Zusammensetzung

Wirkstoffe
Quizartinibum (ut Quizartinibi dihydrochloridum)
Hilfsstoffe
VANFLYTA 17.7 mg Filmtabletten
Tablettenkern: Hydroxypropylbetadexum, Cellulosum microcristallinum (E460), Magnesii stearas.
Filmüberzug: Hypromellosum (E464), Talcum (E553b), Triacetinum (E1518), Titanii dioxidum (E171).
VANFLYTA 26.5 mg Filmtabletten
Tablettenkern: Hydroxypropylbetadexum, Cellulosum microcristallinum (E460), Magnesii stearas.
Filmüberzug: Hypromellosum (E464), Talcum (E553b), Triacetinum (E1518), Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

VANFLYTA ist indiziert in Kombination mit einer Standard-Cytarabin- und Anthrazyklin-Induktionschemotherapie und einer Standard-Cytarabin-Konsolidierungschemotherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit VANFLYTA als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die FLT3-ITD-positiv ist.
VANFLYTA ist nicht indiziert für eine Erhaltungstherapie nach einer allogenen, hämatopoetischen Stammzelltransplantation (siehe «Eigenschaften und Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit VANFLYTA darf nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.
Vor dem Therapiebeginn mit VANFLYTA muss bei den Patienten das Vorliegen einer FLT3-ITD-positiven AML mithilfe eines für den beabsichtigten Zweck vorgesehenen In-vitro-Diagnostikums (IVD) mit CE-Kennzeichnung bestätigt werden. Wenn kein IVD mit CE-Kennzeichnung verfügbar ist, muss das Vorliegen einer FLT3-ITD-positiven AML durch einen alternativen validierten Test bestätigt werden.
Vor Behandlungsbeginn sollten EKG durchgeführt und Elektrolytanomalien korrigiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosierung
Eine Behandlng besteht aus bis zu 2 Zyklen VANFLYTA in Kombination mit einer Induktionstherapie aus Cytarabin und Anthracyclin, bis zu 4 Zyklen VANFLYTA in Kombination mit einer hochdosierten Cytarabin-Konsolidierungstherapie und bis zu 36 Zyklen VANFLYTA als Erhaltungstherapie oder bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintritt. VANFLYTA ist in Kombination mit einer Standardchemotherapie in einer Dosis von 35.4 mg (2 x 17.7 mg) einmal täglich zwei Wochen lang in jedem Induktionstherapiezyklus anzuwenden. Patienten, die eine vollständige Remission (CR, complete remission) oder eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi, complete remission with incomplete haematologic recovery) erreichen, sollen VANFLYTA in einer Dosis von 35.4 mg einmal täglich zwei Wochen lang in jedem Zyklus der Konsolidierungschemotherapie erhalten.
Die Erhaltungstherapie mit VANFLYTA sollte im Anschluss an die Konsolidierungschemotherapie eingeleitet werden, sobald sich das Blutbild erholt hat und eine absolute Neutrophilenzahl von > 500/mm³ und eine Thrombozytenzahl von > 50'000/mm³ aufweist. Die Mono-Erhaltungstherapie mit VANFLYTA wird entsprechend den Dosierungsangaben in Tabelle 1 bis 3 und in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» verabreicht. Die Mono-Erhaltungstherapie kann über bis zu 36 Zyklen durchgeführt werden.
Zusätzliche Informationen zur Dosierung sind Tabelle 1 bis 3 zu entnehmen.
Tabelle 1: Dosierungsschema

Hämatopoetische Stammzelltransplantation
Bei Patienten, die anschliessend eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) erhalten, ist VANFLYTA 7 Tage vor Beginn eines Konditionierungsregimes abzusetzen.
Dosisanpassungen
Die Behandlung mit VANFLYTA darf nur dann begonnen werden, wenn das QTcF-Intervall ≤450 ms ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Für empfohlene Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen siehe Tabelle 2. Für Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen und/oder gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren siehe Tabelle 3.
Tabelle 2: Empfehlung einer Dosisreduktion bei Nebenwirkungen

Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen und/oder gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren
Tabelle 3: Empfehlung einer Dosisreduktion bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren

Versäumte Dosis oder Erbrechen
Wenn die Einnahme einer Dosis von VANFLYTA versäumt wurde oder nicht zur üblichen Zeit erfolgt ist, sollte der Patient die Dosis so bald wie möglich am selben Tag einnehmen und am Folgetag das übliche Einnahmeschema fortsetzen. Der Patient darf nicht zwei Dosen am gleichen Tag einnehmen.
Falls es nach der Einnahme von VANFLYTA zu Erbrechen kommt, darf der Patient an diesem Tag keine weitere Dosis einnehmen, sondern sollte die nächste Dosis am Folgetag zur üblichen Zeit einnehmen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.
VANFLYTA wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientenpopulation nicht nachgewiesen wurden.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.
VANFLYTA wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min, Schätzung nach Cockcroft-Gault) empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden.
Kinder und Jugendliche
VANFLYTA ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
Art der Anwendung
VANFLYTA ist zum Einnehmen bestimmt.
Die Filmtabletten sind täglich zu etwa der gleichen Tageszeit mit oder unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen. Die Filmtabletten sind im Ganzen zu schlucken, ohne sie zu zerteilen, zu zerdrücken oder aufzulösen.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
·Angeborenes Long-QT-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
·Schwere Hypokaliämie, schwere Hypomagnesiämie oder Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder Torsade de pointes in der Vorgeschichte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Verlängerung des QT-Intervalls
VANFLYTA verlängert das QT-Interval in dosis- und konzentrationsabhängiger Weise. Die Verlängerung des QTc-Intervalls erfolgt über den Mechanismus der Hemmung des langsamen Delayed-Rectifier-Kaliumstroms (IKs), wohingegen dies bei allen anderen Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlängern, über den schnellen Delayed-Rectifier-Kaliumstrom (IKr) erfolgt. Daher ist der Grad der QTc-Verlängerung bei VANFLYTA, der als Prädiktor für das Risiko von Herzrhythmusstörungen dienen kann, unklar. Durch die Hemmung von IKs und IKr können Patienten möglicherweise über Reserven verfügen, was zu einem höheren Risiko für QT-Verlängerung und schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, auch mit tödlichem Ausgang, führt (siehe «Pharmakodynamik»). Torsade de pointes, Kammerflimmern, Herstillstand und plötzlicher Tod sind bei Patienten unter der Behandlung mit VANFLYTA aufgetreten.
Von den 1'081 Patienten mit AML, die in klinischen Studien mit VANFLYTA behandelt wurden, traten Torsade de pointes bei etwa 0.2% der Patienten auf, Herzstillstand bei 0.6%, einschliesslich 0.4% mit tödlichem Ausgang, und Kammerflimmern bei 0.1% der Patienten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese schweren Arrhythmien traten vorwiegend in der Induktionsphase auf.
Von den 265 Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML, die in der klinischen Studie mit VANFLYTA in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, hatten 2.3% ein QTcF-Intervall von über 500 ms, und bei 10% der Patienten hatte sich das QTcF-Intervall gegenüber Baseline um mehr als 60 ms verlängert. Von der klinischen Studie ausgeschlossen waren Patienten, die ein QTcF ≥450 ms oder andere Faktoren aufwiesen, die das Risiko für eine QT-Verlängerung oder arrhythmische Ereignisse (z.B. kongestive Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, Hypokaliämie, familiäre Vorgeschichte eines Long-QT-Syndroms) erhöhen. Daher ist die Anwendung bei Patienten zu vermeiden, bei denen ein Risiko für das Auftreten von Torsade de pointes besteht. Dies schliesst auch Patienten ein, bei denen eine nicht eingestellte oder signifikante Herzkrankheit (z.B. Vorgeschichte von Herzblock zweiten oder dritten Grades [ohne Herzschrittmacher], kürzlicher Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Bradyarrhythmien, Tachyarrhythmien, unkontrollierte Hypertonie, hochgradiger atrioventrikulärer Block, schwere Aortenstenose) oder unkontrollierter Hypothyreoidismus vorliegt, sowie Patienten, die begleitend Arzneimittel erhalten, die bekanntlich das QT-Intervall verlängern. Die Elektrolytwerte sollen im Normalbereich gehalten werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
VANFLYTA darf bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom nicht angewendet werden.
Die Behandlung mit VANFLYTA darf nicht begonnen werden, wenn das QTcF-Intervall länger als 450 ms ist.
Während der Induktion und Konsolidierung sollten EKGs vor Therapiebeginn und dann einmal wöchentlich während der Quizartinib-Behandlung oder je nach klinischer Indikation auch häufiger durchgeführt werden.
Während der Erhaltung sollten EKGs vor der Therapieeinleitung und dann einmal wöchentlich im ersten Monat nach der Einleitung und Erhöhung der Dosis und danach je nach klinischer Indikation durchgeführt werden. Die Anfangsdosis der Erhaltungstherapie darf nicht erhöht werden, wenn das QTcF-Intervall länger als 450 ms ist (siehe Tabelle 1).
Bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls mit Anzeichen oder Symptomen einer lebensbedrohlichen Arrhythmie auftritt, ist VANFLYTA dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit einem signifikanten Risiko für das Auftreten eines verlängerten QT-Intervalls und von Torsade de Pointes ist eine häufigere Überwachung des QT-Intervalls mittels EKG erforderlich.
Vor und während der Behandlung mit VANFLYTA muss eine Überwachung auf Hypokaliämie und Hypomagnesiämie und eine entsprechende Korrektur erfolgen. Bei Patienten mit Diarrhoe oder Erbrechen sind eine häufigere Überwachung der Elektrolytwerte und häufigere EKG durchzuführen.
EKG-Überwachung bei Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern
Bei gleichzeitiger Anwendung von VANFLYTA mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, sind häufigere Überwachungen mittels EKG erforderlich (siehe «Interaktionen»).
Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren
Die Dosis von VANFLYTA muss bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren reduziert werden, da diese die Bioverfügbarkeit von Quizartinib erhöhen können (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Erhöhte Mortalität aufgrund von Infektionen
In der Studie Quantum-First wurde unter Quizartinib im Vergleich zum Kontrollarm eine erhöhte Mortalität insbesondere während der ersten 60 Tage beobachtet. Tödliche Infektionen unter Quizartinib traten bei älteren Patienten (d.h. über 65 Jahre) häufiger auf als bei jüngeren Patienten, insbesondere in der Anfangsphase der Behandlung. Dieses Ungleichgewicht war zurückzuführen auf Grad 5 Infektionen, insbesondere Sepsis und septischer Schock (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten sollten während der Induktion engmaschig auf das Auftreten von schweren Infektionen überwacht werden.
Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Untersuchungen kann Quizartinib embryofetale Schädigungen verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich daher innerhalb von 7 Tagen vor dem Beginn einer Behandlung mit VANFLYTA einem Schwangerschaftstest unterziehen. Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 7 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 4 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Therapiepass
Der verordnende Arzt muss mit dem Patienten über die Risiken der VANFLYTA-Behandlung sprechen. Der Patient erhält mit jedem Rezept einen Therapiepass (in der Arzneimittelpackung enthalten).

Interaktionen

Quizartinib und sein aktiver Metabolit AC886 werden in erster Linie durch CYP3A metabolisiert.
Wirkung anderer Arzneimittel auf VANFLYTA
Starke CYP3A-/P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol, einem starken CYP3A-/P-gp-Inhibitor, mit einer Einzeldosis VANFLYTA erhöhte die Exposition von Quizartinib und senkte die Exposition von AC886 im Vergleich zu VANFLYTA allein (Tabelle 4). Eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Quizartinib kann das Toxizitätsrisiko erhöhen.
Die Dosis von VANFLYTA sollte entsprechend den Angaben in der Tabelle unten reduziert werden, wenn die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren nicht zu vermeiden ist. Weitere Angaben zu Dosisanpassungen sind der Tabelle 3 in «Dosierung/Anwendung» zu entnehmen.

Beispiele für starke CYP3A-/P-gp-Inhibitoren sind Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Telithromycin und antiretrovirale Arzneimittel (bestimmte Arzneimittel zur Behandlung von HIV können entweder das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen (z.B. Ritonavir) oder die Wirksamkeit von VANFLYTA verringern (z.B. Efavirenz oder Etravirin)).
Moderate CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol, einem moderaten CYP3A-Inhibitor, mit einer Einzeldosis VANFLYTA, hatte nur einen geringen Einfluss auf die Exposition von Quizartinib und AC886 (Tabelle 4), welcher nicht als klinisch relevant betrachtet wird. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
Starke oder moderate CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz, einem moderaten CYP3A-Induktor, mit einer Einzeldosis von VANFLYTA führte zu einer starken Abnahme der Exposition von Quizartinib und AC886 verglichen mit VANFLYTA allein (Tabelle 4). (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Eine verringerte Bioverfügbarkeit von Quizartinib kann zu verminderter Wirksamkeit führen. Die gleichzeitige Anwendung von VANFLYTA zusammen mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden.
Beispiele für starke CYP3A4-Induktoren sind Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampicin sowie bestimmte pflanzliche Arzneimittel wie Johanniskraut (auch bekannt als Hypericum perforatum). Beispiele für moderate CYP3A4-Induktoren sind Efavirenz, Bosentan, Etravirin, Phenobarbital und Primidon.
Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern
Die gleichzeitige Anwendung von VANFLYTA mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, kann die Inzidenz von QT-Verlängerungen weiter erhöhen. Beispiele für Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern, sind unter anderem antimykotische Azole, Ondansetron, Granisetron, Azithromycin, Pentamidin, Doxycyclin, Moxifloxacin, Atovaquon, Prochlorperazin und Tacrolimus.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von VANFLYTA mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Magensäure-reduzierende Arzneimittel
Der Protonenpumpeninhibitor Lansoprazol senkte die Exposition von Quizartinib leicht (Tabelle 4). Diese Abnahme der Quizartinib-Resorption wurde nicht als klinisch relevant betrachtet. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
P-gp Inhibitoren
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Quizartinib ein Substrat für P-gp ist. Die Anwendung einer Einzeldosis von Quizartinib mit Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A und P-gp, erhöhte jedoch die Cmax von Quizartinib nur leicht, was darauf hindeutet, dass die Wirkung von P-gp minimal ist. Da bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, von denen viele auch P-gp hemmen, eine Dosisanpassung erforderlich ist, ist bei P-gp-Inhibitoren alleine keine spezifische Dosisanpassung notwendig.
Weitere Transporter
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Quizartinib kein Substrat für BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT2, MATE1 oder MRP2 ist. AC886 ist ein Substrat für BCRP, nicht aber für OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MRP2.
Wirkung von VANFLYTA auf andere Arzneimittel
Substrate von P-Glykoprotein (P-gp)
Die gleichzeitige Anwendung von Quizartinib und Dabigatranetexilat (ein P-gp-Substrat) erhöhte die Exposition von gesamtem und freiem Dabigatran leicht (siehe Tabelle 4 und «Eigenschaften/Wirkungen»). Quizartinib ist ein schwacher P-gp-Inhibitor und bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Substraten mit VANFLYTA wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Substrate von Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT) 1A1
Quizartinib hemmt UGT1A1 in vitro mit einer geschätzten Ki von 0.78 μM. Auf der Grundlage einer physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Analyse geht man davon aus, dass Quizartinib die Cmax und AUCinf von Raltegravir (einem UGT1A1-Substrat) um das 1.03-Fache erhöht, was nicht als klinisch relevant betrachtet wurde.
Tabelle 4 gibt das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte («geometric mean ratio» (GMR)) der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation mit 90% Konfidenzintervallen (KI) an.
Tabelle 4: Interaktionen zwischen Quizartinib bzw. AC886 und anderen Arzneimitteln

AUCinf = Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null extrapoliert auf unendlich; b.i.d. = zweimal täglich; KI = Konfidenzintervall; Cmax = maximale gemessene Plasmakonzentration; GMR = Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Grössen bei Einnahme mit/ohne Begleitmedikation

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebährfähigen Alter müssen sich daher innerhalb von 7 Tagen vor dem Beginn einer Behandlung mit VANFLYTA einem Schwangerschaftstest unterziehen.
Quizartinib kann embryofetale Schädigungen verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird (siehe «Präklinische Daten»). Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 7 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksam verhüten.
Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit VANFLYTA sowie für mindestens 4 Monate nach der Einnahme der letzten Dosis wirksame Verhütungsmassnahmen anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Quizartinib bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Studien kann Quizartinib eine embryofetale Toxizität verursachen, wenn es bei schwangeren Frauen angewendet wird (siehe «Präklinische Daten»).
VANFLYTA darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Schwangere Frauen sind auf das potenzielle Risiko für den Fetus hinzuweisen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Quizartinib oder seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der möglichen schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der Behandlung mit VANFLYTA und für mindestens 5 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).
Fertilität
Es liegen keine Daten vom Menschen über die Wirkung von Quizartinib auf die Fertilität vor. Aufgrund von Erfahrungen aus tierexperimentellen Untersuchungen könnte die männliche und weibliche Fertilität während einer Behandlung mit VANFLYTA beeinträchtigt sein (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

VANFLYTA hat einen möglichen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Das Auftreten lebensbedrohlicher ventrikulärer Tachykardie kann zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die gepoolte Sicherheitspopulation wurde für Patienten ausgewertet, die in mehreren klinischen Studien mindestens eine Dosis Quizartinib von 30–60 mg erhalten hatten (n = 669).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in dieser Population (n=669) waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (70.7%), Lymphozytenzahl erniedrigt (68.6%), Leukozytenzahl erniedrigt (58.9%), Hämoglobin erniedrigt (55.2%), Thrombozytenzahl erniedrigt (53.8%), Alanin-Aminotransferase erhöht (51.0%), alkalische Phosphatase erhöht (46.5.%), erniedrigtes Kalium (45.4%), Blutungsereignisse (45.1%), Neutrophilenzahl erniedrigt (45.0%), Aspartat-Aminotransferase erhöht (43.5%), Übelkeit (40.8%), febrile Neutropenie (38.9%), Pyrexie (38.9%), Diarrhoe (32.9%), erniedrigtes Magnesium (30.9%), Bilirubin erhöht (30.5%), Erbrechen (29.1%), Abdominalschmerz (25.4 %), Ödem (24.1%), Kopfschmerz (23.5 %) und Fatigue (20.6%).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3 oder 4 waren Lymphozytenzahl erniedrigt (56.1%), Leukozytenzahl erniedrigt (54.4%), Thrombozytenzahl erniedrigt (49.5%), Hämoglobin erniedrigt (45.4%), Neutrophilenzahl erniedrigt (42.3%), Infektionen und parasitäre Erkrankungen (40.4%), febrile Neutropenie (37.2%), erniedrigtes Kalium (15.2%), Pneumonie (12.9%), Sepsis (9.9%), Blutungsereignisse (8.2%), Alanin-Aminotransferase erhöht (7.5%), Bakteriämie (6.4%), Bilirubin erhöht (5.1%), Pyrexie (3.9%), Aspartat-Aminotransferase erhöht (3.7%), verminderter Appetit (3.7%), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (3.1%), Harnwegsinfektion (3.0%) und Pilzinfektionen (3.0%).
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (34.7%), febrile Neutropenie (15.8%), Pneumonie (11.1%), Sepsis (9.0%), Blutungsereignisse (6.6%), Pyrexie (3.9%), Bakteriämie (2.8%), septischer Schock (2.8%), Neutropenie (2.4%) und Harnwegsinfektion (2.1%).
Unerwünschten Wirkungen mit tödlichem Ausgang waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (6.6%), Sepsis (1.9%), Pneumonie (1.9%), septischer Schock (1.6%), Blutungsereignisse (1.3%), Pilzinfektionen (0.4%), Herzstillstand (0.3%), febrile Neutropenie (0.3%), Infektion der oberen Atemwege (0.1%) und Thrombozytopenie (0.1%).
Die häufigsten mit einer Unterbrechung der VANFLYTA-Behandlung verbundenen unerwünschten Wirkungen waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (9.9%), Neutropenie (6.0%), Pneumonie (3.3%), febrile Neutropenie (3.1%), Thrombozytopenie (3.0%) und ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (3.1%).
Die häufigsten mit einer Dosisreduktion von VANFLYTA verbundenen Nebenwirkungen waren ein verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (5.7%), Neutropenie (5.4%), Thrombozytopenie (3.1%) und Infektionen und parasitäre Erkrankungen (2.1%).
Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zu einem dauerhaften Absetzen von VANFLYTA führte, waren Infektionen und parasitäre Erkrankungen (6.1%), Blutungsereignisse (1.9%), septischer Schock (1.5%), Pneumonie (1.3%), Sepsis (1.3%), Neutropenie (0.9%), Thrombozytopenie (0.6%), verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm (0.6%), febrile Neutropenie (0.6%).
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen (SOC) aufgelistet. Innerhalb der SOC sind die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge der Häufigkeit angegeben entsprechend der folgenden Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Herzerkrankungen
Quizartinib verlängert das QT-Intervall im EKG. Bei 20.0% der mit VANFLYTA behandelten Patienten wurde eine Verlängerung des QT-Intervalls beliebigen Grades als therapieassoziierte Nebenwirkung gemeldet und bei 3.1% der Patienten traten Reaktionen vom Schweregrad 3 oder höher auf. Die QT-Verlängerung führte bei 38 Patienten (5.7%) zu einer Dosisreduktion, bei 21 Patienten (3.1%) zu einer Behandlungsunterbrechung und bei 4 Patienten (0.6%) zum Absetzen der Behandlung. Ein QTcF-Intervall > 500 ms trat bei 2.5% der Patienten auf, wie eine zentrale Auswertung von EKG-Daten zeigte.
Drei (0.4%) mit VANFLYTA behandelte Patienten erlitten einen Herzstillstand, welcher bei zwei der drei Patienten tödlich verlief; davon hatte einer der Patienten auch ein dokumentiertes Kammerflimmern. Zwei der Herzstillstandereignisse traten im Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie auf und der weitere Herzstillstand war die direkte Folge eines Blutverlustes, der durch Ösophaguserosionen aufgrund einer invasiven Pilzinfektion verursacht wurde. Vor und während der Behandlung mit VANFLYTA müssen Elektrokardiogramme angefertigt werden und es muss eine Überwachung auf Hypokaliämie und Hypomagnesiämie mit entsprechender Korrektur erfolgen. Zu Dosisanpassungen bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls siehe «Dosierung/Anwendung».
Erhöhte Mortalität aufgrund von Infektionen
Tödliche Infektionen unter Quizartinib traten bei älteren Patienten (d.h. über 65 Jahre) häufiger auf als bei jüngeren Patienten (<60 Jahre; 13% gegenüber 5.7%), insbesondere in der Anfangsphase der Behandlung der QuANTUM-First Studie. Die häufigsten tödlichen infektionen in absteigender Häufigkeit waren bei älteren Patienten septischer Schock (7.2%), Klebsiella-Sepsis (4.3%) und Sepsis (1.4%), und bei jüngeren Patienten waren es Sepsis, septischer Schock, Mukormykose (je 1.3%) und Pneumonie (0.6%).
Patienten sollten während der Induktion engmaschig auf das Auftreten von schweren Infektionen überwacht werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Ein Antidot für eine Überdosierung von VANFLYTA ist nicht bekannt. Bei einer erheblichen Überdosierung sollten erforderlichenfalls unterstützende Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. eine Unterbrechung der Behandlung, eine Blutuntersuchung und eine EKG-Überwachung sowie eine Kontrolle der Serumelektrolyte und der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel, die bei Patienten zu einer QT-Intervall-Verlängerung und/oder Torsade de pointes führen können. Die Patienten sind symptomatisch und unterstützend zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EX11
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren
Wirkungsmechanismus
Quizartinib hemmt die Rezeptor-Tyrosinkinase FLT3. Quizartinib und sein Hauptmetabolit AC886 binden kompetitiv mit hoher Affinität an die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungstasche von FLT3. Quizartinib und AC886 hemmen die FLT3-Kinaseaktivität und verhindern die Autophosphorylierung des Rezeptors und damit die weitere nachgeschaltete FLT3-Rezeptor-Signalkaskade und blockieren die FLT3-ITD-abhängige Zellproliferation.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Die Expositions-Wirkungs-Analyse der Studie QuANTUM-First prognostizierte eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTcF-Intervalls von 24.1 ms [Obergrenze des zweiseitigen 90%-Konfidenzintervalls (KI): 26.6 ms] bei der Cmax von Quizartinib im Steady-State (53 mg) während der Erhaltungstherapie.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Quizartinib vs. Placebo wurde in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie QuANTUM-First untersucht. An der Studie nahmen 539 erwachsene Patienten zwischen 18 und 75 Jahren (25% waren 65 Jahre oder älter) mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-positiver AML, wie prospektiv durch einen Assay im Rahmen der klinischen Studie ermittelt wurde, teil. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einer Behandlung zugewiesen, mit entweder VANFLYTA 35.4 mg einmal täglich (n = 268) oder Placebo (n = 271) für zwei Wochen in jedem Zyklus in Kombination mit einer Standardchemotherapie (Induktionstherapie, gefolgt von einer Konsolidierungstherapie bei ansprechenden Patienten) und anschliessender Erhaltungstherapie mit VANFLYTA allein (26.5 mg einmal täglich für zwei Wochen und danach 53 mg einmal täglich) oder Placebo für bis zu 36 Zyklen (28 Tage/Zyklus).
Die Patienten erhielten bis zu 2 Zyklen einer Induktionschemotherapie: 35.4 mg oral einmal täglich an den Tagen 8-21 von 7 + 3 (Cytarabin [100 oder 200 mg/m2/Tag] an den Tagen 1 bis 7 plus Daunorubicin [60 mg/m2/Tag] oder Idarubicin [12 mg/m2/Tag] an den Tagen 1 bis 3) und an den Tagen 8-21 oder 6-19 während einer optionalen zweiten Induktion (7 + 3 oder 5 + 2 [5 Tage Cytarabin plus 2 Tage Daunorubicin oder Idarubicin]), gefolgt von einer Postremissionstherapie, die aus bis zu 4 Zyklen einer Konsolidierungschemotherapie und/oder einer HSZT bestand. Konsolidierungschemotherapie: 35.4 mg oral einmal täglich an den Tagen 6-19 hoch dosiertes Cytarabin (1.5 bis 3 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen 1, 3 und 5) für bis zu 4 Zyklen. Patienten, die sich einer HSZT unterzogen, beendeten die Studienbehandlung 7 Tage vor dem Beginn eines Konditionierungsregimes. Die Dosierungsempfehlungen für Daunorubicin, Idarubicin und Cytarabin entnehmen Sie bitte der jeweiligen Fachinformation.
Die beiden randomisierten Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der demografischen Ausgangssituation, der Krankheitsmerkmale und der Stratifizierungsfaktoren gut ausgewogen. Bei den 539 Patienten war das Durchschnittsalter 56 Jahre (Spanne 20-75 Jahre), 26.1 % der Patienten im Quizartinib-Arm und 24% der Patienten im Placebo-Arm waren 65 Jahre oder älter; 54.5% waren weiblich und 45.5% männlich; 59.7% waren Weisse, 29.3% Asiaten, 1.3% Schwarze oder Afroamerikaner und 9.7% gehörten anderen ethnischen Gruppen an. 84% der Patienten hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Baseline-Performance-Status von 0 oder 1. Die Mehrheit der Patienten (72.4%) hatte zu Beginn der Studie einen mittleren zytogenetischen Risikostatus. Die Häufigkeit von FLT3-ITD-Variantenallelen (VAF) betrug 3-25% bei 35.6% der Patienten, mehr als 25-50% bei 52.1% der Patienten und mehr als 50% bei 12.1% der Patienten.
Von den Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten, absolvierten 64% mindestens 12 Zyklen, 36% mindestens 24 Zyklen und 16% alle 36 geplanten Zyklen der Erhaltungstherapie. Neunundzwanzig Prozent der Patienten (157/539) unterzogen sich bei der ersten vollständigen Remission (CR) einer HSZT. Die Gesamtrate der HSZT (einschliesslich der folgenden Situationen: erste vollständige Remission, Induktionsversagen oder Salvage nach Rezidiv) betrug 54% (144/268) im VANFLYTA-plus-Standardchemotherapie-Arm gegenüber 47% (128/271) im Placebo-plus-Standardchemotherapie-Arm. Alle Patienten wurden hinsichtlich ihres Überlebens nachverfolgt.
Der primäre Wirksamkeitsparameter war das Gesamtüberleben (OS= overall survival), definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
Die mediane Nachbeobachtungsdauer der Studie betrug 39.2 Monate. Die primäre Analyse wurde nach einer minimalen Nachbeobachtungsdauer von 24 Monaten nach Randomisierung des letzten Patienten durchgeführt. Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Quizartinib-Arm [Hazard Ratio (HR) 0.78; 95%-KI: 0.62, 0.98; 2-seitiger p = 0.0324]. Das mediane OS (95%-KI) war 31.9 (21.0, nicht schätzbar [NS]) Monate im Quizartinib-Arm im Vergleich zu 15.1 (13.2, 26.2) Monate im Kontrollarm, was in einer Verlängerung des medianen OS um 16.8 Monate resultierte.
Die Überlebensraten (95%-KI) nach 12 und 24 Monaten betrugen 67.4% und 54.7% im Quizartinib-Arm und 57.7% und 44.7% im Kontrollarm.
In der Subgruppenanalyse der Leukozytenzahl zum Zeitpunkt der AML-Diagnose betrug die OS HR für die Patienten mit einer Leukozytenzahl von ≥40x109/l (n = 272) 0.62 (95%-KI: 0.45, 0.86), bei einem medianen Gesamtüberleben (95%-KI) von 31.9 (18.5, NS) Monaten im Quizartinib-Arm im Vergleich zu 12.9 (9.2, 15.7) Monaten im Kontrollarm; für die Patienten mit einer Leukozytenzahl von <40x109/l (n = 267) betrug die OS HR 0.96 (95%-KI: 0.69, 1.34), bei einem medianen Gesamtüberleben (95%-KI) von 39.3 (16.5, NS) Monaten im Quizartinib-Arm im Vergleich zu 28.3 (14.7, NS) Monaten im Kontrollarm.
In einer exploratorischen Subgruppenanalyse der 89/208 Patienten (43%), die nach einer Konsolidierungschemotherapie eine Erhaltungstherapie mit VANFLYTA oder Placebo erhielten, betrug die OS HR 0.40 (95%-KI: 0.19, 0.84). Bei den 119/208 Patienten (57%), die nach einer HSZT eine Erhaltungstherapie mit VANFLYTA oder Placebo erhielten, betrug die OS HR 1.62 (95%-KI: 0.62, 4.22).
Die Rate der vollständigen Remissionen (CR) [95%-KI] für Quizartinib betrug 54.9% (147/268) [48.7; 60.8] vs. 55.4% (150/271) [49.2; 61.4] für Placebo.
Kinder und Jugendliche
Swissmedic hat für VANFLYTA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei akuter myeloischer Leukämie gewährt (siehe «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Quizartinib und seinem aktiven Metaboliten AC886 wurde an gesunden erwachsenen Probanden (Einzeldosis) und an Patienten mit neu diagnostizierter AML (Steady-State) untersucht.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Quizartinib in der Tablettenformulierung betrug 71%. Nach oraler Gabe an gesunde Probanden unter Nüchternbedingungen betrug die nach Gabe der Dosis gemessene Zeit bis zur Spitzenkonzentration (mediane tmax) von Quizartinib und AC886 etwa 4 Stunden (Spanne 2 bis 8 Stunden) bzw. 5 bis 6 Stunden (Spanne 4 bis 120 Stunden).
Die Einnahme von Quizartinib zusammen mit einer Mahlzeit senkte bei gesunden Probanden die Cmax von Quizartinib um das 1.09-Fache, erhöhte die AUCinf um das 1.08-Fache und verzögerte die tmax um zwei Stunden. Diese Veränderungen der Bioverfügbarkeit werden nicht als klinisch relevant betrachtet.
Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells bei Patienten mit neu diagnostizierter AML, bei 35.4 mg/Tag im Steady-State während der Induktionstherapie, wurde der geometrische Mittelwert (% CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 140 ng/ml (71%) bzw. 163 ng/ml (52%) geschätzt und der geometrische Mittelwert (% CV) der AUC0-24h betrug 2'680 ng•h/ml (85%) bzw. 3'590 ng•h/ml (51%).
Während der Konsolidierungstherapie mit 35.4 mg/Tag im Steady-State wurde der geometrische Mittelwert (% CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 204 ng/ml (64%) bzw. 172 ng/ml (47%) geschätzt und der geometrische Mittelwert (% CV) der AUC0-24h auf 3'930 ng•h/ml (78%) bzw. 3'800 ng•h/ml (46%).
Während der Erhaltungstherapie mit 53 mg/Tag im Steady-State wurde der geometrische Mittelwert (%CV) der Cmax von Quizartinib und AC886 auf 529 ng/ml (60%) bzw. 262 ng/ml (48%) geschätzt und der geometrische Mittelwert (%CV) der AUC0-24h auf 10'200 ng•h/ml (75%) bzw. 5'790 ng•h/ml (46%).
Distribution
In vitro liegt die Bindung von Quizartinib und AC886 an menschliche Plasmaproteine bei 99% oder höher.
Das Blut-Plasma-Verhältnis von Quizartinib und AC886 ist konzentrationsabhängig, was auf eine Sättigung der Verteilung in den Erythrozyten hinweist. In klinisch relevanten Plasmakonzentrationen beträgt das Blut-Plasma-Verhältnis für Quizartinib etwa 1.3 und für AC886 etwa 2.8. Das Blut-Plasma-Verhältnis von AC886 hängt auch vom Hämatokrit ab, wobei sich eine Tendenz zu einem Anstieg bei höheren Hämatokritwerten abzeichnet.
Der geometrische Mittelwert (%CV) des Verteilungsvolumens von Quizartinib bei gesunden Probanden wurde auf 275 l (17%) geschätzt.
Metabolismus
Quizartinib wird in vitro hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP3A5 über oxidative Stoffwechselwege metabolisiert, wobei der aktive Metabolit AC886 gebildet wird, der dann durch CYP3A4 und CYP3A5 weiter verstoffwechselt wird. Das AUC0-24h-Verhältnis im Steady-State von AC886 zu Quizartinib während der Erhaltungstherapie betrug 0.57.
Elimination
Die mittlere (SD) effektive Halbwertszeit (t1/2) von Quizartinib und AC886 bei Patienten mit neu diagnostizierter AML beträgt 81 Stunden (73) bzw. 136 Stunden (113). Die mittleren (SD) Akkumulationsverhältnisse (AUC0-24h) für Quizartinib und AC886 lagen bei 5.4 (4.4) bzw. 8.7 (6.8).
Quizartinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den hepatobiliären Weg ausgeschieden, wobei die Ausscheidung grösstenteils über die Fäzes erfolgt (76.3% der oral verabreichten radioaktiven Dosis). Unverändertes Quizartinib machte etwa 4% der oral verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes aus. Die renale Ausscheidung ist ein unbedeutender Eliminationsweg der verabreichten radioaktiven Dosis (< 2%).
Der geometrische Mittelwert (%CV) der Gesamtkörper-Clearance (CL) von Quizartinib bei gesunden Probanden wurde auf 2.23 l/Stunde (29%) geschätzt.
Linearität/Nicht-Linearität
Quizartinib und AC886 zeigten eine lineare Kinetik im Dosisbereich von 26.5 mg bis 79.5 mg bei gesunden Probanden und 17.7 mg bis 53 mg bei AML-Patienten.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Alter (18 bis 91 Jahre), ethnische Abstammung (Weisse 65%, Asiaten 18%, Schwarze oder Afroamerikaner 9%), Geschlecht, Körpergewicht (Bereich: 37 bis 153 kg) oder eine Nierenfunktionsstörung (ClCr 30 bis 89 ml/min, Cockcroft-Gault-Schätzung) hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886, wie aus einer populationspharmakokinetischen Analyse hervorgeht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
In einer Phase I-Studie mit Anwendung einer Einzeldosis (26.5 mg) wurde die Pharmakokinetik von Quizartinib und AC886 bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung untersucht und mit Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion verglichen. Die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUCinf) von Quizartinib und AC886 war in allen Gruppen vergleichbar (Unterschied ≤30%). Die Proteinbindung von Quizartinib und AC886 wird durch eine eingeschränkte Leberfunktion nicht beeinflusst. Daher hatte eine Leberfunktionsstörung keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886.
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht in die klinischen Studien einbezogen.
Nierenfunktionsstörung
Eine populationspharmakokinetische Analyse bei AML-Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr 30 bis 89 ml/min) zeigte, dass die Nierenfunktion die Clearance von Quizartinib und AC886 nicht beeinflusste. Daher hatte eine leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Quizartinib und AC886.
Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
In pharmakologischen Studien zur kardiovaskulären Sicherheit, die an Javaneraffen durchgeführt wurden, führte Quizartinib zu einer QT-Verlängerung bei Dosen, die etwa dem 2-Fachen der RHD (recommended human dose) von 53 mg/Tag auf der Grundlage der Cmax entsprachen. Der NOAEL betrug etwa das 0.4-Fache der RHD auf der Grundlage der Cmax. Quizartinib hemmte in erster Linie IKs mit einer maximalen Hemmung von 67.5% bei 2.9 µM. Die maximale Hemmung der IKs durch AC886 betrug 26.9% bei 2.9 µM. Quizartinib und AC886 hemmten bei 3 μM die hERG-Ströme statistisch signifikant um 16.4% bzw. 12.0%. Weder Quizartinib noch AC886 hemmten INa, INa-L und ICa-L in irgendeiner getesteten Konzentration.
Toxizität bei wiederholter Gabe
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Anwendung wurde eine Toxizität der hämatopoetischen und lymphatischen Organe beobachtet, einschliesslich verringerter peripherer Blutzellen und Hypozellularität des Knochenmarks; Lebertoxizität einschliesslich erhöhter Aminotransferasen, hepatozellulärer Nekrose und doppelbrechender Kristallablagerungen (Hunde); und eine Nierentoxizität einschliesslich tubulärer Basophilie und doppelbrechender Kristallablagerungen (männliche Ratten). Diese Veränderungen wurden beim etwa 0.4-Fachen, 0.4-Fachen bzw. 9-Fachen der RHD auf Basis der AUC festgestellt. Die entsprechenden NOAELs wurden beim etwa 0.1-Fachen, 0.1-Fachen bzw. 1.5-Fachen der RHD auf Basis der AUC festgestellt.
Genotoxizität
In Genotoxizitätsstudien erwies sich Quizartinib in einem bakteriellen Rückmutationstest als mutagen, aber nicht in einem Säugetierzellmutationstest (Maus-Lymphom-Thymidinkinase) oder in einem In-vivo-Mutationstest mit transgenen Nagetieren. Quizartinib war in einem Chromosomenaberrationstest nicht klastogen und induzierte keine Polyploidie und erwies sich in einem Mikronukleustest im Knochenmark von Ratten nach einer Einzeldosis weder als klastogen noch als aneugenisch. Ein In-vivo-Mikronukleustest an Knochenmark von Ratten nach 28 Tagen Mehrfachgabe lieferte kein eindeutiges Ergebnis. Nach einer höheren Einzeldosis war das Ergebnis negativ.
Karzinogenität
Es wurden keine Studien zur Bestimmung des karzinogenen Potenzials von Quizartinib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Mit Quizartinib wurden keine Fertilitätsstudien an Tieren durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierung an Ratten und Affen wurden jedoch unerwünschte Befunde in männlichen und weiblichen Fortpflanzungssystemen beobachtet. Bei weiblichen Ratten wurden Eierstockzysten und vaginale Schleimhautveränderungen bei Dosen von etwa dem Zehnfachen der für den Menschen empfohlenen Dosis (RHD), basierend auf der AUC, beobachtet. Die Befunde bei weiblichen Affen umfassten Atrophie der Gebärmutter, der Eierstöcke und der Vagina und wurden bei Dosen von etwa dem 0.3-Fachen der RHD, basierend auf der AUC, beobachtet. Die entsprechenden NOAELs (no observed adverse effect levels) für diese Veränderungen betrugen das 1.5-Fache bzw. 0.1-Fache der RHD, basierend auf der AUC. Bei männlichen Ratten wurden beim etwa 8-Fachen der RHD, basierend auf der AUC, eine Degeneration der Hodenkanälchen und ein Versagen der Spermienausschüttung beobachtet. Die Befunde bei männlichen Affen umfassten eine Keimzelldepletion in den Hoden, die beim etwa 0.5-Fachen der RHD, basierend auf der AUC, beobachtet wurde. Die entsprechenden NOAELs für diese Veränderungen betrugen das 1.4-Fache bzw. 0.1-Fache der RHD, basierend auf der AUC. Nach einer vierwöchigen Erholungsphase waren alle diese Befunde, mit Ausnahme der vaginalen Schleimhautveränderungen bei den weiblichen Ratten, reversibel.
In Studien zur embryofetalen Toxizität wurden bei für das Muttertier toxischen Dosen embryofetale Letalität und erhöhte Postimplantationsverluste beobachtet. Eine Fetotoxizität (niedrigere Fetengewichte, Auswirkungen auf die Skelettverknöcherung) und Teratogenität (fetale Anomalien einschliesslich Ödeme) wurden beim etwa 3-Fachen der RHD, basierend auf der AUC, beobachtet. Der NOAEL betrug das 0.5-Fache der RHD basierend auf der AUC. Quizartinib wird als potenziell teratogen eingestuft.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
In einer 9-wöchigen toxikologischen Studie mit juvenilen Ratten wurde juvenilen SD-Ratten Quizartinib in Tagesdosen von 0.3, 3 oder 10 mg/kg ab Tag 10 nach der Geburt bis Tag 70 verabreicht, mit einer 6-wöchigen Erholungsphase bis Tag 113 nach der Geburt. Ergebnisse:
·Frühe Mortalität bei 10 mg/kg/Tag, zurückzuführen auf eine schwere Knochenmarkstoxizität; diese Dosis entspricht für Quizartinib etwa dem 9-Fachen und für den AC886-Metaboliten etwa dem 11-Fachen der RHD, basierend auf der AUC.
·Bei 3 mg/kg/Tag reduzierte Zahlen an peripheren Neutrophilen, Lymphozyten, roten Blutzellen und Retikulozyten sowie eine Abnahme des M:E (myeloid:erythroid)-Verhältnisses im Knochenmark bei etwa derselben AUC-Exposition für Quizartinib und AC886, die bei Erwachsenen mit der RHD erreicht wird.
·Bei 3 mg/kg/Tag Abnahme des Organgewichts in Samenbläschen, Nieren, Milz, Schilddrüse/Nebenschilddrüse und Thymusdrüse. Eine Abnahme des Organgewichts wurde auch in den Hoden und Nebenhoden festgestellt, korrelierend mit Degeneration/Atrophie in den Hoden und sekundärer Degeneration in den Nebenhoden; dies wurde alles bei etwa derselben AUC-Exposition für Quizartinib und AC886 festgestellt, die mit der RHD erreicht wird.
·Der NOAEL für männliche und weibliche Ratten lag bei 0.3 mg/kg/Tag bei etwa dem 0.07- und 0.08-Fachen der AUC-Exposition für Quizartinib bzw. AC886, verglichen mit der AUC-Exposition bei der RHD.
·Nach einer 6-wöchigen Erholungsphase waren alle Befunde reversibel oder teilweise reversibel.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

69710 (Swissmedic)

Packungen

VANFLYTA 17.7 mg Filmtabletten: Packungen mit 14 x 1 oder 28 x 1 Filmtablette in Aluminium/Aluminium perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen. (A)
VANFLYTA 26.5 mg Filmtabletten: Packungen mit 14 x 1, 28 x 1 oder 56 x 1 Filmtablette in Aluminium/Aluminium perforierten Einzeldosis-Blisterpackungen. (A)

Zulassungsinhaberin

DAIICHI SANKYO (Schweiz) AG, Zürich

Stand der Information

November 2024