Zusammensetzung

Wirkstoffe
Tenecteplase (mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt)
Hilfsstoffe
·Pulver: L-Arginin, Phosphorsäure, Polysorbat 20
·Spurenrückstände: Gentamicin aus dem Herstellungsprozess

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Thrombolytische Therapie bei akutem ischämischem Schlaganfall (AIS) bei Erwachsenen innerhalb des Zeitfensters von 4,5 Stunden nach dem letzten bekannten Status ohne Symptome und nach Ausschluss einer intrakraniellen Blutung.

Dosierung/Anwendung

Metalyse darf nur von einem mit der neurovaskulären Versorgung und der Thrombolyse erfahrenen Arzt verordnet werden, der über entsprechende Möglichkeiten zur Überwachung der Behandlung verfügt.
Metalyse soll so früh wie möglich und nicht später als 4,5 Stunden nach dem letzten bekannten Status ohne Symptome und nach dem Ausschluss einer intrakraniellen Blutung mittels geeigneter Bildgebung eingeleitet werden. Der Behandlungseffekt ist zeitabhängig; deshalb erhöht eine frühzeitige Behandlung die Wahrscheinlichkeit eines günstigen Ergebnisses.
Metalyse ist auf Basis des Körpergewichts mit einer maximalen Einzeldosis von 5'000 Einheiten (25 mg) Tenecteplase zu verabreichen.
Das Volumen zur Verabreichung der richtigen Gesamtdosis kann mittels des folgenden Schemas ermittelt werden (Tabelle 1):
Tabelle 1

Begleittherapie
Arzneimittel mit Einfluss auf die Blutgerinnung/Thrombozytenfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Therapieschemas mit begleitender Behandlung mit Heparin oder Thrombozytenaggregationshemmern wie Acetylsalicylsäure in den ersten 24 Stunden nach der Behandlung mit Metalyse sind nicht ausreichend untersucht worden. Daher sollte die Verabreichung von intravenösem Heparin oder Thrombozytenaggregationshemmern wie Acetylsalicylsäure in den ersten 24 Stunden nach der Behandlung mit Metalyse wegen eines erhöhten Blutungsrisikos vermieden werden.
Wenn Heparin für andere Indikationen erforderlich ist, sollte die Dosis von 10'000 I.E. subkutan täglich nicht überschritten werden.
Thrombektomie
Patienten, die für intravenöse Tenecteplase infrage kommen, sollten intravenöse Tenecteplase auch dann erhalten, wenn eine mechanische Thrombektomie in Betracht gezogen wird.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten (> 80 Jahre)
Aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos sollte Metalyse bei älteren Patienten (> 80 Jahre) mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung und Sicherheit von Metalyse, Injektionspräparat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.
Korrekte Art der Anwendung
Die rekonstituierte Lösung sollte intravenös verabreicht werden und ist zum sofortigen Gebrauch bestimmt.
Die erforderliche Dosis ist als intravenöser Einfach-Bolus innerhalb von 5-10 Sekunden zu verabreichen.
Für Hinweise zur Zubereitung der Injektionslösung vor der Verabreichung und die korrekte Verabreichung siehe Rubrik «Sonstige Hinweise».
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

Metalyse ist kontraindiziert:
·bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Tenecteplase, Gentamicin (Spurenrückstände aus dem Herstellungsprozess) oder einem der Bestandteile
·in Situationen, welche mit einem Blutungsrisiko verbunden sind, wie:
·Schwerwiegender Blutung (akut oder innerhalb der vergangenen 6 Monate)
·Patienten, die eine wirksame orale Antikoagulanzientherapie erhalten (z.B. Vitamin K-Antagonisten mit einem INR >1,3) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
·Anamnestisch bekannte oder nachgewiesene oder vermutete intrakranielle Blutung, einschliesslich subarachnoidaler Blutungen
·Akuter ischämischer Schlaganfall ohne einschränkende neurologische Defizite
·Jede Erkrankung des zentralen Nervensystems (z. B. Neoplasma, Aneurysma, intrakranielle oder intraspinale Operation) in der Anamnese
·Bekannte hämorrhagische Diathese
·Schwere, nicht kontrollierte Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
·Kürzlich erlittene Kopf- und Schädelverletzung
·Schwere Leberfunktionsstörung einschliesslich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhochdruck (Ösophagusvarizen) und aktiver Hepatitis
·Aktive ulzerative Magendarmerkrankung
·Bekannte arterielle Aneurysmen und/oder arteriovenöse Missbildungen
·Neoplasma mit erhöhtem Blutungsrisiko
·Bakterielle Endokarditis, Perikarditis
·Akute Pankreatitis
·Entbindung
·Kürzlich zurückliegende Punktion eines nicht abdrückbaren Blutgefässes z.B. der V. subclavia oder jugularis

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Die geeignete Dosisstärke von Metalyse muss sorgfältig und im Einklang mit der Indikation gewählt werden. Metalyse 5'000 U (25mg) ist nur zur Anwendung bei akutem ischämischem Schlaganfall vorgesehen.
Die Behandlung muss unter der Verantwortungvon Ärzten erfolgen, die in der neurovaskulären Versorgung geschult und erfahren sind. Zur Überprüfung der Indikation können gegebenenfalls Ferndiagnosemassnahmen erwogen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»; Thrombolytische Therapie bei akutem ischämischem Schlaganfall).
Blutungen
Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung unter Metalyse sind Blutungen. Die Begleittherapie mit anderen Wirkstoffen, die die Blutgerinnung oder die Thrombozytenfunktion beeinflussen (z.B. Heparin) kann hierbei mitverantwortlich sein (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Da die Therapie mit Metalyse zu einer Auflösung von Fibrin führt, kann es zu Blutungen aus frischen Punktionsstellen kommen. Während der thrombolytischen Therapie müssen deshalb mögliche Blutungsquellen sorgfältig beobachtet werden (dies schliesst Zugänge für Katheter, arterielle und venöse Punktionsstellen, Abbindungsstellen und Einstichstellen ein). Die Anwendung starrer Katheter, intramuskuläre Injektionen und nicht unbedingt erforderliche Massnahmen am Patienten sollten während der Therapie mit Metalyse unterbleiben.
Am häufigsten werden Blutungen an der Injektionsstelle, gelegentlich Blutungen im Urogenitaltrakt und Zahnfleischbluten beobachtet.
Bei schweren Blutungen, besonders bei zerebralen Blutungen, sollte eine Begleittherapie mit Heparin sofort beendet werden. Sofern Heparin innerhalb von 4 Stunden vor Beginn der Blutung gegeben wurde, sollte die Gabe von Protamin erwogen werden.
Bei den wenigen Patienten, bei denen diese konservativen Massnahmen nicht helfen, ist der vernünftige Gebrauch von Tranfusionsprodukten angezeigt. Die Transfusion von Kryopräzipitat, frisch gefrorenem Plasma, und Plättchen mit einer jeweiligen Neubeurteilung der Klinik und der Laborwerte nach jeder Administration sollte erwogen werden. Der Zielwert von 1 g/l Fibrinogen ist bei der Kryopräzipitat-Infusion wünschenswert. Als letzte Alternative werden antifibrinolytische Substanzen empfohlen.
In den folgenden Fällen ist die Anwendung von Metalyse mit einem erhöhten Risiko verbunden und sollte hinsichtlich dessen Nutzens abgewogen werden:
·Tiefes Körpergewicht (unter 60 kg)
·Patienten, die eine orale Antikoagulantien-Therapie erhalten. Die Anwendung von Metalyse kann erst in Erwägung gezogen werden, wenn durch geeignete Tests gezeigt werden kann, dass die antikoagulatorische Aktivität keine klinisch relevante Aktivität mehr zeigt (z.B. INR < 1.3) (siehe unter «Kontraindikationen»).
·längerer (> 2 Minuten) oder traumatischer kardiopulmonaler Reanimation oder Herzdruckmassage
·kürzlich erfolgter intramuskulärer Injektion oder kurz zurückliegenden kleinen Traumata, wie z.B. Biopsien, Punktionen grosser Gefässe
·Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) in der Anamnese
Intrazerebrale Blutungen stellen die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei der Behandlung des akuten ischämischen Schlaganfalls dar. Dies hat jedoch nicht zu einer höheren Gesamtmorbidität oder -mortalität geführt.
Das Risiko einer intrakraniellen Blutung bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall kann durch die Anwendung von Metalyse erhöht sein.
Dies gilt insbesondere in folgenden Fällen:
·Alle Situationen, in denen das Blutungsrisiko erhöht ist, einschliesslich der in der Rubrik «Kontraindikationen» genannten
·Spät einsetzender Behandlungsbeginn
·Patienten, die mit Acetylsalicylsäure (ASS) vorbehandelt sind, können ein höheres Risiko für intrazerebrale Blutungen und/oder Mortalität haben, insbesondere wenn die Behandlung mit Metalyse hinausgezögert wird
·Im Vergleich zu jüngeren Patienten können Patienten im fortgeschrittenen Alter (über 80 Jahre) unabhängig von der Behandlung ein etwas schlechteres Ergebnis haben und ein erhöhtes Risiko für intrazerebrale Blutungen aufweisen, wenn eine Thrombolyse durchgeführt wird. Im Allgemeinen bleibt das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Thrombolyse bei Patienten in fortgeschrittenem Alter positiv. Die Thrombolyse bei AIS-Patienten sollte auf individueller Nutzen-Risiko-Basis bewertet werden.
Die Behandlung darf nicht später als 4,5 Stunden nach dem letzten bekannten Status ohne Symptome eingeleitet werden, da ein ungünstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis vor allem auf Folgendem beruht:
·Positive Behandlungseffekte nehmen im Laufe der Zeit ab
·Die Mortalitätsrate steigt, insbesondere bei mit ASS vorbehandelten Patienten
·Das Risiko für symptomatische Blutungen steigt.
Hypersensitivität
Immunvermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen in Zusammenhang mit der Verabreichung von Metalyse können durch den Wirkstoff Tenecteplase, Gentamicin (Spurenrückstand aus dem Herstellungsprozess) oder einen der Hilfsstoffe verursacht werden (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen»).
Eine anhaltende Bildung von Antikörpern gegen Tenecteplase wurde nach der Behandlung nicht beobachtet. Jedoch gibt es keine systematischen Erfahrungen zu einer wiederholten Anwendung von Metalyse.
Zudem besteht ein Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen, die über nicht-immunologische Mechanismen vermittelt werden.
Das Angioödem ist die häufigste Überempfindlichkeitsreaktion, die in Zusammenhang mit Metalyse berichtet wurde. Dieses Risiko könnte in der Indikation «akuter ischämischer Schlaganfall» und/oder durch begleitende Behandlung mit ACE-Hemmern erhöht sein.
Mit Metalyse behandelte Patienten sollten während und für bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung bezüglich eines Angioödems überwacht werden.
Wenn eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion (z.B. ein Angioödem) auftritt, muss unverzüglich die entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Diese könnte auch eine Intubation beinhalten.
Thromboembolie
Der Gebrauch von Metalyse kann das Risiko thromboembolistischer Ereignisse bei Patienten mit bestehenden Thromben, z.B. Linksherzthrombus (Mitralstenose, Vorhofflimmern, etc) erhöhen.
Blutdrucküberwachung
Für die Einleitung der Thrombolyse sollte eine unkontrollierte Hypertonie bzw. ein systolischer Blutdruck (BD) > 185 mmHg oder ein diastolischer BD > 110 mmHg sorgfältig behandelt werden. Die Überwachung des Blutdrucks während den ersten 24 Stunden ist notwendig. Bei einem systolischen BD > 180 mmHg oder einem diastolischen BD > 105 mmHg can eine intravenöse blutdrucksenkende Therapie angewendet werden.
Besondere Patientengruppen mit ungünstigerem Nutzen-Risiko-Verhältnis
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer thrombolytischen Therapie wird bei Patienten, die bereits einen Schlaganfall erlitten haben, oder bei Patienten mit bekanntermassen unkontrolliertem Diabetes als weniger günstig, aber immer noch positiv angesehen.
Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Verabreichung von Metalyse ist bei Schlaganfallpatienten unter den folgenden Umständen sorgfältig abzuwägen:
·Rasche Besserung der Symptome
·Ausgedehnte Infarkte (z.B. NIHSS > 25)
·Krämpfe zu Beginn des Schlaganfalls
·In der jüngsten Vergangenheit schweres Kopf- oder Spinaltrauma oder grösserer chirurgischer Eingriff (z.B. kardial, thorakal, abdominal oder orthopädisch)
·Erhöhte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) zum Zeitpunkt der Vorstellung
·Thrombozytenzahl von weniger als 100'000/mm3
·Blutglukose <50 mg/dl oder >400 mg/dl (< 2,8 mmol/l oder > 22,2 mmol/l), dieser muss vor Einleitung der Behandlung korrigiert werden.
Hirnödem
Die Reperfusion des ischämischen Gebiets kann ein zerebrales Ödem im Infarktbereich verursachen.
Kinder und Jugendliche
Metalyse wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
Hilfsstoffe
Metalyse 5'000 U enthält 2,0 mg Polysorbat 20 in jeder Durchstechflasche. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Arzneimittel, die die Blutgerinnung/Thrombozytenfunktion beeinflussen
Arzneimittel, die die Blutgerinnung beeinflussen oder die Thrombozytenfunktion verändern, können das Blutungsrisiko erhöhen und sind deshalb in den ersten 24 Stunden nach der Behandlung eines akuten ischämischen Schlaganfalls mit Metalyse zu vermeiden, siehe auch Rubrik «Kontraindikationen».
ACE-Hemmer
Die begleitende Behandlung mit ACE-Hemmern kann das Risiko für das Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion erhöhen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Andere Arzneimittel
Die veröffentlichten akademischen randomisierten Studien, in denen mehr als 2'000 Patienten mit Tenecteplase behandelt wurden, liessen keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall häufig angewendet werden, erkennen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Zur Anwendung von Metalyse bei Schwangeren liegt eine begrenzte Anzahl Daten vor.
Präklinische Studien mit Tenecteplase führten beim Muttertier zu Blutungen und aufgrund der bekannten pharmakologischen Aktivität des Präparats als Sekundärfolge zu Todesfällen. In einigen Fällen kam es zu Aborten und fetaler Resorption (wurde nur bei wiederholter Gabe beobachtet). Tenecteplase wird als nicht teratogen betrachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Erfahrungen zur Anwendung von Metalyse bei Schwangeren liegen nicht vor. Metalyse soll in der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Tenecteplase beim Menschen in die Milch übergeht. Vorsicht ist geboten, wenn Metalyse einer stillenden Frau verabreicht wird. Muttermilch sollte innerhalb der ersten 24 Stunden nach der thrombolytischen Therapie verworfen werden.
Fertilität
Für Tenecteplase (Metalyse) liegen weder klinische Daten noch präklinische Studien zur Fertilität vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Wie bei anderen Thrombolytika waren Blutungen die am häufigsten beobachtete unerwünschte Wirkung unter Metalyse. Es können Blutungen an jeglichen Körperstellen oder -kavitäten, inklusive intrakranieller Blutungen, auftreten und zu lebensbedrohlichen Situationen, bleibender Behinderung oder zum Tod führen.
Die Blutungsereignisse können in zwei Kategorien eingeteilt werden:
·Oberflächliche Blutungen, in der Regel an der Injektionsstelle
·Innere Blutungen an jeglichen Körperstellen oder kavitäten.
Neurologische Symptome wie Somnolenz, Aphasie, Hemiparese, Konvulsion können mit intrakraniellen Blutungen assoziiert sein.
Mit Ausnahme des Auftretens von Reperfusionsarrhythmien in der Indikation «akuter Myokardinfarkt» und der Häufigkeit von intrakraniellen Blutungen in der Indikation «akuter ischämischer Schlaganfall» als unerwünschte Wirkung wird das Sicherheitsprofil von Metalyse in der Indikation «akuter ischämischer Schlaganfall» und «akuter Myokardinfarkt» auf der Grundlage des in veröffentlichten akademischen randomisierten klinischen Studien und anhand von Real-World-Evidenz-(RWE-)Daten nachgewiesenen Behandlungsergebnisses als vergleichbar angesehen.
Die verwendeten Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (< 1/10'000), Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: anaphylaktoide Reaktionen (einschliesslich Hautausschlag, Urtikaria, Bronchospasmen, Larynxödem)
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Intrakranielle Blutungen (wie Hirnblutung, zerebrale Hämatome, hämorrhagischer Hirnschlag, hämorrhagische Transformation eines Hirnschlags, intrakranielles Hämatom, subarachnoidale Blutung), einschliesslich Begleitsymptome wie Schläfrigkeit, Sprachstörungen, Hemiparese und Krampfanfälle
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Blutungen im Auge, insbesondere bei Patienten mit einer diabetischen Retinopathie
Herzerkrankungen
Selten: Blutungen am Perikard
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Blutungen (21%)
Selten: Embolie (Thromboembolie)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Nasenbluten
Selten: pulmonale Blutungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: gastrointestinale Blutungen (wie Magenblutungen, Magenulkusblutungen, rektale Blutungen, Hämatemesis, Melaena, Blutungen im Mund)
Gelegentlich: retroperitoneale Blutungen (wie retroperitoneales Hämatom)
Häufigkeit nicht bekannt: Übelkeit, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Ekchymosen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Urogenitale Blutungen (wie Hämaturie, Blutungen der Harnwege)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Blutungen an der Injektionsstelle bzw. Punktionsstelle
Untersuchungen
Selten: Blutdrucksenkung
Häufigkeit nicht bekannt: erhöhte Körpertemperatur
Verletzung, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufigkeit nicht bekannt: Fettembolien (Embolien durch Cholesterinkristalle), welche zu entsprechenden Folgen in den betroffenen Organen führen kann
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Häufigkeit nicht bekannt: Bluttransfusionen erforderlich
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Im Falle einer Überdosierung könnte eine erhöhte Blutungsgefahr bestehen.
Behandlung
Bei schweren, langanhaltenden Blutungen kann eine Substitutionstherapie (Plasma, Plättchen) erwogen werden. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AD11
Wirkungsmechanismus
Tenecteplase ist ein rekombinanter fibrinspezifischer Plasminogen-Aktivator (t-PA), der durch Modifizierung von natürlichem t-PA an drei Stellen des Moleküls entsteht. Er bindet an das Fibrin eines Thrombus (Blutgerinnsel) und wandelt an den Thrombus gebundenes Plasminogen in Plasmin um und führt so zur Auflösung des Thrombus. Tenecteplase weist eine höhere Fibrinspezifität als natürliches t-PA auf und wird weniger durch den endogenen Inhibitor (PAI-1) inaktiviert.
Pharmakodynamik
Nach Gabe von Tenecteplase wurde ein dosisabhängiger Verbrauch von α2-Antiplasmin (dem plasmatischen Inhibitor des Plasmins) mit gleichzeitiger Zunahme einer systemischen Plasminbildung beobachtet. Diese Beobachtung stimmt mit einer erwarteten Plasminogenaktivierung überein. In Vergleichsstudien (Tenecteplase versus Alteplase) wurde bei Patienten, die mit der Maximaldosis von Tenecteplase (10'000 U, entsprechend 50 mg) behandelt wurden, ein Abfall des Fibrinogens um weniger als 15% und des Plasminogens um weniger als 25% beobachtet. Demgegenüber kam es unter Alteplase zu einem Abfall der Fibrinogen- und Plasminogenspiegel um ca. 50%. Eine klinisch relevante Antikörperbildung wurde bis 30 Tage nicht beobachtet. Daten zur wiederholten Gabe liegen allerdings nicht vor.
Klinische Wirksamkeit
AcT-Studie
Die AcT-Studie (Alteplase Compared to Tenecteplase) wurde als pragmatische, registerbasierte, prospektive, randomisierte, unverblindete, kontrollierte Studie zu intravenös verabreichter Tenecteplase im Vergleich zu intravenös verabreichter Alteplase konzipiert, um nachzuweisen, dass Tenecteplase bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall innerhalb von 4,5 Stunden nach dem letzten bekannten Status ohne Symptome, die ansonsten für eine intravenöse Thrombolyse nach den aktuellen Leitlinien infrage kämen, gegenüber Alteplase nicht unterlegen ist. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, indem eine klinisch bedeutsame Nichtunterlegenheit von Tenecteplase 0,25 mg/kg (max. 25 mg) gegenüber Alteplase 0,9 mg/kg (max. 90 mg) nachgewiesen wurde: 296 (36,9 %) der 802 Patienten in der Tenecteplase-Gruppe und 266 (34,8 %) der 765 Patienten in der Alteplase-Gruppe erzielten einen mRS-Score von 0-1 nach 90-120 Tagen (nicht adjustierte Risikodifferenz 2,1 % [95%-KI -2,6 bis 6,9], womit die vorab festgelegte Nichtunterlegenheitsgrenze von -5 % erreicht war).
Die wichtigsten sicherheitsbezogenen Outcome-Parameter waren symptomatische intrazerebrale Blutungen, orolinguales Angioödem und bluttransfusionspflichtige extrakranielle Blutungen, die alle in den 24 Stunden nach Gabe des Thrombolytikums auftraten, sowie die 90-Tage-Mortalität jeglicher Ursache.
Bezüglich der Rate symptomatischer intrazerebraler Blutungen innerhalb von 24 Stunden wurde kein bedeutsamer Unterschied festgestellt.
Die Raten der mittels Bildgebung nachgewiesenen intrakraniellen Blutungen (gegenüber dem Symptomstatus und der Behandlungszuweisung verblindete Beurteilung) liessen keine Unterschiede zwischen den beiden Gruppen erkennen, und die Raten der mittels Bildgebung nachgewiesenen parenchymalen Hämatome vom Typ II (d.h. Hämatome, die ≥30 % des Infarktareals einnehmen, deutliche Raumforderung) entsprachen den beobachteten Raten symptomatischer intrazerebraler Blutungen in der Studie. Bezüglich der Rate der 90-Tage-Mortalität wurde 90 Tage nach der Behandlung kein bedeutsamer Unterschied festgestellt. Orolinguale Angioödeme und bluttransfusionspflichtige extrakranielle Blutungen traten selten und in beiden Gruppen ähnlich häufig auf (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Inzidenz der wichtigsten Sicherheitsergebnisse in der Tenecteplase- und der Alteplase-Gruppe

EXTEND-IA-TNK-Studie
Die Studie EXTEND-IA TNK wurde konzipiert, um zu untersuchen, ob Tenecteplase Alteplase in Bezug auf die Erzielung einer Reperfusion auf dem ersten Angiogramm nicht unterlegen ist, wenn Tenecteplase innerhalb von 4,5 Stunden nach Einsetzen des ischämischen Schlaganfalls bei Patientenverabreicht wird, bei denen eine endovaskuläre Therapie geplant ist.
Patienten mit ischämischem Schlaganfall, die einen Verschluss der Arteria carotis interna, Arteria basilaris oder Arteria cerebri media aufwiesen und für eine Thrombektomie infrage kamen, wurden randomisiert der Behandlung mit Tenecteplase 0,25 mg/kg oder Alteplase 0,9 mg/kg innerhalb von 4,5 Stunden nach Symptombeginn zugewiesen. Jede Behandlungsgruppe umfasste 101 Patienten. Der primäre Endpunkt war eine Reperfusion von mehr als 50 % des betroffenen ischämischen Gebiets oder das Fehlen eines auffindbaren Thrombus zum Zeitpunkt der ersten angiografischen Beurteilung. Zunächst wurde die Nichtunterlegenheit von Tenecteplase geprüft, gefolgt von der Überlegenheit.
Der primäre Endpunkt trat bei 22 % der mit Tenecteplase gegenüber 10 % der mit Alteplase behandelten Patienten ein (Inzidenzdifferenz: 12 %; 95%-KI 2; 21; Inzidenzverhältnis: 2,2; 95%-KI 1,1; 4,4;).
Zu den sekundären Endpunkten zählte der mRS-Score nach 90 Tagen.
In einer Ordinalanalyse des auf der modifizierten Rankin-Skala erzielten Punktwerts (mRS-Score) nach 90 Tagen wiesen die Patienten in der Tenecteplase-Gruppe einen medianen Score von 2 auf (Quartilsabstand 0 bis 3), der auf eine signifikant bessere Funktion hindeutete als der mediane Score von 3 (Quartilsabstand 1 bis 4) der Patienten in der Alteplase-Gruppe (gemeinsames Odds Ratio 1,7; 95%-KI 1,0 bis 2,8; p = 0,04). Hinsichtlich der Inzidenz der Genesung zu unabhängiger Funktion (auf der modifizierten Rankin-Skala erzielter Punktwert von 0 bis 2 oder keine Veränderung gegenüber der Baseline-Funktion) an Tag 90, die bei 65 der 101 Patienten (64 %) in der Tenecteplase-Gruppe und 52 der 101 Patienten (51 %) in der Alteplase-Gruppe eintrat, bestand kein signifikanter Unterschied (adjustierter Inzidenzverhältnis 1,2; 95%-KI 1,0 bis 1,5; p = 0,06; adjustiertes Odds Ratio 1,8; 95%-KI 1,0 bis 3,4; p = 0,06).
Der Anteil der mRS-Scores von 0-1 nach 90 Tagen betrug 51 % für die Tenecteplase-Gruppe und 43 % für die Alteplase-Gruppe (p = 0,23).
Schwere intrakranielle Blutungen traten bei 1 % der Patienten in der jeweiligen Gruppe auf. Es gab 10 Todesfälle (10 %) in der Tenecteplase-Gruppe und 18 (18 %) in der Alteplase-Gruppe, was sich in der zuvor festgelegten logistischen Regressionsanalyse als nicht signifikant erwies. Die meisten dieser Todesfälle hingen mit der Progression zu einem schweren Schlaganfall zusammen (9 in der Tenecteplase-Gruppe und 14 in der Alteplase-Gruppe). Tenecteplase 0,25 mg/kg wies ein ähnliches Sicherheitsprofil auf wie Alteplase 0,9 mg/kg.
EXTEND-IA-TNK-Teil 2-Studie
In der Studie EXTEND-IA TNK Teil 2 wurde untersucht, ob 0,4 mg Tenecteplase/kg bei Patienten nach einem ischämischen Schlaganfall mit Grossgefässverschluss (Large Vessel Occlusion, LVO) die Reperfusion vor der endovaskulären Thrombektomie im Vergleich zu 0,25 mg Tenecteplase/kg auf sichere Weise verbessert.
In die Studie wurden erwachsene Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall aufgrund eines Verschlusses der Arteria carotis interna, Arteria basilaris oder Arteria cerebri media innerhalb von weniger als 4,5 Stunden nach Einsetzen der Symptome unter Anwendung der üblichen Eignungskriterien für die i.v. Thrombolyse aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) der Behandlung mit 0,25 mg Tenecteplase/kg oder 0,4 mg Tenecteplase/kg zugewiesen. Der primäre Endpunkt war die Reperfusion von mehr als 50 % des beteiligten Ischämieareals vor der Thrombektomie gemäss übereinstimmender Beurteilung durch 2 verblindete Neuroradiologen.
Die Anzahl der Teilnehmer mit einer Reperfusion von mehr als 50 % des zuvor verschlossenen Gefässgebietes betrug 29 von 150 (19,3 %) in der mit 0,4 mg/kg behandelten Gruppe gegenüber 29 von 150 (19,3 %) in der mit 0,25 mg/kg behandelten Gruppe (nicht adjustierte Risikodifferenz 0,0 % [95%-KI -8,9 %; 8,9 %]; adjustiertes relatives Risiko [RR] 1,03 [95%-KI 0,66; 1,61]; p = 0,89). Zwischen der mit 0,4 mg/kg bzw. 0,25 mg/kg behandelten Gruppe bestanden weder signifikante Unterschiede in Bezug auf einen der 4 funktionalen Outcome-Parameter noch in Bezug auf Todesfälle jeglicher Ursache (26 [17 %] gegenüber 22 [15 %], nicht adjustierte Risikodifferenz 2,7 % [95%-KI -5,6 %; 11,0 %]).
Schwere intrakranielle Blutungen traten bei 7 Patienten (4,7 %) in der mit 0,40 mg/kg behandelten Gruppe und 2 Patienten (1,3 %) in der mit 0,25 mg/kg behandelten Gruppe auf (nicht adjustierte Risikodifferenz 3,3 % [95%-KI -0,5; 7,2]; relatives Risiko [RR] 3,50 [95%-KI 0,74; 16,62]; p = 0,12). In der mit 0,40 mg Tenecteplase/kg behandelten Gruppe wurden 26 Todesfälle (17 %) und in der mit 0,25 mg Tenecteplase/kg behandelten Gruppe 22 Todesfälle (15 %) beobachtet (adjustiertes RR 1,27 [95%-KI 0,77; 2,11]; p = 0,35).

Pharmakokinetik

Absorption / Distribution
Tenecteplase ist ein intravenös verabreichtes rekombinantes Protein, das Plasminogen aktiviert.
Nach einem intravenösen Bolus von 30 mg Tenecteplase bei Patienten mit akutem Herzinfarkt liegt die geschätzte Tenecteplase Plasmakonzentration bei 6.45 + 3.60 µg/ml (Mittel + SD). Die Distributionsphase liegt nach Verabreichung von Dosen von 5 bis 50 mg zwischen 31% + 22% und 69% + 15% (Mittel + SD) der Gesamt-AUC.
Die mittlere Verweilzeit im Körper beträgt ca. 1 Stunde und das mittlere (+ SD) Verteilungsvolumen im steady-state (Vss) liegt zwischen 6.3 + 2 l und 15 ± 7 l.
Metabolismus
Tenecteplase wird durch Bindung an spezifische Leberrezeptoren und nachfolgende Spaltung in kleine Peptide aus dem Blutkreislauf eliminiert. Im Vergleich zu natürlichem t-PA ist die Bindung an die Leberrezeptoren weniger stark ausgeprägt, was zu einer verlängerten Halbwertszeit führt.
Elimination
Nach einem intravenösen Einfach-Bolus von Tenecteplase bei Patienten mit akutem Herzinfarkt ergibt sich für Tenecteplase Antigen eine biphasische Elimination aus dem Plasma. Im therapeutischen Bereich findet sich keine Dosisabhängigkeit für die Elimination von Tenecteplase. Die α-Halbwertszeit beträgt 24 ± 5,5 Minuten eine fünffache Verlängerung im Vergleich zu natürlichem t-PA. Die β-Halbwertszeit beträgt 129 ± 87 Minuten und die Plasmaclearance 119 ± 49 ml/Min.
Mit steigendem Körpergewicht nimmt die Plasmaclearance von Tenecteplase etwas zu (pro Zunahme des Körpergewichts um 10 kg, steigt die Plasmaclearance durchschnittlich um 9,6 ml/Min.), höheres Alter führt zu einer etwas niedrigeren Clearance (bei älteren Patienten nimmt die Plasmaclearance pro 10 Jahre um durchschnittlich 16,1 ml/Min. ab). Frauen weisen im Allgemeinen eine niedrigere Clearance als Männer auf, was sich durch das allgemein niedrigere Körpergewicht erklären lässt.
Linearität/Nicht Linearität
Die Dosis Linearitätsanalyse basierend auf die AUC deutet darauf hin, dass Tenecteplase im Dosisbereich von 5 bis 50 mg eine nicht-lineare Pharmakokinetik aufweist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkungen einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik bei Menschen sind nicht bekannt.
Nierenfunktionsstörungen
Da Tenecteplase offensichtlich nicht über die Nieren ausgeschieden wird, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird.

Präklinische Daten

Diese Klasse der rekombinanten Proteine wird weder als mutagen noch als karzinogen eingestuft und daher wurde auf Untersuchungen zur Genotoxizität und Karzinogenität verzichtet.
Im Hinblick auf die Indikation und die Einmalgabe beim Menschen wurde die Reproduktionstoxizität auf Kaninchen als sensitiver Tierspezies beschränkt. Tenecteplase führte zu keiner Teratogenizität. Wiederholte Gabe führte zu Blutungen mit Todesfällen als Sekundärfolge. In einigen Fällen kam es zu Abort und Resorption der Föten. Nach Einmalgabe von Tenecteplase wurden diese Effekte nicht beobachtet.
Weder nach intravenöser, noch nach intraarterieller oder nach paravenöser Gabe der endgültigen Formulierung von Tenecteplase kam es zu lokalen Reizungen der Blutgefässe.

Sonstige Hinweise

Hinweise für die Handhabung
Zubereitung und Verabreichung der Injektionslösung:
Metalyse wird rekonstituiert, indem 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit dem Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zugegeben wird mit Hilfe einer Nadel und einer Spritze (nicht in der Packung enthalten).
1.Entfernen Sie die Bördelkappe von der Durchstechflasche.
2.Ziehen Sie 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in eine Spritze auf und durchstechen Sie den Stopfen der Durchstechflasche mit dem Pulver in der Mitte mit der Nadel.
3.Injizieren Sie das gesamte sterile Wasser für Injektionszwecke durch langsames Niederdrücken des Spritzenkolbens in die Durchstechflasche, um Schäumen zu vermeiden.
4.Belassen Sie die Spritze in der Durchstechflasche und lösen Sie das Pulver durch leichtes Schwenken auf.
5.Die rekonstituierte Lösung ist farblos bis schwach gelblich und klar. Nur klare, partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.
6.Drehen Sie die Durchstechflasche samt Spritze unmittelbar vor Verabreichung der Lösung um, sodass sich die Spritze unter der Durchstechflasche befindet.
7.Ziehen Sie das erforderliche, dem Körpergewicht des Patienten entsprechende Volumen der rekonstituierten Metalyse-Lösung in die Spritze auf (siehe «Dosierung/ Anwendung» Tabelle 1).
8.Ein bereits liegender intravenöser Zugang, der ausschliesslich der Gabe von 0,9%iger Natriumchloridlösung diente, kann für die Verabreichung von Metalyse verwendet werden. Metalyse darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, weder in derselben Durchstechflasche noch im selben intravenösen Zugang (auch nicht mit Heparin). Metalyse darf nicht über eine Infusionsleitung verabreicht werden, die Glukose enthält, da Metalyse mit Glukoselösung inkompatibel ist.
9.Metalyse wird dem Patienten als intravenöse Einzeldosis innerhalb von 5 bis 10 Sekunden verabreicht.
10.Der Zugang sollte nach der Injektion von Metalyse mit 0.9%iger Natriumchloridlösung gespült werden, um eine ordnungsgemässe Verabreichung sicherzustellen.
11.Nicht verbrauchte Lösung soll verworfen werden.
Inkompatibilitäten
Metalyse ist mit Glukoselösungen nicht kompatibel. Metalyse darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden noch sollten diese über denselben intravenösen Zugang wie Metalyse appliziert werden (siehe auch «Hinweise für die Handhabung» und Rubrik «Dosierung/ Anwendung»).
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung
Es wurde eine chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung von 24 Stunden bei 2-8 ºC und von 8 Stunden bei 30 ºC nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort nach ihrer Herstellung verwendet werden. Falls aseptisch hergestellt, sollten üblicherweise 24 Stunden bei 2-8 ºC nicht überschritten werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30 ºC lagern. Das Behältnis in der Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

69958 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit 1 Durchstechflasche mit 5'000 U (25 mg) Tenecteplase
Abgabekategorie: B

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel

Stand der Information

Mai 2025