• -Eine Kontrolle der Wirkung von Marcoumar mittels Messung des INR-Wertes oder eines adäquaten Tests (z.B. chromogene Substratmethode) ist unerlässlich. Die erste Bestimmung erfolgt vor Behandlungsbeginn, die weiteren Kontrollen finden ab dem 3.-4. Tag statt. Bei ausreichender Erfahrung mit der Erhaltungsdosis kann man sich - dank der konstanten Wirkung des Präparates - später auf grössere Intervalle (z.B. eine Bestimmung alle vier Wochen) beschränken, sofern der Zustand des Patienten oder die sonstige Medikation keine abrupte Veränderung erleidet. Häufigere Kontrolle ist erforderlich bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln (s. «Interaktionen»), welche die Wirkung oder die Ausscheidung der Antikoagulantien beeinflussen (z.B. Antibiotika, Salizylate).
• -Für den therapeutischen Bereich gelten die diesbezüglichen Angaben der Bestimmungsmethode beziehungsweise des dazu eingesetzten Thromboplastinreagens.
• +Eine Kontrolle der Wirkung von Marcoumar mittels Messung des INR-Wertes oder eines adäquaten Tests (z.B. chromogene Substratmethode) ist unerlässlich. Die erste Bestimmung erfolgt vor Behandlungsbeginn, die weiteren Kontrollen finden ab dem 3.-4. Tag statt. Bei ausreichender Erfahrung mit der Erhaltungsdosis kann man sich - dank der konstanten Wirkung des Präparates - später auf grössere Intervalle (z.B. eine Bestimmung alle vier Wochen) beschränken, sofern der Zustand des Patienten oder die sonstige Medikation keine abrupte Veränderung erleidet. Häufigere Kontrolle ist erforderlich bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln (s. «Interaktionen»), welche die Wirkung oder die Ausscheidung der Antikoagulantien beeinflussen (z.B. Antibiotika, Salizylate). Für den therapeutischen Bereich gelten die diesbezüglichen Angaben der Bestimmungsmethode beziehungsweise des dazu eingesetzten Thromboplastinreagens.
• -Leberfunktionsstörungen haben keinen signifikanten Effekt auf die Phenprocoumon Clearance. Allerdings ist Marcoumar aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos bei schweren Schäden des Leberparenchyms kontraindiziert (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Leberfunktionsstörungen haben keinen signifikanten Effekt auf die Phenprocoumon Clearance. Dennoch führen Leberfunktionsstörungen zu einem erhöhten Ansprechen auf Vitamin K-Antagonisten. Daher sollte eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden und eine engmaschigere Kontrolle ist erforderlich. Allerdings ist Marcumar aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos bei schweren Schäden des Leberparenchyms kontraindiziert (s. «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörungen haben keinen signifikanten Einfluss auf die Eliminationshalbwertszeit. Es ist keine Dosisanpassung in Abhängigkeit der Kreatinin-Clearance erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• +Nierenfunktionsstörungen haben keinen signifikanten Einfluss auf die Eliminationshalbwertszeit. Da chronische Nierenfunktionsstörungen die Wirkung von Vitamin K-Antagonisten verstärken, sollte eine Reduktion der Dosis erwogen werden. Eine engmaschigere Kontrolle ist erforderlich. (s. «Pharmakokinetik»).
• -Marcoumar ist auch bei allen pathologischen Zuständen kontraindiziert, bei denen das Risiko einer Blutung grösser ist als der mögliche klinische Nutzen, wie bei: hämorrhagischer Diathese (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»), schwerer Leberparenchymschädigung, manifester Niereninsuffizienz, Ulzera im Magen-Darm-Trakt, manifesten Blutungen im Gastrointestinaltrakt, Urogenitaltrakt oder respiratorischem System, akuter bakterieller Endokarditis, vor oder nach neurochirurgischen Eingriffen, Perikarditis, perikardialen Ergüssen, zerebrovaskulärer Hämorrhagie bei Augenoperationen und traumatisierenden Eingriffen mit ausgedehnter Freilegung von Gewebe und bei erhöhter Gefässfragilität (z.B. wegen fortgeschrittener Arteriosklerose beziehungsweise hochgradiger Hypertension).
• -Während einer Behandlung mit Antikoagulantien sollte keine Angiographie oder andere diagnostische oder therapeutische Verfahren, die möglicherweise zu unkontrollierbaren Blutungen führen könnten, durchgeführt werden.
• +Marcoumar ist auch bei allen pathologischen Zuständen kontraindiziert, bei denen das Risiko einer Blutung grösser ist als der mögliche klinische Nutzen, wie bei: mässiger bis schwerer hämorrhagischer Diathese (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»), schwerer Leberparenchymschädigung, Ulzera im Magen-Darm-Trakt, manifesten Blutungen im Gastrointestinaltrakt, Urogenitaltrakt oder respiratorischem System, akuter bakterieller Endokarditis, vor oder nach neurochirurgischen Eingriffen, Perikarditis, perikardialen Ergüssen, zerebrovaskulärer Hämorrhagie bei Augenoperationen und traumatisierenden Eingriffen mit ausgedehnter Freilegung von Gewebe.
• -Auch Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer Hypertension, oder schweren Lebererkrankungen sollten engmaschig überwacht werden.
• +Auch Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer Hypertension, mit Erkrankungen, die im Zusammenhang mit vermuteten Läsionen des kardiovaskulären Systems (z.B. fortgeschrittene Arteriosklerose oder schwere Hypertonie) oder mit schweren Lebererkrankungen sowie Niereninsuffizienz sollten engmaschig überwacht werden.
• -Es wurde berichtet, dass die Wirkung von oralen Antikoagulantien durch gleichzeitige Behandlung mit Hypericum-Präparaten abgeschwächt werden kann (Risiko der ungenügenden Antikoagulation) (s. «Interaktionen»). Bei den zu Anfang der Antikoagulantienbehandlung ausserordentlich selten beobachteten Hautnekrosen (meist Hautinfarkten) ist die Wirkung von Marcoumar durch Vitamin K1 zu unterbrechen und sofort auf Heparin umzustellen. Zusätzlich kann Prednison verabreicht werden.
• -Kalziphylaxie ist ein seltenes Syndrom der Gefässverkalkung mit Hautnekrose und verbunden mit einer hohen Sterblichkeit. Die Erkrankung wird hauptsächlich bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung beobachtet, die eine Dialyse erhalten, oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren wie Protein-C- oder -S-Mangel, Hyperphosphatämie, Hyperkalzämie oder Hypoalbuminämie. Es wurden seltene Fälle von Kalziphylaxie gemeldet, in denen Patienten Vitamin-K-Antagonisten, einschliesslich Marcoumar, einnahmen, auch wenn sie an keiner Nierenerkrankung litten. Wenn Kalziphylaxie diagnostiziert wird, sollte eine geeignete Behandlung begonnen und das Absetzen von Marcoumar erwogen werden.
• +Es wurde berichtet, dass die Wirkung von oralen Antikoagulantien durch gleichzeitige Behandlung mit Hypericum-Präparaten abgeschwächt werden kann (Risiko der ungenügenden Antikoagulation) (s. «Interaktionen»).
• +Bei den zu Anfang der Antikoagulantienbehandlung ausserordentlich selten beobachteten Hautnekrosen (meist Hautinfarkten) muss die Therapie mit Marcoumar unterbrochen werden und sofort auf Heparin umgestellt werden.
• +Kalziphylaxie ist ein seltenes Syndrom der Gefässverkalkung mit Hautnekrose und verbunden mit einer hohen Sterblichkeit. Die Erkrankung wird hauptsächlich bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung beobachtet, die eine Dialyse erhalten, oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren wie Protein-C- oder -S-Mangel, Hyperphosphatämie, Hyperkalzämie oder Hypoalbuminämie. Es wurden seltene Fälle von Kalziphylaxie gemeldet, in denen Patienten Vitamin-K-Antagonisten, einschliesslich Marcoumar, einnahmen, auch wenn sie an keiner Nierenerkrankung litten. Wenn Kalziphylaxie diagnostiziert wird, sollten eine geeignete Behandlung begonnen und das Absetzen von Marcoumar erwogen werden.
• +Während einer Behandlung mit Antikoagulantien sollte keine Angiographie oder andere diagnostische oder therapeutische Verfahren, die möglicherweise zu unkontrollierbaren Blutungen führen könnten, durchgeführt werden.
• +Hinsichtlich der Auswirkungen von Marcoumar auf die Fertilität liegen keine Daten vor.
• +
• -Phenprocoumon hat ein enges therapeutisches Fenster und Vorsicht ist bei jeder Behandlung mit weiteren Arzneimitteln geboten. Bei jeder neuen Begleitmedikation sollten die individuellen Fachinformationen im Hinblick auf eine Anpassung der Marcoumar-Dosis und die Therapiekontrollen hinzugezogen werden. Selbst wenn keine Informationen verfügbar sind, sollte die Möglichkeit einer Interaktion in Betracht gezogen werden. Mit jedem neuen Therapiebeginn sollte eine verstärkte Ãœberwachung erwogen werden, wenn allfällige Zweifel bezüglich des Ausmasses einer Interaktion bestehen.
• +Phenprocoumon hat ein enges therapeutisches Fenster und Vorsicht ist bei jeder Behandlung mit weiteren Arzneimitteln geboten. Bei jeder neuen Begleitmedikation sollten die individuellen Fachinformationen im Hinblick auf eine Anpassung der Marcoumar-Dosis und die Therapiekontrollen hinzugezogen werden. Selbst wenn keine Informationen verfügbar sind, sollte die Möglichkeit einer Interaktion in Betracht gezogen werden. Mit jedem Therapiebeginn oder – ende sollte eine verstärkte Ãœberwachung erwogen werden, wenn allfällige Zweifel bezüglich des Ausmasses einer Interaktion bestehen.
• -Weitere Beispiele von Substanzen, die die antikoagulative Wirkung verstärken können: Allopurinol, Amiodaron, Chinidin, Anabolika, Fibrate, Cisaprid, Cimetidin, Disulfiram, Antiphlogistika (Salicylate und einige nichtsteroide Antirheumatika einschliesslich COX-2 Hemmer), Tamoxifen, Carbimazol, Thyroxin, Glukosamin, trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI's), Statine (z.B. Simvastatin), Tramadol und bestimmte antibakterielle Substanzen (z.B. Amoxicillin mit/ohne Clavulansäure), Cotrimoxazole, verschiedene Cephalosporine (z.B. Ceftriaxon), Chloramphenicol, Aminoglykloside, Cloxacillin, verschiedene Quinolone (z.B. Levofloxacin), Sulfonamide, Clarithromycin, Erythromycinderivate, Lincosamide (z.B. Clindamycin), Tetrazykline (z.B. Doxycyclin), Neomycin, Fluoroquinolone sowie Imidazole (z.B. Ketokonazol) und Triazolderivate.
• +Weitere Beispiele von Substanzen, die die antikoagulative Wirkung verstärken können: Allopurinol, Amiodaron, Chinidin, Anabolika, Fibrate, Cisaprid, Cimetidin, Disulfiram, Antiphlogistika (Salicylate und einige nichtsteroide Antirheumatika einschliesslich COX-2 Hemmer), Tamoxifen, Carbimazol, Thyroxin, Glukosamin, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI's), Statine (z.B. Simvastatin), Tramadol und bestimmte antibakterielle Substanzen (z.B. Amoxicillin mit/ohne Clavulansäure), Cotrimoxazole, verschiedene Cephalosporine (z.B. Ceftriaxon), Chloramphenicol, Aminoglykloside, Cloxacillin, verschiedene Quinolone (z.B. Levofloxacin), Sulfonamide, Clarithromycin, Erythromycinderivate, Lincosamide (z.B. Clindamycin), Tetrazykline (z.B. Doxycyclin), Neomycin, Fluoroquinolone sowie Imidazole (z.B. Ketokonazol) und Triazolderivate.
• -Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen wurden bei Patienten berichtet, die Capecitabin zusammen mit Cumarin-Derivaten, wie Warfarin und Phenprocoumon, einnahmen. Diese unerwünschten Wirkungen traten innerhalb mehrerer Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Behandlung mit Capecitabin auf; vereinzelt erschienen diese unerwünschten Wirkungen innerhalb eines Monats nach Absetzen von Capecitabin.
• +Eine Veränderung der Gerinnungsparameter und/oder Blutungen wurden bei Patienten berichtet, die Fluorouracil und verwandte Prodrugs zusammen mit Cumarin-Derivaten, wie Warfarin und Phenprocoumon, einnahmen.
• -CYP 2C9 oder CYP 3A4 Inducer können den antikoagulierenden Effekt von Marcoumar hemmen, wie z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Colestyramin, Kortikoide, Rifampicin, Diuretika, Metformin und Vitamin-K-Produkte.
• +CYP 2C9 oder CYP 3A4 Inducer können den antikoagulierenden Effekt von Marcoumar hemmen, wie z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Colestyramin, Rifampicin, Metformin und Vitamin K-Produkte.
• +Kortikosteroide:
• +Hohe Dosen können den antikoagulativen Effekt von Coumarinen verstärken. Die Gabe von niedrigen oder mässigen Dosen scheint lediglich geringfügige Verstärkungen oder Abschwächungen der Antikoagulation zu bewirken.
• +
• -Da Marcoumar, wie andere Cumarinderivate, mit kongenitalen Missbildungen des Embryos in Verbindung gebracht werden kann, darf das Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sind während der Therapie schwangerschaftsverhütende Massnahmen notwendig, die nach der letzten Einnahme noch 3 Monate lang fortgeführt werden müssen.
• -Bei stillenden Müttern geht die Wirksubstanz in die Milch über, jedoch in so kleinen Mengen, dass beim Säugling keine unerwünschten Effekte zu erwarten sind. Vorsichtshalber wird jedoch zur Prophylaxe empfohlen, den betroffenen Säuglingen 1 mg Vitamin K1 wöchentlich zu geben.
• +Schwangerschaft
• +Phenprocoumon ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter, die Marcoumar einnehmen, müssen während der Behandlung wirksame Empfängnisverhütungsmethoden anwenden und sollten diese bis drei Monate nach Einnahme der letzten Dosis fortsetzen.
• +Gebährfähig Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten vor der Schwangerschaft auf eine sicherere Behandlungsalternative umgestellt werden.
• +Beruhend auf bisherigen Erfahrungen am Menschen, kann Phenprocoumon bei Verabreichung während der Schwangerschaft zu Geburtsschäden und Fetaltod führen. Es liegen epidemiologische Hinweise vor, dass das Risiko von Geburtsschäden und Fetaltod mit zunehmender Dauer der Exposition gegenüber Phenprocoumon im ersten Trimenon der Schwangerschaft zunimmt, wobei die Rate von schweren Geburtstfehlern stark ansteigt, wenn die Behandlung mit Phenprocoumon über die fünfte Schwangerschaftswoche hinaus fortgesetzt wird.
• +Bei Exposition gegenüber Phenprocoumon während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft, besteht für den Fötus ein erhöhtes Risiko für eine intrauterine oder unter der Geburt auftretende (zerebrale) Blutung aufgrund einer fötalen Gerinnungshemmung.
• +Beim Menschen passiert Phenprocoumon die Plazentaschranke.
• +Falls die Patientin während der Einnahme von Marcoumar schwanger wird, sollte sie sofort auf eine sicherere alternative Behandlung (z.B. Heparin) umgestellt und eine engmaschige Nachkontrolle, inklusive eines Ultraschalls der Stufe II, empfohlen werden.
• +Stillzeit
• +Bei stillenden Müttern gelangt der Wirkstoff in die Muttermilch, allerdings in so geringen Mengen, dass beim Säugling keine unerwünschten Wirkungen zu erwarten sind. Vorsichtshalber wird jedoch eine Prophylaxe durch Verabreichung von Vitamin K1 an das Kind empfohlen..
• -Aufgrund der Eigenschaften von Phenprocoumon sind Blutungen möglich, an denen verschiedene Organe beteiligt sind, und es kann insbesondere zu lebensbedrohlichen Blutungen kommen, die das Zentralnervensystem und den Magen-Darm-Trakt betreffen (s. «Dosierung/Anwendung»). Kommt es bei im therapeutischen Bereich liegenden INR-Werten zu Blutungen, muss eine diagnostische Abklärung (z.B. auf Ulzeration, Tumor, endogene Gerinnungsstörung) vorgenommen werden.
• +Aufgrund der Eigenschaften von Phenprocoumon sind Blutungen möglich, an denen verschiedene Organe beteiligt sind, und es kann insbesondere zu lebensbedrohlichen Blutungen kommen, die das Herz-Kreislauf- oder das Zentralnervensystem, den Magen-Darm-Trakt (Meläna), den Respirations- oder Urogenitaltrakt (makro- und mikroskopische Hämaturie), den Uterus (Metrorrhagie, Menorrhagie), die Leber und die Gallenblase (Hämatobilie) und das Auge betreffen (s. «Dosierung/Anwendung»). Kommt es bei im therapeutischen Bereich liegenden INR-Werten zu Blutungen, muss eine diagnostische Abklärung (z.B. auf Ulzeration, Tumor, endogene Gerinnungsstörung) vorgenommen werden.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Nicht bekannt: Hypersensitivität (z.B. Purpura Henoch-Schönlein, allergische Dermatitis).
• +
• -Nicht bekannt: Erbrechen, Diarrhoe, Ãœbelkeit, Appetitlosigkeit.
• +Nicht bekannt: Gastrointestinale Störungen, wie Erbrechen, Diarrhoe, Ãœbelkeit, verminderter Appetit.
• +In den meisten Fällen kann eine weniger schwere Blutung durch Entzug der Antikoagulationstherapie kontrolliert werden.
• -Leichtere Blutungen können in der Regel durch orale oder langsame i.v. Gaben von 5-10 mg Vitamin K1 beherrscht werden. Kommt es innerhalb acht bis zwölf Stunden nicht zu einer ausreichenden Erhöhung der Gerinnungsaktivität beziehungsweise nicht zum Stillstand der Blutung, so ist eine zweite, eventuell grössere Dosis von Vitamin K1 zu verabreichen. Nur bei lebensbedrohlichen Blutungen sollten 10 bis 20 mg Vitamin K1 langsam i.v. (Cave: anaphylaktoide Reaktion) gegeben werden. Falls der INR-Wert nicht sinkt, soll die Applikation nach einigen Stunden wiederholt werden.
• +Leichtere Blutungen können in der Regel durch orale oder langsame i.v. Gaben von 5-10 mg Vitamin K1 beherrscht werden. Kommt es innerhalb acht bis zwölf Stunden nicht zu einer ausreichenden Erhöhung der Gerinnungsaktivität beziehungsweise nicht zum Stillstand der Blutung, so ist eine zweite, eventuell grössere Dosis von Vitamin K1 zu verabreichen. Nur bei lebensbedrohlichen Blutungen sollten 10 bis 20 mg Vitamin K1 langsam i. v. (Cave: anaphylaktoide Reaktion) gegeben werden. Falls der INR-Wert nicht sinkt, soll die Applikation nach einigen Stunden wiederholt werden.
• -Unter besonders bedrohlichen Verhältnissen (z.B. Verdacht auf intrakranielle Blutung, massive gastrointestinale Blutungen, Notfalloperationen) können die Gerinnungsfaktoren durch Infusion von virusinaktiviertem Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB), durch intravenöse Gabe von frisch gefrorenem Plasma oder eines Konzentrates von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktor angehoben bzw. normalisiert werden.
• -Durch orale Gabe von Colestyramin (5× 4 g/Tag) kann die Elimination von Phenprocoumon zusätzlich beschleunigt werden.
• -Eine engmaschige Ãœberwachung der Gerinnungsparameter sollte gewährleistet sein.
• +Unter besonders bedrohlichen Verhältnissen (z.B. Verdacht auf intrakranielle Blutung, massive gastrointestinale Blutungen, Notfalloperationen) können die Gerinnungsfaktoren durch Infusion von Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC), durch intravenöse Gabe von frisch gefrorenem Plasma oder eines Konzentrates von Vitamin K-abhängigem Gerinnungsfaktor angehoben bzw. normalisiert werden.
• +Die orale Gabe von Colestyramin (5× 4 g/Tag) ist optional in Erwägung zu ziehen, da sie die Elimination von Phenprocoumon zusätzlich beschleunigen kann.Eine engmaschige Ãœberwachung der Gerinnungsparameter sollte gewährleistet sein.
• -Eine Niereninsuffizienz hat auf die Halbwertzeit keinen nennenswerten Einfluss. Infolge metabolischer Induktion, z.B. durch Barbiturate, kann die Wirksamkeit von Marcoumar abgeschwächt, infolge Verdrängung aus der Eiweissbindung, z.B. durch antiinflammatorische Pharmaka, dagegen verstärkt werden.
• +Eine Niereninsuffizienz hat auf die Halbwertzeit keinen nennenswerten Einfluss. Infolge metabolischer Induktion, z.B. durch Barbiturate, kann die Wirksamkeit von Marcoumar abgeschwächt werden.
• -August 2017.
• +August 2018.