienten mit Leberzirrhose deuten darauf hin, dass Zidovudin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen infolge einer verringerten Glucuronidierung akkumuliert. Eine Dosisreduktion des Zidovudin kann bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nötig sein.
Ältere Patienten
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Lamivudin und Zidovudin bei Patienten über 65 Jahren vor.
Kinder
Bei Kindern über 5-6 Monaten gleicht das pharmakokinetische Profil von Zidovudin dem von Erwachsenen. Zidovudin wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Bei allen untersuchten Dosierungen lag die Bioverfügbarkeit zwischen 60 und 74%; der Durchschnittswert betrug 65%. Nach Verabreichung von Zidovudin (Lösung) in einer Dosis von 120 mg/m2 KO bzw. 180 mg/m2 KO wurden maximale Plasmakonzentrationen (Cssmax) von 4.45 µmol/l (1.19 µg/ml), bzw. 7.7 µmol/l (2.06 µg/ml) ermittelt. Dosierungen bei Kindern von 180 mg/m2 4× täglich resultierten in einer ähnlichen systemischen Exposition (24 Stunden AUC 40.0 h µmol/l oder 10.7 h µg/ml) wie Dosierungen bei Erwachsenen von 200 mg 6× täglich (40.7 h µmol/l oder 10.9 h µg/ml).
Bei sechs HIV-infizierten Kindern zwischen 2 und 13 Jahren wurde die Pharmakokinetik von Zidovudin im Plasma in Dosierungen von 120 mg/m2 3× täglich und 180 mg/m2 2× täglich verglichen. Die systemische Exposition (24 Stunden AUC and Cmax) im Plasma während zweimal täglicher Verabreichung war in ähnlicher Grössenordnung wie während der dreimal täglichen Verabreichung derselben Gesamttagesdosis.
Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen. Die absolute Bioverfügbarkeit (ca. 55-65%) ist bei Kindern unter 12 Jahren jedoch vermindert. Zusätzlich sind die Werte der systemischen Clearance bei jüngeren Kindern erhöht, diese fallen bis zu einem Alter von ca. 12 Jahren auf die Werte von Erwachsenen ab. Aufgrund dieser Unterschiede beträgt die empfohlene Dosierung von Lamivudin für Kinder zwischen 3 Monaten und 12 Jahren (ca. 6 kg bis 40 kg) 8 mg/kg/Tag. Diese Dosierung resultiert in einer durchschnittlichen AUC0-12 zwischen 3'800 h und 5'300 h Nanogramm/ml. Neuere Resultate weisen darauf hin, dass die Exposition bei Kindern von 2 bis 6 Jahren im Vergleich zu anderen Altersgruppen um ca. 30% reduziert sein können. Weitere Daten zu dieser Schlussfolgerung werden erwartet. Momentan weisen die vorhandenen Daten nicht darauf hin, dass Lamivudin in dieser Altersgruppe weniger wirksam ist.
Schwangerschaft
Die Pharmakokinetik von Lamivudin und Zidovudin bei Schwangeren ist mit der bei nicht schwangeren Erwachsenen vergleichbar. Bei Menschen war die Lamivudin-Konzentration im kindlichen Serum bei der Geburt ähnlich wie die im mütterlichen Serum und im Nabelschnur-Serum zum Zeitpunkt der Entbindung, was auf eine passive transplazentare Passage des Lamivudin hinweist.
Die Zidovudin-Konzentrationen, welche im Plasma gemessen wurden, zeigten mit Lamivudin vergleichbare Resultate.
Präklinische DatenToxizität
In Studien mit Lamivudin in Kombination mit Zidovudin wurde keine synergistische Toxizität beobachtet. Die klinisch relevanten Nebenwirkungen der beiden Substanzen waren Anämie, Neutropenie und Leukopenie.
Mutagenität
Weder Lamivudin noch Zidovudin wirkten in Bakterientests mutagen, zeigten aber in vitro, wie viele andere Nukleosidanaloga, eine Aktivität in Säugetierzelltests wie dem Maus Lymphom-Assay. Lamivudin war in vivo nicht genotoxisch in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht wurde, die 40-50× höher lag als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen. Da die in vitro beobachtete mutagene Aktivität in vivo nicht bestätigt werden konnte, kann davon ausgegangen werden, dass Lamivudin kein genotoxisches Risiko für den Patienten darstellt.
Zidovudin zeigte nach wiederholter oraler Verabreichung im Micronucleus-Test bei der Maus eine klastogene Wirkung. In einer Untersuchung von Lymphozyten aus peripherem Blut von AIDS-Patienten, die Zidovudin erhielten, wurde eine erhöhte Anzahl von Chromosomenbrüchen festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar.
Karzinogenität
Resultate von Langzeit-Karzinogenitätsstudien bei der Ratte und der Maus ergaben, dass Lamivudin kein karzinogenes Potential aufweist.
In Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Zidovudin spät auftretende Vaginalepitheltumore beobachtet. Es wurden keine anderen geschlechts- oder speziesabhängigen Tumore beobachtet, die auf die Substanz zurückgeführt werden konnten. Eine anschliessend durchgeführte Studie zur intravaginalen Karzinogenität bestätigte die Hypothese, wonach die Vaginalepitheltumore das Ergebnis einer langandauernden, lokalen Einwirkung von hochkonzentriertem, unmetabolisiertem Zidovudin im Urin auf das Vaginalepithel der Nager sind. Der Vorhersagewert der Karzinogenitätsstudien an Nagern für den Menschen ist unsicher und daher ist die klinische Bedeutung dieser Befunde unklar.
Zusätzlich wurden zwei transplazentare Karzinogenitätsstudien an Mäusen durchgeführt. In der ersten vom US National Cancer Institute durchgeführten Studie wurde Zidovudin in den maximal tolerierten Dosen an trächtige Mäuse vom 12. bis 18. Tag der Tragzeit verabreicht. Ein Jahr nach der Geburt wurde bei den Nachkommen, welche der höchsten Dosis (420 mg/kg Körpergewicht) ausgesetzt waren, eine erhöhte Inzidenz von Tumoren in der Lunge, der Leber und in den weiblichen Fortpflanzungsorganen festgestellt. In einer zweiten Studie wurde Zidovudin über 24 Monate in Dosen bis zu 40 mg/kg an Mäuse verabreicht, wobei mit der Verabreichung pränatal am 10. Tag der Tragzeit begonnen wurde. Die auf die Behandlung zurückzuführenden Befunde waren auf spät auftretende Vaginalepitheltumore beschränkt. Diese wurden mit einer vergleichbaren Inzidenz und zu einem ähnlichen Zeitpunkt festgestellt, wie in der Standard-Karzinogenitätsstudie zur oralen Verabreichung. Die zweite Studie lieferte somit keine Anhaltspunkte dafür, dass Zidovudin transplazentar eine karzinogene Wirkung aufweist.
Daraus wurde geschlossen, dass der Anstieg der Inzidenz von Tumoren in der ersten transplazentaren Karzinogenitätsstudie ein theoretisches Risiko darstellt, wohingegen klar belegt werden konnte, dass durch die Verabreichung von Zidovudin während der Schwangerschaft das Risiko einer Übertragung von HIV von der Mutter auf das Kind vermindert wird.
Reproduktionstoxizität/Fertilität
In Reproduktionsstudien bei Tieren hat sich gezeigt, dass sowohl Lamivudin als auch Zidovudin die Plazenta passieren.
Im Tierversuch war Lamivudin nicht teratogen, führte aber bei relativ niedriger systemischer Exposition vergleichbar derjenigen, die beim Menschen erzielt wird, beim Kaninchen zu einer Erhöhung der frühen Embryoletalität. Bei Ratten konnte dieser Effekt jedoch selbst bei sehr hoher systemischer Exposition nicht beobachtet werden.
Zidovudin zeigt bei beiden Tierspezies eine ähnliche Wirkung, aber nur bei sehr hoher systemischer Exposition. Maternotoxische Dosen von Zidovudin führten bei Ratten während der Organogenese zu einer erhöhten Inzidenz fötaler Missbildungen. Bei niedrigeren Dosen wurden hingegen keine Hinweise auf fötale Missbildungen beobachtet.
Weder Zidovudin noch Lamivudin haben in Studien an männlichen und weiblichen Ratten zu einer Beeinträchtigung der Fertilität geführt. Es gibt keine Daten bezüglich der Wirkung auf die Fertilität bei der Frau. Zidovudin hat beim Mann keine Wirkung auf die Zahl, die Morphologie oder die Motilität der Spermien.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer54568 (Swissmedic).
PackungenTabletten zu 150 mg/300 mg (mit Bruchrille): 60 (A)
ZulassungsinhaberinViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.
Stand der InformationAugust 2023
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