Zusammensetzung

Wirkstoffe
Etelcalcetide als Etelcalcetidehydrochlorid.
Hilfsstoffe
Natriumchlorid, Bernsteinsäure, Wasser für Injektionszwecke, Salzsäure (zur pH-Einstellung), Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung).
Jede Parsabiv Durchstechflasche enthält Natrium aus Natriumchlorid und Natriumhydroxid:
Parsabiv 2,5 mg Durchstechflasche enthält 2 mg Natrium, Parsabiv 5 mg Durchstechflasche enthält 4 mg Natrium und Parsabiv 10 mg Durchstechflasche enthält 8 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Parsabiv ist indiziert zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus (SHPT) bei erwachsenen hämodialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

Dosierung/Anwendung

Parsabiv kann als Teil einer Behandlung eingesetzt werden, die Phosphatbinder und/oder Vitamin-D-Sterole beinhalten kann, sofern angemessen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die empfohlene Anfangsdosis von Etelcalcetide beträgt 5 mg, verabreicht dreimal wöchentlich als Bolusinjektion jeweils am Ende der Hämodialysebehandlung. Der korrigierte Serumkalziumspiegel (Serum-cCa) sollte an oder über der Untergrenze des Normbereichs liegen, bevor die erste Dosis Parsabiv verabreicht, die Dosis erhöht oder die Behandlung nach einem Abbruch wieder begonnen wird (siehe auch Dosisanpassungen basierend auf dem Serumkalzium-Spiegel).
Parsabiv sollte nicht öfter als dreimal wöchentlich verabreicht werden.
Wird eine planmässig angesetzte Hämodialysebehandlung ausgelassen, dürfen ausgelassene Dosen nicht verabreicht werden. Parsabiv sollte dann bei der nächsten Hämodialysebehandlung in derselben Dosis verabreicht werden. Wird die Verabreichung für mehr als 2 Wochen ausgelassen, sollte Parsabiv in einer Dosis von 5 mg (bzw. 2,5 mg, falls das die letzte dem Patienten verabreichte Dosis war) verabreicht und titriert werden, um den angestrebten PTH-Wert zu erreichen.
Dosisanpassung/Titration
Parsabiv sollte so titriert werden, dass man individuelle Dosen zwischen 2,5 mg und 15 mg erhält. Die Dosierung kann in 2,5 mg oder 5 mg Schritten erhöht werden, und zwar nicht öfter als alle 4 Wochen bis auf eine Dosis von maximal 15 mg dreimal wöchentlich, um den angestrebten Zielwert des Parathormons (PTH) zu erreichen.
Dosisanpassungen basierend auf dem PTH-Spiegel
Der PTH-Wert sollte 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Parsabiv oder nach einer Dosisanpassung gemessen werden sowie ungefähr alle 1-3 Monate während der Erhaltungsphase. Dosisanpassungen können zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung, einschliesslich der Erhaltungsphase, erforderlich werden.
Liegt der PTH-Wert unter 100 pg/ml (10,6 pmol/l), sollte die Dosis reduziert oder die Therapie vorübergehend unterbrochen werden. Falls der PTH-Spiegel nach der Verringerung der Dosis nicht wieder auf Werte > 100 pg/ml ansteigt, sollte die Therapie unterbrochen werden. Bei Patienten, bei denen die Therapie unterbrochen wird, sollte die Behandlung mit Parsabiv mit einer niedrigeren Dosis erneut begonnen werden, sobald der PTH-Spiegel einen Wert von > 150 pg/ml (15,9 pmol/l) und der prädialytische Serum-cCa einen Wert ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) erreicht hat. Falls die letzte Dosis, die dem Patienten verabreicht wurde, 2,5 mg betrug, kann die Behandlung mit Parsabiv mit einer Dosis von 2,5 mg erneut aufgenommen werden, falls der PTH-Wert > 300 pg/ml (31,8 pmol/l) und der zuletzt gemessene prädialytische Serum-cCa ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) liegt.
Dosisanpassungen basierend auf dem Serumkalziumspiegel
Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Therapie mit Parsabiv oder nach einer Dosisanpassung gemessen werden. Wenn der Patient in die Erhaltungsphase eingetreten ist, sollte der Serum-cCa etwa alle 4 Wochen bestimmt werden. In den Studien wurde das Gesamtkalzium im Serum mithilfe eines Roche Modular Analyzers bestimmt. Die Untergrenze des Normbereichs für den Serum-cCa betrug 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Bei anderen Labortests kann die Untergrenze des Normbereichs bei einem anderen Wert liegen.
Sollte es zu einer klinisch relevanten Reduktion des Serum-cCa auf Werte unterhalb der Untergrenze des Normbereichs kommen und/oder sollten Symptome einer Hypokalzämie auftreten, wird das folgende Vorgehen empfohlen:

* Das Gesamtkalzium wurde mithilfe des Roche Modular Analyzers bestimmt. Für Albumin-Werte < 4,0 g/dl: cCa (mg/dl) = Gesamt-Ca (mg/dl) + (4 - Albumin[g/dl])*0,8.
Umstellung von Cinacalcet auf Parsabiv
Die Behandlung mit Parsabiv sollte bei Patienten erst 7 Tage nach der letzten Verabreichung von Cinacalcet begonnen werden und wenn der Serum-cCa an oder über der Untergrenze des Normbereichs liegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etelcalcetide bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde noch nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten sind dieselben wie für erwachsene Patienten.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz sind keine spezifischen Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Art der Anwendung
Parsabiv sollte nicht verdünnt werden.
Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden.
Die Verabreichung von Parsabiv erfolgt über den venösen Zugang des Dialysekreislaufs am Ende der Hämodialysebehandlung während der Nachspülung oder intravenös nach der Nachspülung. Bei Verabreichung während der Nachspülung sollte ein Spülvolumen von mindestens 150 ml nach der Injektion verabreicht werden. Ist die Nachspülung abgeschlossen, ohne dass Parsabiv verabreicht wurde, kann es intravenös verabreicht werden. Danach sollte mit mindestens 10 ml Kochsalzlösung gespült werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
Die Behandlung mit Parsabiv sollte nicht begonnen werden, wenn der Serum-cCa unter der Untergrenze des Normbereichs liegt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypokalzämie
Die Behandlung mit Parsabiv sollte nicht bei Patienten begonnen werden, deren Serum-cCa unter der Untergrenze des Normbereichs liegt (siehe «Kontraindikationen»).
Mögliche Manifestationen einer Hypokalzämie sind unter anderem Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe und Krampfanfälle.
Da Etelcalcetide den Serumkalziumspiegel senkt, sollten Patienten angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn bei ihnen Symptome einer Hypokalzämie auftreten, und sie sollten bezüglich des Auftretens einer Hypokalzämie überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Der Serumkalziumspiegel sollte vor Beginn der Behandlung gemessen werden, und zwar 1 Woche nach Beginn oder Anpassung der Dosis von Parsabiv sowie alle 4 Wochen während der Behandlung. Falls eine klinisch relevante Reduktion des Serum-cCa auftritt, sollten Massnahmen ergriffen werden, um den Serumkalziumspiegel zu erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten, welche gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, welche ebenfalls das Serumkalzium senken, ist das Risiko für eine Hypokalzämie erhöht. Bei solchen Patienten sollte der Serum-cCa besonders engmaschig überwacht werden.
Ventrikuläre Arrhythmien und QT-Verlängerung infolge von Hypokalzämie
Eine Reduktion des Serumkalziumspiegels kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, was eine ventrikuläre Arrhythmie zur Folge haben kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom, mit QT-Verlängerung in der Anamnese, mit Long-QT-Syndrom oder plötzlichem Herztod in der Familienanamnese oder anderen Erkrankungen, die eine Prädisposition für eine QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmien darstellen, sollte der Serumkalziumspiegel während der Behandlung mit Parsabiv besonders sorgfältig überwacht werden.
Verschlechterung der Herzinsuffizienz
Eine signifikante Senkung des Serumkalziumspiegels kann zu einer verminderten Leistung des Herzmuskels, einer Hypotonie oder einer dekompensierten Herzinsuffizienz (CHF) führen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Anamnese sollte der Serumkalziumspiegel während der Behandlung mit Parsabiv überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), da diese mit einem verringerten Serumkalziumspiegel verbunden sein kann.
Krampfanfälle
Die Krampfschwelle kann durch eine signifikante Reduktion des Serumkalziumspiegels absinken. Bei Patienten mit Krampfleiden in der Anamnese sollte der Serumkalziumspiegel während der Behandlung mit Parsabiv sorgfältig überwacht werden.
Adynamische Knochenerkrankung
Eine adynamische Knochenerkrankung kann sich entwickeln, wenn der PTH-Spiegel chronisch unter 100 pg/ml abfällt. Falls der PTH-Spiegel unter den empfohlenen Zielbereich sinkt, sollte die Dosierung der Vitamin-D-Sterole und/oder von Parsabiv reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden. Nach dem Abbruch kann die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden, um den PTH-Wert im Zielbereich zu halten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Hypersensitivitätsreaktionen
Unter Anwendung von Parsabiv wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, Pruritus und Urticaria sowie seltener über anaphylaktische Reaktionen berichtet.
Immunogenität
In klinischen Studien wurden 7,1% der Patienten mit SHPT, die bis zu 6 Monate mit Parsabiv behandelt wurden, positiv auf bindende Antikörper getestet. Bei 80,3% dieser Patienten waren bereits vor der Behandlung Antikörper vorhanden. Es gab keinen Hinweis dafür, dass eine Veränderung des pharmakokinetischen Profils, des klinischen Ansprechens oder des Sicherheitsprofils mit dem Vorhandensein oder der Entwicklung von Antikörpern gegen Etelcalcetide im Zusammenhang stand.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt. Es ist kein Risiko für pharmakokinetische Interaktionen mit Etelcalcetide bekannt.
In vitro hemmte oder induzierte Etelcalcetide CYP450-Enzyme nicht und war selbst kein Substrat für den Metabolismus durch CYP450-Enzyme. In vitro war Etelcalcetide kein Substrat für Efflux- und Aufnahme-Transportproteine. Etelcalcetide war kein Inhibitor für häufige Transportproteine.
Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Arzneimitteln, die nachweislich den Serumkalziumspiegel senken, und Parsabiv kann das Risiko einer Hypokalzämie erhöhen. Bei Patienten, die Parsabiv erhalten, sollte Cinacalcet nicht verabreicht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Daten zur Anwendung von Etelcalcetide bei Schwangeren liegen nicht oder nur in begrenztem Umfang vor. Obwohl tierexperimentelle Studien keine direkte oder indirekte schädigende Wirkung im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität zeigten, sollte Parsabiv in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn die Anwendung ist klar notwendig (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Etelcalcetide bei Frauen in die Muttermilch übertritt. Vorliegende Daten in Ratten haben gezeigt, dass Etelcalcetide in die Milch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»).
Ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Der Nutzen des Stillens für das Kind muss gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abgewogen und dementsprechend entweder das Stillen beendet oder die Behandlung mit Parsabiv abgesetzt bzw. auf die Behandlung verzichtet werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten über die Wirkung von Etelcalcetide auf die humane Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien weisen auf keine direkten oder indirekten schädigenden Wirkungen im Hinblick auf die Fertilität hin (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Mögliche Manifestationen einer Hypokalzämie können jedoch die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufige unerwünschte Wirkungen von Parsabiv sind ein niedriger Kalziumspiegel im Blut (63,8%), Muskelkrämpfe (11,5%), Diarrhoe (10,7%), Übelkeit (10,7%) und Erbrechen (13,3%). Sie waren bei der Mehrzahl der Patienten vorübergehend. Ein Abbruch der Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen erfolgte hauptsächlich aufgrund von niedrigen Kalziumspiegeln im Blut, Übelkeit und Erbrechen.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt, welche in klinischen Studien oder während der Marktüberwachung unter Anwendung von Parsabiv beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Immunsystems
Unbekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie; siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: niedriger Kalziumspiegel im Blut (63,8%).
Häufig: Hypokalzämie (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» unten), Hyperkaliämie, Hypophosphatämie.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien, Hypästhesien.
Gelegentlich: Krampfanfälle (infolge einer Hypokalzämie).
Funktionsstörungen des Herzens
Häufig: Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, QT-Verlängerung
Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Hypotonie.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Erbrechen (13,3%), Übelkeit (10,7%), Diarrhoe (10,7%).
Funktionsstörungen der Haut
Unbekannt: bullöse Dermatitis.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Sehr häufig: Muskelkrämpfe (11,5%)
Häufig: Myalgien
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hypokalzämie
Die meisten Ereignisse von symptomatischer Hypokalzämie oder asymptomatisch niedrigem Kalziumspiegel im Serum Hypokalzämie waren mild bis mässig im Schweregrad. In den kombinierten Placebo-kontrollierten Studien entwickelte ein höherer Anteil der Patienten in der Parsabiv-Gruppe verglichen mit Patienten in der Placebo-Gruppe mindestens einen Serum-cCa von < 7,0 mg/dl (1,75 mmol/l) (7,6% Parsabiv, 3,1% Placebo), < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) (27,1% Parsabiv, 5,5% Placebo) und < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) (78,6% Parsabiv, 19,4% Placebo). In diesen Studien brachen 1% der Patienten in der Parsabiv-Gruppe und 0% der Patienten in der Placebo-Gruppe die Behandlung aufgrund eines niedrigen Serumkalziumspiegels ab. Weitere Informationen zu möglichen Manifestationen einer Hypokalzämie und zur Überwachung des Serumkalziums sind in den Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung» zu finden.
QTc-Verlängerung infolge Hypokalzämie
In den kombinierten Placebo-kontrollierten Studien wies ein höherer Anteil der Patienten in der Parsabiv-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe einen maximalen Anstieg der QTcF von > 60 msec gegenüber dem Ausgangswert im - auf (1,2% Parsabiv; 0% Placebo). Die Inzidenz eines maximalen prädialytischen QTcF-Werts > 500 msec nach Studienbeginn lag unter Parsabiv bei 4,8%, unter Placebo bei 1,9%.
Verschlechterung einer Herzinsuffizienz
In den kombinierten Placebo-kontrollierten Studien betrug die Inzidenz von Fällen einer Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erforderten, in der Parsabiv-Gruppe 2,2%, in der Placebo-Gruppe 1,2%.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Überdosierung von Parsabiv vor.
Einzeldosen bis zu 60 mg und Mehrfachdosen von bis zu 22,5 mg dreimal wöchentlich am Ende der Dialyse bei Patienten, die eine Hämodialyse erhalten, erwiesen sich bei Verabreichung in klinischen Studien als sicher. Eine Überdosierung mit Etelcalcetide kann zu einer Hypokalzämie mit oder ohne klinische Symptome führen und eine Behandlung erforderlich machen. Im Falle einer Überdosierung sollte der Serumkalziumspiegel überprüft werden. Die Patienten sollten auf Symptome einer Hypokalzämie überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), und angemessene Massnahmen sollten ergriffen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Etelcalcetide wird zwar bei der Dialyse eliminiert. Eine Hämodialyse wurde aber nicht als Behandlung einer Überdosierung untersucht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H05BX04
Pharmakotherapeutische Gruppe: Kalziumhomöostase, Nebenschilddrüsenhormon-Antagonisten.
Wirkungsmechanismus
Der Kalzium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Etelcalcetide ist ein synthetisches, calcimimetisch wirksames Peptid-Agens, das die PTH-Sekretion durch die Bindung an den Kalzium-sensitiven Rezeptor und dessen Aktivierung reduziert. Die Reduktion der PTH-Spiegel ist mit einer gleichzeitigen Reduktion der Serumkalzium- und der Phosphatspiegel verbunden.
Pharmakodynamik
Nach einer einmaligen intravenösen Bolusinjektion von 5 mg Etelcalcetide sanken die PTH-Spiegel rasch innerhalb von 30 Minuten nach der Verabreichung. Die maximale Senkung hielt 1 Stunde an. Danach kehrten die PTH-Spiegel auf die Ausgangswerte zurück. Das Ausmass und die Dauer der Reduktion der PTH-Spiegel nahmen mit steigender Dosis zu. Die Reduktion der PTH-Spiegel korrelierte bei Patienten unter Hämodialyse mit den Etelcalcetide-Plasmakonzentrationen. Die Wirkung auf die Reduktion der PTH-Spiegel hielt während des 6-monatigen Behandlungszeitraums, in dem Etelcalcetide dreimal wöchentlich als intravenöse Bolusinjektion verabreicht wurde, an.
Klinische Wirksamkeit
Placebo-kontrollierte Studien
Es wurden zwei 6-monatige, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studien bei Patienten mit SHPT und chronischer Nierenerkrankung durchgeführt, die dreimal pro Woche eine Hämodialyse erhielten (n = 1'023). Die Patienten erhielten Parsabiv oder Placebo dreimal pro Woche am Ende der Hämodialyse mit einer Anfangsdosis von 5 mg. Die Dosis wurde alle 4 Wochen bis zu Woche 17 bis zur Maximaldosis von 15 mg dreimal pro Woche titriert, um einen PTH-Zielspiegel ≤300 pg/ml zu erreichen. Die mediane durchschnittliche wöchentliche Dosis von Parsabiv während des Zeitraums der Wirksamkeitsbewertung (Efficacy Assessment Period, EAP: definiert als Woche 20 bis einschliesslich Woche 27) betrug 20,4 mg (6,8 mg pro Verabreichung). Patienten, die beim Screening niedrigere PTH-Spiegel aufwiesen, benötigten in der Regel niedrigere Dosen (mediane durchschnittliche wöchentliche Dosen von 15,0 mg, 21,4 mg und 27,1 mg für Patienten, die beim Screening einen PTH-Spiegel < 600 pg/ml, 600 bis ≤1'000 pg/ml bzw. > 1'000 pg/ml aufgewiesen hatten). Bei den Patienten wurde eine Kalzium-Konzentration im Dialysat von ≥2,25 meq/l aufrechterhalten.
Der primäre Endpunkt war in beiden Studien der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des PTH-Spiegels > 30% während der EAP gegenüber dem Ausgangswert. Die sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit einem mittleren PTH-Spiegel während der EAP von ≤300 pg/ml sowie die prozentuale Veränderung des PTH-Spiegels, des Serum-cCa, des Phosphatspiegels und des Kalziumphosphat-Produkts (Ca x P) während der EAP gegenüber den Ausgangswerten.
Die demografischen Daten und die Ausgangsmerkmale waren über beide Studien gesehen in beiden Gruppen ähnlich. Das mittlere Alter der Patienten beider Studien betrug 58,2 Jahre (21 bis 93 Jahre). Die mittleren PTH-Ausgangswerte (SE) beider Studien lagen in der Parsabiv-Gruppe bei 846,9 (21,8) pg/ml, in der Placebo-Gruppe bei 835,9 (21,0) pg/ml. Ungefähr 21% der in die Studien eingeschlossenen Patienten wiesen einen PTH-Ausgangswert von > 1'000 pg/ml auf. Die durchschnittliche Dauer der Hämodialyse vor Studienbeginn betrug 5,4 Jahre, und zu Studienbeginn erhielten 68% der Patienten Vitamin-D-Sterole und 83% Phosphatbinder.
Beide Studien zeigten, dass Parsabiv die Spiegel von PTH, Kalzium, Phosphat und das Ca x P reduzierte. Die Ergebnisse aller primären und sekundären Endpunkte waren statistisch signifikant und in beiden Studien vergleichbar. In Studie 1 war der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des mittleren PTH-Werts von > 30% während der EAP im Vergleich zum Ausgangswert in der Parsabiv-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (74,0% Parsabiv vs. 8,3% Placebo; Odds Ratio (OR) [95% Konfidenzintervall (KI)] 32,46 [18,71; 56,31]; p < 0,001). In Studie 2 war der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des mittleren PTH-Werts von > 30% während der EAP im Vergleich zum Ausgangswert in der Parsabiv-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (75,3% Parsabiv vs. 9,6% Placebo; OR [95% KI] 30,80 [18,18; 52,17]; p < 0,001).
In beiden Studien erreichte in der Parsabiv-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe ein signifikant höherer Anteil von Patienten während der EAP einen mittleren PTH-Wert von ≤300 pg/ml (49,6% vs. 5,1% und 53,3% vs. 4,6%). Die mittleren prozentualen Verminderungen durch Parsabiv während der EAP beim PTH-Spiegel, dem Serum-cCa, dem Phosphatspiegel und dem Serum-cCa x P betrugen 55%, 7%, 8% bzw.14% in Studie 1 und 57%, 7%, 10% bzw. 16% in Studie 2.
Parsabiv reduzierte den PTH-Spiegel unabhängig vom PTH-Ausgangswert, von der Dialysedauer und davon, ob die Patienten Vitamin-D-Sterole erhielten oder nicht.
Parsabiv war gegenüber Placebo mit einer Reduktion von Markern des Knochenstoffwechsels (knochenspezifische alkalische Phosphatase und Typ-I-Kollagen-C-Telopeptid) und des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF 23) (explorative Endpunkte) am Ende der Studie (Woche 27) assoziiert.
Aktiv kontrollierte Studie
In einer 6-monatigen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Parsabiv im Vergleich zu Cinacalcet bei 683 Patienten mit SHPT und chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse untersucht. Das Dosierungsschema für Parsabiv war mit dem in den Placebo-kontrollierten Studien vergleichbar (Anfangsdosis von 5 mg, die alle 4 Wochen in Schritten von 2,5 mg bis 5 mg auf eine Maximaldosis von 15 mg dreimal pro Woche titriert wurde). Die Anfangsdosis von Cinacalcet betrug 30 mg täglich. Sie wurde gemäss der Fachinformation für Cinacalcet alle 4 Wochen auf eine Maximaldosis von 180 mg täglich titriert. Die mediane durchschnittliche wöchentliche Dosis während der EAP lag für Parsabiv bei 15,0 mg (5,0 mg pro Verabreichung) und für Cinacalcet bei 360,0 mg (51,4 mg pro Verabreichung). Der primäre Endpunkt war die Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf den Anteil der Patienten, die während der EAP (Woche 20 bis 27) eine Reduktion des mittleren PTH-Spiegels von > 30% gegenüber dem Ausgangswert zeigten. Wichtige sekundäre Endpunkte waren der Anteil der Patienten, die während der EAP eine Reduktion des mittleren PTH-Spiegels von > 50% und > 30% gegenüber dem Ausgangswert zeigten, sowie die mittlere Anzahl der Tage mit Erbrechen oder Übelkeit pro Woche in den ersten 8 Wochen. Sie wurden nacheinander auf Überlegenheit überprüft. Die mittleren PTH-Ausgangswerte (SE) betrugen in der Parsabiv-Gruppe 1'092,12 (33,8) pg/ml, in der Cinacalcet-Gruppe 1'138,71 (38,2) pg/ml. Die demografischen Daten und die anderen Ausgangsmerkmale waren mit denen der Placebo-kontrollierten Studien vergleichbar.
Parsabiv war Cinacalcet in Bezug auf den primären Endpunkt nicht unterlegen und in Bezug auf die folgenden sekundären Endpunkte überlegen: Anteil Patienten mit Reduktion des mittleren PTH-Spiegels >30% gegenüber dem Ausgangswert während der EAP (68,2% Parsabiv versus 57,7% Cinacalcet; p = 0,004); Anteil Patienten mit Reduktion des mittleren PTH-Spiegels >50% gegenüber dem Ausgangswert während der EAP (52,4% Parsabiv versus 40,2% Cinacalcet; p = 0,001). In Bezug auf den sekundären Endpunkt der mittleren Anzahl der Tage mit Erbrechen oder Übelkeit pro Woche in den ersten 8 Wochen wurde zwischen den beiden Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt.
«Switch-Studie»
Die Ergebnisse einer Studie, in der die Veränderung der Serum-cCa bei der Umstellung der Patienten von Cinacalcet auf Parsabiv untersucht wurde, zeigten, dass die Behandlung mit Parsabiv mit einer Anfangsdosis von 5 mg nach einem 7tägigen Absetzen von Cinacalcet sicher begonnen werden konnte, vorausgesetzt dass der Serum-cCa ≥8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) betrug.
Open-Label-Erweiterungsstudie
Es wurde eine 52-wöchige, einarmige Erweiterungsstudie zu den oben beschriebenen Placebo-kontrollierten und «Switch-Studien» durchgeführt, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Parsabiv bei 891 Patienten mit SHPT und chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse zu untersuchen. Alle Patienten erhielten Parsabiv mit einer Anfangsdosis von 5 mg dreimal pro Woche. Die Dosierung von Parsabiv konnte in den Wochen 5, 9, 17, 25, 33, 41 und 49 auf eine Maximaldosis von 15 mg titriert werden, um einen PTH-Zielwert ≤300 pg/ml zu erreichen und die Serum-cCa-Konzentration aufrechtzuerhalten.
Am Ende der 52 Wochen war Parsabiv mit keinen neuen Sicherheitsergebnissen assoziiert und zeigte eine anhaltende Wirksamkeit.

Pharmakokinetik

Absorption
Bei intravenöser Applikation von Etelcalcetide bei dialysepflichtigen Patienten dreimal pro Woche jeweils am Ende der Hämodialysestzung war nach 4 Wochen das Steady State fast erreicht, mit einer beobachteten Akkumulation um den Faktor 2-3. Die Pharmakokinetik von Etelcalcetide ist linear und verändert sich nach intravenösen Einzel- (5 bis 60 mg) und Mehrfachdosen (2,5 bis 20 mg) bei Patienten mit SHPT und chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse im Zeitverlauf nicht.
Distribution
Im populationsbezogenen pharmakokinetischen Modell betrug das Verteilungsvolumen im Steady-State ungefähr 796 l. Etelcalcetide wird hauptsächlich über eine reversible kovalente Bindung an Plasmaalbumin gebunden. Die nichtkovalente Bindung von Etelcalcetide an Plasmaproteine ist gering. Das Verhältnis des ungebundenen Anteils liegt bei 0,53. Das Verhältnis der Blut-zu-Plasma-[14C]-Etelcalcetide-Konzentrationen beträgt ungefähr 0,6.
Metabolismus
Etelcalcetide wird nicht durch CYP450-Enzyme metabolisiert. Etelcalcetide wird im Blut durch Biotransformation über reversiblen Disulfid-Austausch mit endogenen Thiolen umgewandelt, um hauptsächlich ein Konjugat mit Serumalbumin zu bilden. Die Plasmaexposition der Biotransformationsprodukte war ungefähr 5fach höher als die von Etelcalcetide, und ihr Konzentrationsverlauf entspricht dem von Etelcalcetide. Das Hauptbiotransformationsprodukt (albumingebunden) war in vitro minimal aktiv.
Elimination
Die intravenöse Verabreichung dreimal pro Woche am Ende der Hämodialysesitzung führte zu einer effektiven Halbwertszeit von 3 bis 5 Tagen. Etelcalcetide wird bei Patienten mit normaler Nierenfunktion rasch eliminiert. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse wurde Etelcalcetide hauptsächlich durch die Hämodialyse eliminiert. Etelcalcetide wurde mit einem Clearance-Wert von 7,66 l/h durch die Hämodialyse effizient eliminiert. Nach Verabreichung einer radioaktiv markierten Einzeldosis von Etelcalcetide bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse und SHPT wurden innerhalb des Sammlungszeitraums von insgesamt 175 Tagen ungefähr 60% des verabreichten [14C]-Etelcalcetide im Dialysat und ungefähr 7% im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die interindividuelle Variabilität der systemischen Clearance betrug in der Patientenpopulation ungefähr 70%.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Etelcalcetide wurde bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse untersucht. Etelcalcetide ist für Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Hämodialyse bestimmt.
Leberinsuffizienz
Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Etelcalcetide wurde ausschliesslich bei Erwachsenen untersucht.
Körpergewicht, Geschlecht, Alter, Ethnie
Bei den untersuchten erwachsenen Patienten wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede in Bezug auf Körpergewicht, Geschlecht, Alter oder Ethnie festgestellt.

Präklinische Daten

Die erwartete pharmakologische Wirkung einer Reduktion des PTH- und Kalziumspiegels im Blut wurde in Tierstudien bei einer Exposition beobachtet, die der Exposition in der Klinik entspricht. Bei klinischem Expositionsniveau wurde eine Reduktion der Serumkalziumspiegel in Assoziation mit dem Auftreten von Tremor, Krampfanfällen und stressbedingten Befunden beobachtet. Alle Wirkungen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel.
Etelcalcetide war bei einigen Bakterienstämmen (Ames) mutagen, in In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätstests bei Säugetieren jedoch nicht genotoxisch und wird daher als nicht genotoxisch betrachtet. Bei einer Exposition bis zum 0,4-fachen des klinischen Expositionsniveaus traten in Karzinogenitätsstudien mit Mäusen und Ratten keine Etelcalcetide-bedingten Tumoren auf.
Bei einer Etelcalcetide-Exposition bis zum 1,8-fachen des klinischen Expositionsniveaus gab es keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten.
Bei einer Etelcalcetide-Exposition bis zum 1,8- bis 4,3-fachen des klinischen Expositionsniveaus während der Organogenese wurden keine Auswirkungen auf die Embryonal-/Fetalentwicklung bei Ratten und Kaninchen beobachtet.
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie mit Ratten wurden bei einer Etelcalcetide-Exposition, welche das klinische Expositionsniveau um das 1,8-fache überschritt, ein minimaler Anstieg der perinatalen Sterblichkeit des Nachwuchses, Geburtsverzögerungen und eine vorübergehende Reduktion des postnatalen Wachstums in Assoziation mit Hypokalzämie-bedingter Toxizität, Tremor sowie Reduktion von Körpergewicht und Nahrungsaufnahme beim Muttertier beobachtet.
Studien bei Ratten zeigten, dass [14C]-Etelcalcetide in die Muttermilch in Konzentrationen ausgeschieden wird, die den Konzentrationen im Plasma ähnlich sind.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Es sind keine Inkompatibilitäten bekannt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank:
·Bei Aufbewahrung im Originalkarton ist Parsabiv für eine Zeitdauer von kumulativ maximal 7 Tagen haltbar. Es müssen keine besonderen Anforderungen hinsichtlich der Temperatur während der Aufbewahrung beachtet werden.
·Nach der Entnahme aus dem Originalkarton ist Parsabiv maximal 4 Stunden haltbar, sofern es vor direktem Sonnenlicht geschützt wird.
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Klare, farblose Lösung.
Zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Nicht verwendetes Arzneimittel sowie Abfallmaterial sollten entsprechend den geltenden Vorschriften entsorgt werden.

Zulassungsnummer

66338 (Swissmedic)

Packungen

Parsabiv 2,5 mg Injektionslösung: 6 Durchstechflaschen. [B]
Parsabiv 5 mg Injektionslösung: 6 Durchstechflaschen. [B]
Parsabiv 10 mg Injektionslösung: 6 Durchstechflaschen. [B]

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch
Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

April 2021
Version #011220