• -Wirkstoff: Diazepamum.
• +Wirkstoff
• +Diazepamum.
• -Orale Formen
• +Tabletten
• -Parenterale Form
• +Ampullen
• -Behandlung des Status epilepticus und anderer Krampfzustände (einschliesslich Tetanus).
• +Behandlung des Status epilepticus und anderer Krampfzustände.
• -Alle Darreichungsformen
• -Als Adjuvans zur Linderung reflektorischer Muskelkrämpfe bei lokalen Traumen (Verletzungen, Entzündungen), Bekämpfung spastischer Zustände bei einer Schädigung spinaler und supraspinaler lnterneuronen; solche Veränderungen können sich zum Beispiel bei Spasmen zerebraler Genese und Paraplegie sowie bei Athetose und dem Stiff-man-Syndrom einstellen.
• +Muskelentspannung
• +Als Adjuvans zur Linderung reflektorischer Muskelkrämpfe (einschliesslich Tetanus) bei lokalen Traumen (Verletzungen, Entzündungen), Bekämpfung spastischer Zustände bei einer Schädigung spinaler und supraspinaler lnterneuronen; solche Veränderungen können sich zum Beispiel bei Spasmen zerebraler Genese und Paraplegie sowie bei Athetose und dem Stiff-man-Syndrom einstellen.
• -Übliche Dosierung
• +Allgemein
• +Es ist ratsam nach etwa einer Woche Behandlung zu überprüfen, ob die Dosis reduziert werden kann.
• +Tabletten
• +Um den grösstmöglichen Nutzen zu erzielen, sollte man die Dosis individuell sorgfältig anpassen. Übliche Dosierung für Erwachsene bei oraler Verabreichung: Initialdosis: 5-10 mg. Je nach Schweregrad der Symptome beträgt die übliche Tagesdosis 5-20 mg. Orale Einzeldosen sollten in der Regel nicht über 10 mg liegen. Die Tageszeit der Einnahme richtet sich nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten, meistens ist die abendliche Einnahme am zweckmässigsten.
• +Behandlungsdauer:
• +Die Behandlung sollte so kurz wie möglich sein (siehe Abschnitt «Abhängigkeit»). Der Patient sollte regelmässig kontrolliert und die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung abgeklärt werden, insbesondere wenn der Patient symptomfrei ist. Die Behandlungsdauer sollte - einschliesslich der Ausschleichphase - nicht länger als 2-3 Monate betragen. Eine längere Behandlung sollte nur nach erneuter Beurteilung der Situation ins Auge gefasst werden. Es kann sich als sinnvoll erweisen, den Patienten zu Beginn der Behandlung darüber zu informieren, dass diese von begrenzter Dauer sein wird, und genau zu erklären, wie die Dosierung stufenweise reduziert wird.
• +Ausserdem ist es wichtig, den Patienten über eventuelle Reboundphänomene zu informieren, damit dieser nicht zu beunruhigt ist, falls solche auftreten sollten. Es gibt Hinweise darauf, dass bei kurzwirksamen Benzodiazepinen auch innerhalb des Dosisintervalls Entzugserscheinungen auftreten können, insbesondere bei hoher Dosierung. Bei Verwendung langwirksamer Benzodiazepine wie Diazepam sollte unbedingt davor gewarnt werden, die Behandlung auf ein kurzwirksames Benzodiazepin umzustellen, da sonst Entzugserscheinungen auftreten können.
• +Ampullen
• -Oral
• -Übliche Dosierung für Erwachsene bei oraler Verabreichung: Initialdosis: 5-10 mg. Je nach Schweregrad der Symptome beträgt die übliche Tagesdosis 5-20 mg. Orale Einzeldosen sollten in der Regel nicht über 10 mg liegen. Die Tageszeit der Einnahme richtet sich nach den individuellen Bedürfnissen des Patienten, meistens ist die abendliche Einnahme am zweckmässigsten.
• -Parenteral
• -In akuten oder bedrohlichen Situationen oder bei ungenügendem Ansprechen auf die orale Verabreichung sind gegebenenfalls höhere Dosen parenteral zu verabreichen.
• -Für Erwachsene und Jugendliche werden gewöhnlich parenterale Dosen im Bereich von 2 bis 20 mg i.m. oder i.v. empfohlen, je nach Körpergewicht, Indikation und Schweregrad der zu behandelnden Symptome. Bei gewissen Indikationen (zum Beispiel Tetanus) sind unter Umständen höhere Dosen erforderlich.
• +Für Erwachsene und Jugendliche werden gewöhnlich parenterale Dosen im Bereich von 2 bis 20 mg i.m. oder i.v. empfohlen, je nach Körpergewicht, Indikation und Schweregrad der zu behandelnden Symptome. Bei gewissen Indikationen (zum Beispiel Tetanus) sind unter Umständen höhere Dosen erforderlich. Ältere Patienten und solche mit Leberfunktionsstörungen sollten eine verringerte Dosis erhalten (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Diese Patienten sollten zu Beginn der Behandlung regelmässig überwacht werden, damit die Dosierung nötigenfalls verringert und/oder das Dosisintervall verlängert werden kann, um zu verhindern, dass es durch Kumulation zu einer Überdosierung kommt.
• -Orale Formen:
• -Dosierung bei Kindern
• -0,1-0,3 mg pro kg Körpergewicht und Tag.
• -Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden, um die Dosierung zu erleichtern.
• -Bei Leberfunktionsstörungen ist der individuellen Dosierung besondere Beachtung zu schenken.
• -Ampullen:
• -Es liegen Hinweise darauf vor, dass Diazepam an PVC-haltige Kunststoff-Infusionsbeutel und Infusionssets adsorbiert werden kann und dadurch die Diazepam-Konzentration um 50% oder mehr verringert wird, insbesondere wenn die vorbereiteten Beutel 24 Stunden oder länger gelagert werden, unter warmen Umgebungsbedingungen, bei Verwendung langer Schlauchsets oder bei langsamen Infusionsgeschwindigkeiten. PVC-haltige Beutel und Infusionssets sollten bei der Infusion von Diazepam vermieden werden. Beim Wechsel zwischen PVC-haltigen und PVC-freien Beuteln und Infusionssets im Rahmen der Infusion von Diazepam ist Vorsicht geboten.
• -Neugeborene
• -Verwendung der Ampullen bei diesen Patienten nur dann, wenn keine therapeutische Alternative verfügbar ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Prämedikation
• -10-20 mg (Kinder 0,1-0,2 mg pro kg Körpergewicht) i.m., eine Stunde vor Narkoseeinleitung.
• +Prämedikation und Narkoseeinleitung
• +Prämedikation: 10-20 mg (Kinder 0,1-0,2 mg pro kg Körpergewicht) i.m., eine Stunde vor Narkoseeinleitung.
• -Die beste Methode, die Dosierung jedem Patienten individuell anzupassen, besteht in einer initialen Injektion von 5 mg = 1 ml (oder 0,1 mg pro kg Körpergewicht) und anschliessend in Abständen von 30 Sekunden wiederholten Dosen von 2,5 mg (oder 0,05 mg pro kg Körpergewicht), bis man ein Schliessen der Augenlider feststellt.
• +Die beste Methode, die Dosierung jedem Patienten individuell anzupassen, besteht in einer initialen Injektion von 5 mg = 1 ml (oder Kinder 0,1 mg pro kg Körpergewicht) und anschliessend in Abständen von 30 Sekunden wiederholten Dosen von 2,5 mg (oder Kinder 0,05 mg pro kg Körpergewicht), bis man ein Schliessen der Augenlider feststellt.
• -Alle Darreichungsformen:
• -Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten eine niedrigere Dosis erhalten. Diese Patienten sollten zu Beginn der Behandlung regelmässig überwacht werden, damit die Dosierung nötigenfalls verringert und/oder das Dosisintervall verlängert werden kann, um zu verhindern, dass es durch Kumulation zu einer Überdosierung kommt.
• -Es ist ratsam nach etwa einer Woche Behandlung zu überprüfen, ob die Dosis reduziert werden kann.
• -Behandlungsdauer:
• -Die Behandlung sollte so kurz wie möglich sein. Der Patient sollte regelmässig kontrolliert und die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung abgeklärt werden, insbesondere wenn der Patient symptomfrei ist. Die Behandlungsdauer sollte – einschliesslich der Ausschleichphase – nicht länger als 2-3 Monate betragen. Eine längere Behandlung sollte nur nach erneuter Beurteilung der Situation ins Auge gefasst werden. Es kann sich als sinnvoll erweisen, den Patienten zu Beginn der Behandlung darüber zu informieren, dass diese von begrenzter Dauer sein wird, und genau zu erklären, wie die Dosierung stufenweise reduziert wird.
• -Ausserdem ist es wichtig, den Patienten über eventuelle Reboundphänomene zu informieren, damit dieser nicht zu beunruhigt ist, falls solche auftreten sollten. Es gibt Hinweise darauf, dass bei kurzwirksamen Benzodiazepinen auch innerhalb des Dosisintervalls Entzugserscheinungen auftreten können, insbesondere bei hoher Dosierung. Bei Verwendung langwirksamer Benzodiazepine wie Diazepam sollte unbedingt davor gewarnt werden, die Behandlung auf ein kurzwirksames Benzodiazepin umzustellen, da sonst Entzugserscheinungen auftreten können.
• +Orale Verabreichung:
• +Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden, um die Dosierung zu erleichtern.
• +Intravenöse Verabreichung:
• +Es liegen Hinweise darauf vor, dass Diazepam an Infusionsbeuteln und Infusionssets aus Kunststoff, insbesondere solchen, die PVC enthalten, adsorbiert werden kann und dadurch die Diazepam-Konzentration um 50% oder mehr verringert wird, insbesondere wenn die vorbereiteten Beutel 24 Stunden oder länger gelagert werden, unter warmen Umgebungsbedingungen, bei Verwendung langer Schlauchsets oder bei langsamen Infusionsgeschwindigkeiten. Wenn möglich, sollten PVC-haltige Beutel und Infusionssets sollten bei der Infusion von Diazepam vermieden werden (siehe «Sonstige Hinweise»). Beim Wechsel zwischen PVC-haltigen und PVC-freien Beuteln und Infusionssets im Rahmen der Infusion von Diazepam ist Vorsicht geboten.
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten sollte die niedrigste mögliche Dosis angewendet werden. Diese Patienten sollten zu Beginn der Behandlung regelmässig überwacht werden, damit die Dosierung nötigenfalls verringert und/oder das Dosisintervall verlängert werden kann, um zu verhindern, dass es durch Kumulation zu einer Überdosierung kommt (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Die pharmakologischen Wirkungen von Benzodiazepin scheinen bei älteren Patienten stärker zu sein als bei jüngeren Patienten, selbst bei ähnlichen Benzodiazepin-Plasmakonzentrationen. Dies ist möglicherweise auf altersbedingte Veränderungen von Arzneistoff-Rezeptor-Interaktionen, Post-Rezeptor-Mechanismen und der Organfunktion zurückzuführen.
• +Kinder und Jugendliche
• +0,1-0,3 mg pro kg Körpergewicht und Tag. Benzodiazepine sollten an Kinder nicht ohne sorgfältige Abklärung der Indikation verabreicht werden; die Behandlungsdauer muss so kurz wie möglich gehalten werden.
• +Neugeborene
• +Verwendung der Ampullen bei diesen Patienten nur dann, wenn keine therapeutische Alternative verfügbar ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Leberfunktionsstörung
• +Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten nicht mit Valium-Tabletten behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung sollte die niedrigste mögliche Dosis angewendet werden.
• -Schwere respiratorischer Insuffizienz, schwere Leberinsuffizienz, Schlaf-Apnoe-Syndrom, sowie Myasthenia gravis. Benzodiazepine werden nicht zur primären Behandlung psychotischer Störungen empfohlen. Zur Behandlung einer Depression oder von Angstzuständen bei Depression sollten Benzodiazepine nicht angewendet werden, da solche Patienten suizidgefährdet sind.
• +Schwere respiratorischer Insuffizienz, schwere Leberfunktionsstörung, da Benzodiazepine eine hepatische Enzephalopathie herbeiführen können, Schlaf-Apnoe-Syndrom, sowie Myasthenia gravis. Benzodiazepine werden nicht zur primären Behandlung psychotischer Störungen empfohlen. Zur Behandlung einer Depression oder von Angstzuständen bei Depression sollten Benzodiazepine alleine nicht angewendet werden, da solche Patienten suizidgefährdet sind.
• +Allgemein
• +
• -Die gleichzeitige Anwendung von Valium und Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Substanzen soll vermieden werden. Eine solche gleichzeitige Anwendung kann die klinische Wirkung von Valium verstärken, mit möglichen Folgen wie schwere Sedation, klinisch relevanter Atem- und/oder Herz-Kreislauf-Depression (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Valium und Alkohol oder anderen zentral dämpfenden Substanzen soll vermieden werden. Eine solche gleichzeitige Anwendung kann die klinische Wirkung von Valium verstärken, mit möglichen Folgen wie schwere Sedation, die zu Koma oder Tod führen kann, klinisch relevanter Atem- und/oder Herz-Kreislauf-Depression (siehe «Interaktionen» und «Überdosierung»).
• -Bei älteren und geschwächten Patienten sollten niedrigere Dosen verwendet werden. Besondere Vorsicht ist bei der intravenösen Injektion von Valium geboten. Vor allem bei älteren und bei schwerkranken Patienten, sowie bei solchen mit Herz- oder Ateminsuffizienz ist über Apnoe oder Herzstillstand berichtet worden.
• -Der in Valium Ampullen enthaltene Benzylalkohol kann bei Neugeborenen und insbesondere bei Frühgeborenen zu irreversiblen Schäden führen. Daher sollten die Ampullen bei diesen Patienten nur verwendet werden, wenn keine therapeutische Alternative verfügbar ist.
• -Vorsicht ist bei bekannter kardiorespiratorischer Insuffizienz geboten, da Sedativa, wie Valium, eine bestehende Atemdepression verstärken können. Umgekehrt kann sich der beruhigende Effekt bei gewissen Patienten günstig auswirken, indem er die zum Atmen erforderliche Anstrengung einschränkt.
• -Sehr kleine Venen sollten nicht zur Injektion verwendet werden. Insbesondere sind intraarterielle Injektionen oder Extravasate tunlichst zu vermeiden, da es besonders nach rascher intravenöser Injektion zu Venenthrombosen, Phlebitis, lokalen Reizungen, Schwellungen oder – seltener – zu Gefässveränderungen kommen kann.
• -Bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sind die üblichen Vorsichtsmassnahmen zu beachten.
• -Valium Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Valium Tabletten nicht einnehmen.
• -Rebound-Angst
• -Darunter wird ein Durchgangssyndrom verstanden, bei dem die Symptome, die zur Behandlung mit Valium führten, verstärkt auftreten. Dies kann bei Absetzen der Behandlung auftreten. Es kann auch von anderen Reaktionen wie Stimmungsänderungen, Angst und Ruhelosigkeit begleitet sein.
• -Da das Risiko von Entzugserscheinungen und Reboundphänomenen nach abruptem Absetzen der Behandlung grösser ist, wird empfohlen, die Dosierung allmählich zu reduzieren.
• +Leberfunktionsstörung
• +Benzodiazepine können bei schwerer Leberfunktionsstörung unter Umständen dazu beitragen, Episoden einer hepatischen Enzephalopathie herbeizuführen. Bei der Anwendung von Valium bei Patienten mit leichter bis moderater Leberfunktionsstörung ist daher besondere Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen»).
• +Psychiatrische und «paradoxe» Reaktionen
• +Es ist bekannt, dass es bei Verwendung von Benzodiazepinen zu paradoxen Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitation, Reizbarkeit, Aggressivität, Angstzustände, Wahnvorstellungen, Zorn, Albträumen, Halluzinationen, Psychosen, auffälligem Verhalten und anderen Verhaltensstörungen kommen kann. In solchen Fällen sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Solche Reaktionen treten häufiger bei Kindern und älteren Patienten auf.
• -Psychiatrische und «paradoxe» Reaktionen
• -Es ist bekannt, dass es bei Verwendung von Benzodiazepinen zu paradoxen Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitation, Reizbarkeit, Aggressivität, Wahnvorstellungen, Wutausbrüchen, Albträumen, Halluzinationen, Psychosen, auffälligem Verhalten und anderen Verhaltensstörungen kommen kann. In solchen Fällen sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Solche Reaktionen treten häufiger bei Kindern und älteren Patienten auf.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valium bei Kindern unter 6 Monaten wurde nicht untersucht. Valium sollte in dieser Altersklasse nur mit grosser Vorsicht und nur wenn keine anderen therapeutischen Alternativen zur Verfügung stehen, angewendet werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valium bei Kindern unter 6 Monaten wurde nicht untersucht. Valium sollte in dieser Altersklasse nur mit grosser Vorsicht, und nur wenn keine anderen therapeutischen Alternativen zur Verfügung stehen, angewendet werden.
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren und geschwächten Patienten sollten niedrigere Dosen verwendet werden.
• +Respiratorische Insuffizienz
• +Vorsicht ist bei bekannter kardiorespiratorischer Insuffizienz geboten, da Sedativa, wie Valium, eine bestehende Atemdepression verstärken können.
• +Tabletten
• +Valium Tabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Valium Tabletten nicht einnehmen.
• +Ampullen
• +Wie bei jeder Substanz mit ZNS-dämpfenden und/oder muskelrelaxierenden Eigenschaften ist auch bei der Verabreichung von Valium an Patienten mit Myasthenia gravis aufgrund der vorbestehenden Muskelschwäche besondere Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Besondere Vorsicht ist bei der intravenösen Injektion von Valium geboten. Vor allem bei älteren und bei schwerkranken Patienten, sowie bei solchen mit Herz- oder Ateminsuffizienz ist über Apnoe oder Herzstillstand berichtet worden.
• +Der in Valium Ampullen enthaltene Benzylalkohol kann bei Neugeborenen und insbesondere bei Frühgeborenen zu irreversiblen Schäden führen. Daher sollten die Ampullen bei diesen Patienten nur verwendet werden, wenn keine therapeutische Alternative verfügbar ist.
• +Sehr kleine Venen sollten nicht zur Injektion verwendet werden. Insbesondere sind intraarterielle Injektionen oder Extravasate tunlichst zu vermeiden, da es besonders nach rascher intravenöser Injektion zu Venenthrombosen, Phlebitis, lokalen Reizungen, Schwellungen oder - seltener - zu Gefässveränderungen kommen kann.
• +Bei Patienten mit Schlafapnoe ist bei der Anwendung von Valium-Ampullen Vorsicht geboten, da sich dadurch eine bestehende Atemdepression verstärken könnte.
• -Die Einnahme von Benzodiazepinen kann zu einer physischen und psychischen Abhängigkeit führen. Dieses Risiko ist erhöht bei längerer Einnahme, hoher Dosierung und bei Patienten mit bekanntem Alkohol- und/oder Arzneimittel-/Drogenabusus. Die Entzugssymptomatik tritt vor allem nach abruptem Absetzen auf und beschränkt sich in leichteren Fällen auf Tremor, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Angst, Kopfschmerzen und Konzentrationsschwäche. Es können aber auch Symptome wie Schwitzen, Muskel- und Bauchkrämpfe, Wahrnehmungsstörungen sowie in seltenen Fällen Delirien und zerebrale Krampfanfälle auftreten.
• +Die Einnahme von Benzodiazepinen kann zu einer physischen und psychologischen Abhängigkeit führen. Dieses Risiko ist erhöht bei längerer Einnahme, hoher Dosierung und bei Patienten mit bekanntem Alkohol- und/oder Arzneimittel-/Drogenabusus. Es wurde über Abusus bei Konsumenten mehrerer Drogen berichtet. Valium sollte bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenabusus in der Vorgeschichte mit äusserster Vorsicht angewendet werden. Die Entzugssymptomatik tritt vor allem nach abruptem Absetzen auf und beschränkt sich in leichteren Fällen auf Tremor, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, extremen Angstgefühlen, Anspannung, Kopfschmerzen, Diarrhö, Muskelschmerzen, Verwirrtheit, Reizbarkeit und Konzentrationsschwäche. Es können aber auch Symptome wie Schwitzen, Muskel- und Bauchkrämpfe, Wahrnehmungsstörungen sowie in seltenen Fällen Delirien und Krampfanfälle auftreten. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Derealisation, Depersonalisation, Hyperakusis, Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Geräuschen und körperlicher Berührung, und Halluzinationen.
• +Bei der Anwendung von Benzodiazepinen kann es bei der Umstellung auf ein Benzodiazepin mit erheblich kürzerer Eliminationshalbwertszeit zu Entzugssymptomen kommen.
• +Rebound-Angst
• +Darunter wird ein Durchgangssyndrom verstanden, bei dem die Symptome, die zur Behandlung mit Valium führten, verstärkt auftreten. Dies kann bei Absetzen der Behandlung auftreten. Es kann auch von anderen Reaktionen wie Stimmungsänderungen, Angst, Schlafstörungen und Ruhelosigkeit begleitet sein.
• +Da das Risiko von Entzugserscheinungen und Reboundphänomenen nach abruptem Absetzen der Behandlung grösser ist, wird empfohlen, die Dosierung allmählich zu reduzieren.
• -Der oxidative Metabolismus von Diazepam, welcher zur Bildung von N-Desmethyldiazepam, 3-Hydroxydiazepam (Tenazepam) und zu Oxazepam führt, ist von den Cytochrom P450 Isoenzymen CYP2C19 und CYP3A abhängig. In vitro-Studien zeigten, dass die Hydroxylierung hauptsächlich über das CYP3A Isoform stattfindet, die N-Desmethylierung jedoch sowohl über CYP3A wie auch über CYP2C19. Resultate aus in vivo-Studien bei Freiwilligen bestätigten die in vitro-Ergebnisse.
• -Substrate, welche CYP3A und/oder CYP2C19 modulieren, können möglicherweise die Pharmakokinetik von Diazepam beeinflussen. CYP3A oder CYP2C19 Inhibitoren wie Cimetidin, Ketoconazol, Fluvoxamin, Topiramat, Fluoxetin und Omeprazol können zu einer verstärkten und verlängerten Sedierung führen. Ferner liegen Berichte vor, nach denen Diazepam die metabolische Elimination von Phenytoin verändert.
• -Tabletten
• -Cisaprid kann zu einer zeitweiligen Erhöhung der sedierenden Wirkungen von oral verabreichten Benzodiazepinen führen, da es deren Resorption beschleunigt.
• +Der Metabolismus von Diazepam und seinem Hauptmetaboliten DMDZ hängt von den Cytochrom P450-Isoenzymen CYP3A4 und CYP2C19 ab. Modulatoren dieser Enzyme können zu Veränderungen der Exposition und der Wirkung von Diazepam führen. Bei Verbindungen, die gleichzeitig beide oxidative metabolische Abbauwege von Diazepam beeinflussen, werden starke Interaktionen beobachtet; dagegen sind die Auswirkungen selbst bei starken Inhibitoren nur moderat, wenn diese lediglich einen der metabolischen Abbauwege von Diazepam beeinflussen. Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2C19 verlangsamen den metabolischen Abbau und können zu erhöhten Konzentrationen von Diazepam und des Desmethylmetaboliten und dadurch zu einer Verstärkung/Verlängerung der sedierenden und angstlösenden Wirkungen führen. Solche Veränderungen können die Wirkungen von Diazepam bei Patienten, deren Empfindlichkeit z.B. aufgrund ihres Alters, einer eingeschränkten Leberfunktion oder einer Behandlung mit anderen Arzneimitteln, welche die Oxidation beeinträchtigen, erhöht ist, verstärken. Induktoren von CYP3A4 und CYP2C19 können zu Konzentrationen führen, die niedriger sind als erwartet und dadurch nicht die erwünschte Wirkung haben. Möglicherweise ist eine Dosisanpassung erforderlich, um die erwünschte Wirkung zu erzielen.
• +Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Diazepam
• +Enzyminhibitoren
• +Grapefruitsaft enthält starke CYP3A4-Inhibitoren. Wenn Diazepam mit Grapefruitsaft anstatt mit Wasser eingenommen wurde, war die Diazepam-Exposition stark erhöht (AUC 3,2-fach; Cmax 1,5-fach) und die Dauer des Zeitraums bis zum Erreichen der Maximalkonzentration war verlängert.
• +Antimykotische Azolderivate hemmen CYP3A4- und CYP2C19-Stoffwechselwege und führten zu einer erhöhten Diazepam-Exposition (AUC-Ratio von Diazepam bei Fluconazol 2,5; bei Voriconazol 2,2) sowie zu einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit von Diazepam (bei Fluconazol von 31 Std. auf 73 Std.; bei Voriconazol von 31 Std. auf 61 Std.). Der Einfluss der Antimykotika auf den Diazepam-Spiegel war erst 4 Stunden nach der Einnahme und danach zu sehen. Wie in Tests der psychomotorischen Leistung festgestellt wurde, hat Itraconazol moderatere Auswirkungen ohne klinisch bedeutsame Interaktion mit Diazepam.
• +Der Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Fluvoxamin ist ebenfalls ein Inhibitor beider Diazepam-Abbauwege und erhöhte nicht nur die Diazepam-Exposition um 180% und verlängerte seine Eliminationshalbwertszeit von 51 Std. auf 118 Std., sondern erhöhte auch die Exposition und die Dauer des Zeitraums bis zum Erreichen des Gleichgewichtszustands (Steady State) des Desmethyl-Metaboliten. Fluoxetin hatte moderatere Auswirkungen auf den AUC-Wert für Diazepam (Erhöhung um ungefähr 50%) und keinen Einfluss auf die psychomotorische Reaktion, weil die kombinierten Konzentrationen von Diazepam und Desmethyldiazepam mit und ohne Fluoxetin vergleichbar waren.
• +Hormonelle Kombinationspräparate zur Schwangerschaftsverhütung scheinen die Clearance von Diazepam zu reduzieren (um 40%) und dessen Eliminationshalbwertszeit zu verlängern (um 47%). Die Diazepam-induzierte psychomotorische Beeinträchtigung bei Anwenderinnen von Kontrazeptiva ist während der 7-tägigen Menstruationspause, in der das jeweilige Hormonpräparat nicht eingenommen wird, unter Umständen höher als während der Einnahme des Kontrazeptivums. Es gibt gewisse Hinweise darauf, dass Benzodiazepine die Inzidenz von Durchbruchsblutungen bei Anwenderinnen hormoneller Kontrazeptiva erhöhen können. Eine Arzneimittelinteraktion, aufgrund derer es zu einer Schwangerschaft kam, wurde nicht beobachtet.
• +Der Protonenpumpenhemmer Omeprazol, ein CYP2C19- und CYP3A4-Inhibitor, bewirkte bei Verabreichung in einer Dosis von 20 mg o.d. eine Erhöhung der Diazepam-AUC um 40% und eine Verlängerung der Halbwertszeit um 36%. In einer Dosis von 40 mg o.d. erhöhte Omeprazol die Diazepam-AUC um 122% und die Halbwertszeit um 130%. Auch die Elimination von Desmethyldiazepam war reduziert. Der Effekt von Omeprazol wurde nur bei starken, jedoch nicht bei langsamen Metabolisierern von CYP2C19 beobachtet. Esomeprazol (jedoch nicht Lansoprazol oder Pantoprazol) hat das Potenzial, den Metabolismus von Diazepam bis zu einem ähnlichen Grad zu hemmen wie Omeprazol.
• +Der Histamin-H2-Rezeptor-Antagonist Cimetidin, der mehrere CYP-Isozyme hemmt, darunter auch CYP3A4 und CYP2C19, verringert die Clearance von Diazepam und von Desmethyldiazepam um 40 bis 50%. Der Effekt ist nach eintägiger und nach chronischer Gabe von Cimetidin gleich und führt nach Einzeldosisgabe von Diazepam zu einer erhöhten Exposition gegenüber Diazepam und seinem Hauptmetaboliten sowie zu einer Verlängerung von deren Eliminationshalbwertszeit und nach Mehrfachdosierung von Diazepam zu höheren Steady-State-Konzentrationen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Cimetidin wurde eine verstärkte Sedierung beobachtet. Bei den H2-Antagonisten Ranitidin und Famotidin wurde keine solche pharmakokinetische Interaktion festgestellt.
• +Disulfiram hemmt den Metabolismus von Diazepam (mediane Verringerung der Clearance um 41%, Verlängerung der Halbwertszeit um 37%) und wahrscheinlich auch den weiteren Abbau aktiver Metaboliten von Diazepam. Als Resultat kann es zu verstärkten sedativen Wirkungen kommen.
• +Bei einer Therapie gegen Tuberkulose kann sich der Verbleib von Diazepam ändern. Bei Vorhandensein von Isoniazid waren die mittlere Exposition gegenüber Diazepam (AUC) und die Halbwertszeit von Diazepam erhöht (durchschnittlich um 33-35%), wobei die grössten Veränderungen bei Patienten mit langsamem Acetylator-Phänotyp festzustellen waren.
• +Der Calciumkanalblocker Diltiazem, ein Substrat derselben CYP-Isoenzyme wie Diazepam und ein CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die AUC (um ungefähr 25%) und verlängerte die Halbwertszeit (um 43% bei starken CYP2C19-Metabolisierern) von Diazepam, wobei die Unterschiede zwischen Patienten mit jeweils unterschiedlichem CYP2C19-Phänotyp gering waren. Bei Vorhandensein von Diltiazem steigt auch die Exposition gegenüber Desmethyldiazepam tendenziell an.
• +Der primäre Metabolit von Idelalisib ist ein starker CYP3A4-Inhibitor und erhöhte die Serumkonzentrationen von Diazepam, sodass eventuell eine Dosissenkung zu erwägen ist.
• +Die Psychostimulanzien Modafinil und Armodafinil induzieren CYP3A4 und hemmen CYP2C19; möglicherweise verlängern sie die Elimination von Diazepam und bewirken eine übermässige Sedierung.
• +Enzyminduzierer
• +Rifampicin hat eine sehr starke induzierende Wirkung auf CYP3A4 und auch eine erhebliche beschleunigende Wirkung auf den CYP2C19-Weg. Bei einer Dosierung mit 600 mg pro Tag für 7 Tage war die Diazepam-Clearance um das 4,3-Fache erhöht und die AUC um minus 77% verringert. Darüber hinaus wurde eine deutliche Reduzierung der Exposition gegenüber allen Diazepam-Metaboliten beobachtet. Bei einer Verdopplung der Tagesdosis von Rifampicin trat keine weitere Verstärkung der Auswirkungen dieser Substanz auf.
• +Carbamazepin ist ein bekannter Induktor von CYP3A4 und beschleunigte die Elimination (erhöhte Clearance, reduzierte Halbwertszeit) von Diazepam um das 3-Fache, während die Konzentrationen von Desmethyldiazepam erhöht waren.
• +Nahrung und Antazida
• +Nahrung und Antazida können die Geschwindigkeit der Resorption von Diazepam aus der Tablette verringern (Verringerung der Cmax um ungefähr 30%), verringern jedoch nicht das Ausmass der Resorption (AUC); dies kann nach einer Einzeldosis zu einer Abschwächung der Wirkung führen. Bei einer Therapie mit Mehrfachdosierung ergibt sich jedoch kein Einfluss auf die Steady-State-Konzentrationen.
• +Prokinetische Substanzen, wie zum Beispiel Metoclopramid, können die Diazepam-Resorption beschleunigen. Intravenöses, jedoch nicht orales, Metoclopramid beschleunigt die Resorption von Diazepam und erhöht die nach oraler Dosierung erreichte Höchstkonzentration.
• +Narkotika (Morphin, Pethidin) reduzieren die Resorptionsrate und die Spitzenkonzentrationen von oral verabreichtem Diazepam.
• +Auswirkung von Diazepam auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Es wurden keine induzierenden oder hemmenden Wirkungen von Diazepam auf metabolisierende Enzyme festgestellt. Dennoch treten gewisse Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf, bei denen Diazepam als Verursacher wirkt.
• +Eine Therapie mit Phenytoin war bei Kombination mit Diazepam mit erhöhten Konzentrationen von und einer verstärkten Intoxikation mit Phenytoin verbunden. Einige Autoren fanden allerdings keine Interaktion bzw. sogar erniedrigte Plasmakonzentrationen von Phenytoin, wenn es zusammen mit Diazepam angewendet wurde.
• -Gesteigerte Wirkungen auf die Sedierung, Atmung und Hämodynamik sind möglich, wenn Valium zusammen mit zentral dämpfenden Substanzen wie Neuroleptika, Anxiolytika/Sedativa, Antidepressiva, Hypnotika, Antikonvulsiva, Narkoanalgetika, Anästhetika und sedierenden Antihistaminika oder mit Alkohol angewendet wird.
• +Gesteigerte Nebenwirkungen, wie etwa Sedierung und kardiorespiratorische Depressionen, können auch auftreten, wenn Valium zusammen mit zentral dämpfenden Substanzen, einschliesslich Alkohol, angewendet wird.
• +Es gibt mehrere Berichte über schwere Hypotonie, Atemdepression oder Bewusstlosigkeit bei Patienten unter Kombinationsbehandlung mit Clozapin und Benzodiazepinen, einschliesslich Diazepam.
• +Es ist zu erwarten, dass sich die ZNS-dämpfende Wirkung verstärkt, wenn Phenothiazine und Benzodiazepine kombiniert werden; bei kombinierter Anwendung von Levopromazin und Diazepam wurde über Sedierung, Atemdepression und Atemwegsblockade berichtet.
• +Bei Olanzapin und Diazepam kommt es zu einer Verstärkung der Sedierung und Hypotonie ohne pharmakokinetische Interaktion. Die gleichzeitige parenterale Anwendung wird nicht empfohlen.
• +Diazepam verstärkt die subjektive opioide Wirkung von Methadon. Es verstärkt die Wirkung von Methadon auf den Pupillendurchmesser und die Sedierung und bewirkt ausserdem eine deutlich stärkere Verzögerung der Reaktionszeit im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Methadon. Es treten keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen den beiden Arzneistoffen auf.
• +Bei einigen Patienten unter Kombinationsbehandlung mit Levodopa und Diazepam wurde ein reversibler Verlust der Kontrolle von Morbus Parkinson beobachtet. Dies könnte auf verringerte striatale Dopaminspiegel zurückzuführen sein.
• +Die Xanthine Theophyllin und Koffein wirken den sedierenden und möglicherweise angstlösenden Wirkungen von Diazepam teilweise entgegen, indem sie Adenosinrezeptoren blockieren.
• +Eine Vorbehandlung mit Diazepam verändert die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik des Anästhetikums Ketamin. Die N-Demethylierung von Ketamin war gehemmt, was zu einer Verlängerung der Halbwertszeit und der ketamininduzierten Narkosedauer führte. Bei Vorhandensein von Diazepam ist eine geringere Ketaminkonzentration erforderlich, um eine ausreichende Anästhesie zu erzielen.
• +Wenn das Präparat einer gebärfähigen Frau verschrieben wird, sollte sich diese bezüglich des Absetzens des Präparats mit ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin in Verbindung setzen, wenn sie schwanger werden möchte oder vermutet, schwanger zu sein.
• -Eine längere Verabreichung von Benzodiazepinen während der Schwangerschaft kann bei Neugeborenen zu Hypotonie, Ateminsuffizienz und Hypothermie führen. Bei dieser Arzneimittelklasse wurden auch gelegentlich Entzugssymptome bei Neugeborenen angegeben. Wenn Valium während der Wehen und Entbindung verwendet wird, ist besondere Vorsicht geboten, da hohe Einzeldosen zu Unregelmässigkeiten der Herzfrequenz des ungeborenen Kindes führen können, sowie bei Neugeborenen Hypotonie, Trinkschwäche, Hypothermie und eine Atemdepression mittleren Grades verursachen können («floppy infant»-Syndrom). Es ist zu berücksichtigen, dass das am Abbau von Diazepam beteiligte Enzymsystem bei Neugeborenen noch nicht voll entwickelt ist (insbesondere bei Frühgeburten).
• +Eine längere Verabreichung von Benzodiazepinen während der Schwangerschaft kann bei Neugeborenen zu Hypotonie, Ateminsuffizienz und Hypothermie führen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei dieser Arzneimittelklasse wurden auch gelegentlich Entzugssymptome bei Neugeborenen angegeben. Wenn Valium während der Wehen und Entbindung verwendet wird, ist besondere Vorsicht geboten, da hohe Einzeldosen zu Unregelmässigkeiten der Herzfrequenz des ungeborenen Kindes führen können, sowie bei Neugeborenen Hypotonie, Trinkschwäche, Hypothermie und eine Atemdepression mittleren Grades verursachen können («floppy infant»-Syndrom). Es ist zu berücksichtigen, dass das am Abbau von Diazepam beteiligte Enzymsystem bei Neugeborenen noch nicht voll entwickelt ist (insbesondere bei Frühgeburten).
• -Valium hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Patienten, die Valium einnehmen, sollten vor dem Verrichten von Tätigkeiten, welche die volle geistige Aufmerksamkeit erfordern, gewarnt werden; dazu gehört zum Beispiel das Bedienen gefährlicher Maschinen oder das Lenken von Motorfahrzeugen. Ferner ist der Patient vor gleichzeitigem Alkoholgenuss zu warnen, da eine solche Kombination die unerwünschten Wirkungen beider Substanzen potenzieren kann.
• +Valium hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Bevor sie Valium erhalten, sind die Patienten davor zu warnen, sich ans Steuer eines Fahrzeugs zu setzen oder eine Maschine zu bedienen, bis sie sich wieder erholt haben. Der Arzt bzw. die Ärztin sollte entscheiden, wann diese Aktivitäten wieder aufgenommen werden können.
• +Ferner ist der Patient vor gleichzeitigem Alkoholgenuss zu warnen, da eine solche Kombination die unerwünschten Wirkungen beider Substanzen potenzieren kann. Wenn die Schlafdauer unzureichend ist oder Alkohol konsumiert wird, kann die Wahrscheinlichkeit einer Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit erhöht sein (siehe Interaktionen).
• -Ataxie, Dysarthrie, verwaschene Sprache, Kopfschmerzen, Tremor, Schwindel. Anterograde Amnesie kann bei therapeutischen Dosen vorkommen, wobei das Risiko bei zunehmender Dosierung steigt. Amnesien können von inadäquatem Verhalten begleitet sein.
• +Ataxie, Dysarthrie, verwaschene Sprache, Kopfschmerzen, Tremor, Schwindel, reduzierte Aufmerksamkeit. Anterograde Amnesie kann bei therapeutischen Dosen vorkommen, wobei das Risiko bei zunehmender Dosierung steigt. Amnesien können von inadäquatem Verhalten begleitet sein.
• -Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitation, Reizbarkeit, Aggressivität, Wahnvorstellungen, Wut, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, auffälliges Verhalten und andere unerwünschte Wirkungen auf das Verhalten können erfahrungsgemäss beim Gebrauch von Benzodiazepinen auftreten. In solchen Fällen soll das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Wahrscheinlichkeit eines Auftretens ist bei Kindern und bei älteren Patienten grösser.
• -Verwirrtheit, emotionale Verarmung, reduzierte Aufmerksamkeit, Depression, gesteigerte oder verminderte Libido.
• -Eine chronische Einnahme (selbst bei therapeutischen Dosen) kann zur Entwicklung einer physischen Abhängigkeit führen: Ein Therapieabbruch kann zu Entzugssymptomen oder zum Rebound-Phänomen führen (siehe «Arzneimittelmissbrauch» und «Abhängigkeit»).
• -Über den Missbrauch von Benzodiazepinen wurde berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Abhängigkeit»).
• +Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitation, Reizbarkeit, Desorientiertheit, Aggressivität, Nervosität, Feindseligkeit, Angstzustände, Wahnvorstellungen, Wut, Albträume, abnormale Träume, Halluzinationen, Psychosen, Hyperaktivität, unangemessenes Verhalten und andere unerwünschte Wirkungen auf das Verhalten können erfahrungsgemäss auftreten. In solchen Fällen soll das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Wahrscheinlichkeit eines Auftretens ist bei Kindern und bei älteren Patienten grösser.
• +Verwirrtheitszustand, Gemüts- und Stimmungsstörungen, Depression, Veränderungen der Libido.
• +Eine chronische Einnahme (selbst bei therapeutischen Dosen) kann zur Entwicklung einer physischen Abhängigkeit führen: Ein Therapieabbruch kann zu Entzugssymptomen oder zum Rebound-Phänomen führen (siehe «Anamnestischer Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch» und «Abhängigkeit»).
• +Es wurde über den Missbrauch von Benzodiazepinen bei Konsumenten mehrerer Drogen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Abhängigkeit»).
• -Der Wirkstoff von Valium gehört zur Präparategruppe der Benzodiazepintranquilizer, welche angstlösende, beruhigende, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften besitzen. Man weiss heute, dass diese Wirkungen auf einer Verstärkung des Effekts der γ-Aminobuttersäure (GABA), des wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitters im Gehirn, beruhen.
• +Der Wirkstoff von Valium gehört zur Präparategruppe der Benzodiazepintranquilizer, welche angstlösende, beruhigende, muskelrelaxierende, antikonvulsive und amnestische Eigenschaften besitzen. Seine Wirkung wird durch die Erzeugung aktiver Metabolite (hauptsächlich Desmethyldiazepam) verstärkt. Die zentralen Wirkungen der Benzodiazepine werden durch eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. Bei Vorhandensein von Benzodiazepinen erhöht sich die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter durch positive allosterische Modulation, was zu einer verstärkten Wirkung von freigesetztem GABA auf den Fluss von Chloridionen durch die postsynaptische Membran führt.
• -Der Wirkstoff von Valium wird rasch und vollständig aus dem Verdauungstrakt absorbiert, wobei sich Spitzenkonzentrationen im Plasma 30-90 Minuten nach oraler Gabe einstellen. Bei intramuskulärer lnjektion findet ebenfalls eine vollständige Absorption statt, die jedoch nicht immer schneller als bei oraler Verabreichung erfolgt.
• +Der Wirkstoff von Valium wird rasch und vollständig aus dem Verdauungstrakt absorbiert, wobei sich Spitzenkonzentrationen im Plasma 30–90 Minuten nach oraler Gabe einstellen.
• +Bei intramuskulärer Injektion findet eine vollständige Absorption statt. Die Absorptionsgeschwindigkeit ist variabel und hängt von der Stelle und der Tiefe der Injektion ab.
• +Bei täglicher Anwendung erreicht der Diazepam-Spiegel innerhalb von ungefähr 5 Tagen einen Gleichgewichtszustand; ungefähr doppelt so lang dauert es, bis Desmethyldiazepam einen Gleichgewichtszustand erreicht. Die durchschnittlichen Diazepamkonzentrationen im Steady-State sind bei einmal täglicher Anwendung ungefähr doppelt so hoch wie die Spitzenkonzentrationen des Wirkstoffes nach der ersten Dosis.
• +Während der Behandlung kann sich die Eliminationshalbwertszeit von Diazepam aufgrund einer Verringerung der Clearance in der Leber um 50% erhöhen. Die Berichte über die Entwicklung der Plasmaspiegel bei der Langzeitbehandlung sind widersprüchlich. Einerseits wurde eine starke Verringerung der Diazepamspiegel während einer Langzeitbehandlung gefunden, möglicherweise aufgrund einer metabolischen Autoinduktion, andererseits waren die Plasmakonzentrationen sowohl von Diazepam als auch seines Desmethyl-Metaboliten in anderen Studien unabhängig von der Therapiedauer.
• -Diazepam und seine Metaboliten sind zu einem hohen Grad an Plasmaproteine gebunden (Diazepam: 98%).
• -Diazepam und seine Metaboliten passieren die Blut-Hirn-Schranke und die Plazentarschranke. Sie sind auch in der Muttermilch in Konzentrationen nachweisbar, die ungefähr 10-20% (Diazepam) bzw. 10-30% (Nordiazepam) der Konzentrationen im mütterlichen Plasma ausmachen. Das Verteilungsvolumen im Steady-state beträgt 0,8-1,0 l/kg. Die Halbwertzeit der Verteilung beträgt bis zu 3 Stunden.
• +Trotz der hohen Bindung an Plasmaproteine (98-99%, hauptsächlich Albumin und in geringerem Umfang α1-saures Glykoprotein) wird Diazepam weitreichend in die Gewebe verteilt. Nach intravenöser Verabreichung wird eine ausgeprägte Verteilungsphase beobachtet bei Plasmakonzentrationen mit einer Halbwertzeit der Verteilung von bis zu 3 Stunden. Das Verteilungsvolumen im Steady-State liegt, Messungen der Plasmakonzentration zufolge, im Durchschnitt zwischen 0,88 and 1,1 l/kg. Sowohl die Proteinbindung als auch das Verteilungsvolumen von Desmethyldiazepam sind mit denen von Diazepam vergleichbar.
• +Die hochgradige Proteinbindung begrenzt die Aufnahme von Diazepam in die Gehirnrückenmarkflüssigkeit (Liquor). Die Liquorspiegel beim Menschen nach Gabe einer Einzeldosis oder von Mehrfachdosen und der Plasmaspiegel des freien Wirkstoffes liegen nahe beieinander. Nach Mehrfachgabe kann es zu einer deutlichen Kumulation von Desmethyldiazepam, jedoch nicht von Diazepam, im Liquor kommen. Studien beim Menschen und tierexperimentelle Studien zeigten, dass Diazepam sehr rasch in Hirngewebe aufgenommen wird und dort sehr rasch ein Äquilibrium erreicht, wobei die Äquilibriumskonzentrationen im Gehirn die im Plasma übersteigen. Bei männlichen Mäusen korrelierte der Zeitverlauf der Rezeptorbesetzung insgesamt mit dem Zeitverlauf der Summe der Konzentrationen von Diazepam und seiner Metaboliten im Gehirn.
• -Diazepam wird zu dem pharmakologisch wirksamen Nordiazepam (t½β = 96 Stunden), Hydroxydiazepam und Oxazepam metabolisiert.
• -Der oxidative Metabolismus von Diazepam ist von den Isoenzymen CYP3A und CYP2C19 abhängig. Oxazepam und Temazepam werden weiter zu Glucuronsäure konjugiert.
• +Diazepam wird hauptsächlich zu dem pharmakologisch aktiven Metaboliten wie Desmethyldiazepam metabolisiert, ein Abbauweg, der 50-60% der Gesamtclearance von Diazepam ausmacht; die 3-Hydroxylierung (27% der Gesamtclearance von Diazepam ist langsam und führt zu lediglich niedrigen Plasmaspiegeln der Oxidationsprodukte Temazepam und Oxazepam. Oxazepam und Temazepam werden weiter zu Glucuroniden konjugiert. Nach mehreren Diazepamdosen betrugen die Verhältnisse der Plasmakonzentrationen von Desmethyldiazepam/Diazepam 1,1 ± 0,2, von Temazepam/Diazepam 0,11 ± 0,05 und von Oxazepam/Diazepam 0,09 ± 0,03.
• +Die Oxidation von Diazepam wird von Cytochrom P450-Isoenzymen vermittelt: die Bildung von Desmethyldiazepam hauptsächlich von CYP2C19 und CYP3A und die von 3-Hydroxydiazepam (Temazepam) und Oxazepam von CYP3A. Da CYP2C19 polymorph ist, lassen sich starke Metabolisierer (EMs) und schlechte Metabolisierer (PMs) von Diazepam unterscheiden. Bei PMs von Diazepam war die Clearance von Diazepam nach Einzeldosisgabe signifikant niedriger (12 vs. 26 ml/min) und die Eliminationshalbwertszeit länger (88 vs. 41 Std.) als bei EMs. Darüber hinaus wiesen PMs nach Einzeldosisgabe (5-10 mg) eine niedrigere Clearance, eine höhere AUC und eine längere Eliminationshalbwertszeit von Desmethyldiazepam auf. Bei diesem Polymorphismus scheint es ethnienbedingte Unterschiede zu geben.
• -Die Eliminationskurve von Diazepam ist biphasisch und setzt sich aus einer initialen Verteilungsphase mit einer Halbwertzeit von bis zu 3 Stunden und einer terminalen Eliminationsphase (Halbwertszeit bis zu 48 Stunden) zusammen.
• -Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich (zu rund 70%) mit dem Urin, und zwar in Form freier oder (vorwiegend) konjugierter Metaboliten. Die Clearance von Diazepam ist 20-30 ml/Min.
• +Die Eliminationskurve von Diazepam ist biphasisch und setzt sich aus einer initialen Verteilungsphase mit einer Halbwertzeit von bis zu 3 Stunden und einer terminalen Eliminationsphase zusammen. Typische Werte der Eliminationshalbwertszeit liegen bei Diazepam im Bereich von 24-48 Stunden und bei dem aktiven Metaboliten Desmethyldiazepam bei 40-100 Stunden. Die Clearance von Diazepam ist 20-40 ml/Min.
• +Diazepam wird nur in geringen Mengen unverändert ausgeschieden, was darauf hindeutet, dass der Wirkstoff nahezu vollständig metabolisiert wird, bevor er ausgeschieden wird. Im Urin ist Oxazepamglucuronid der Hauptmetabolit.
• -Die Eliminationshalbwertzeit kann bei Neugeborenen, älteren Leuten sowie Patienten mit Lebererkrankungen verlängert sein; man sollte daher berücksichtigen, dass es unter Umständen entsprechend länger dauert, bis das Fliessgleichgewicht der Plasmakonzentrationen erreicht ist.
• -Bei Niereninsuffizienz ist die Halbwertzeit von Diazepam unverändert.
• -Nach Mehrfachdosierung kumulieren Diazepam und der aktive Metabolit Nordiazepam.
• -Es ist ratsam nach etwa einer Woche Behandlung zu überprüfen, ob die Dosis reduziert werden kann.
• +Ältere Patienten
• +Die ungebundene Fraktion von Diazepam korreliert positiv mit dem Alter und war bei älteren Patienten grösser als bei jüngeren Patienten. Mit dem Alter verringert sich die Fähigkeit der Leber zur N-Demethylierung und 3-Hydroxylierung von Diazepam. Es kommt zu einer altersabhängigen Verringerung der Clearance des ungebundenen Wirkstoffes, auf die der beobachtete Anstieg der Eliminationshalbwertszeit um das 2-4-Fache bei älteren Patienten zurückzuführen ist, wobei dieser Effekt bei Männern stärker ausgeprägt ist als bei Frauen. Daher ist der Grad der Kumulation von ungebundenem pharmakologisch aktivem Diazepam bei älteren Patienten unter Mehrfachdosierung höher als bei jüngeren Erwachsenen.
• +Die Elimination von Desmethyldiazepam ist bei älteren Männern, jedoch nicht bei Frauen, verlangsamt.
• +Leberfunktionsstörung
• +Die Disposition von Diazepam und Desmethyldiazepam ist bei einer Lebererkrankung verändert. Bei einer akuten Virushepatitis ist die Halbwertszeit von Diazepam um ungefähr das 2-Fache erhöht, normalisiert sich nach der Wiederherstellung des Patienten jedoch langsam wieder. Bei Patienten mit alkoholbedingter Zirrhose ist die Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit ausgeprägter (2- bis 5-fache Erhöhung). Diese Veränderungen sind hauptsächlich auf den beeinträchtigten Leberstoffwechsel zurückzuführen; möglicherweise trägt auch die veränderte Verteilung aufgrund einer veränderten Proteinbindung dazu bei. Die verringerte Clearance von Diazepam und Desmethyldiazepam führt zu deren gesteigerter Kumulation bei Langzeitdosierung. Dies wiederum ist mit einer verstärkten Sedierung verbunden.
• +Nierenfunktionsstörung
• +Bei chronischem Nierenversagen war die Elimination von Diazepam, der Clearance des ungebundenen Wirkstoffes nach, ähnlich wie bei gesunden Probanden; daher sollten die Steady-State-Konzentrationen von ungebundenem Diazepam bei jeglicher täglichen Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Durchschnitt nicht anders sein als bei Gesunden. Aufgrund von Veränderungen der Plasmaproteinbindung und der Gewebeverteilung von Diazepam war seine Eliminationshalbwertszeit von (Mittelwert ± Std.-Abw.) 92 ± 23 Std. bei Kontrollen auf 37 ± 7 Std. bei Patienten mit Niereninsuffizienz verkürzt.
• +Schwangerschaft
• +Diazepam und Desmethyl-diazepam gelangen ohne weiteres durch die Plazentaschranke. Eine N-Demethylierung von Diazepam kann auch im Fötus stattfinden. Eine Langzeitbehandlung führt zur Kumulation beider Verbindungen im Fötus, mit hohen Konzentrationen im Herzen, der Lunge und im Gehirn des Fötus.
• +Die Plasmaproteinbindung von Diazepam ist während der Schwangerschaft verringert, insbesondere im letzten Trimenon, teilweise aufgrund des Abfalls der Serumalbuminkonzentration. Nach akuter Dosierung kann es zu einer Verstärkung der pharmakologischen Wirkungen kommen (siehe «Schwangerschaft»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Am ersten Lebenstag kam es zu einem abrupten Anstieg der ungebundenen Fraktionen von Diazepam- und Desmethyldiazepam auf das Doppelte der bei der Geburt vorhandenen Werte. Danach gingen die Werte wieder langsam zurück, um am Ende der ersten Lebenswoche wieder im Bereich der Kontrollwerte zu liegen. Diese Veränderungen sind mit denen der Konzentrationen freier Fettsäuren vergleichbar.
• +Neugeborene und Frühgeborene metabolisieren Diazepam langsamer als ältere Kinder und Erwachsene, was zu einer verlängerten Halbwertszeit führt (insbesondere bei Frühgeborenen), es sei denn, vor oder unmittelbar nach der Geburt fand eine Exposition gegenüber induzierenden Substanzen statt. Die Fähigkeit von Neugeborenen zur Durchführung metabolischer Prozesse, die an der Biotransformation von Diazepam beteiligt sind, beispielsweise Hydroxylierung, Demethylierung und Glucuronidkonjugation, ist vor Erreichen des fünften Lebensmonates begrenzt; danach entwickeln die Leberenzyme eine ähnliche oder sogar eine höhere Aktivität als bei Erwachsenen.
• +Diazepam und seine Metaboliten werden in der Muttermilch ausgeschieden. Muttermilch enthält jedoch nur 10% der Diazepamkonzentrationen im mütterlichen Blut. Nach Körpergewicht normalisiert gelangen ungefähr 5% der Dosis der Mutter zum Kind. Nach wiederholter Gabe von mehr als 10 mg pro Tag sind die vom Säugling aufgenommenen Mengen aber unter Umständen hoch genug, um Wirkung zu zeigen (siehe «Stillzeit»).
• -August 2015.
• +September 2018.