• -Filmtabletten: Excipiens pro compresso obducto.
• -Injektions-/Infusionspräparat: Praeparatio cryodesiccata: Acidum hydrochloricum und Polyvidonum K 12.
• -Solvens: Natrii citras, Propylenglycolum, Ethanolum (96 %) und Aqua ad solutionem.
• +Filmtabletten: Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii staeras, Hypromellosum, Titanium dioxidum (E 171), Macrogolum 400.
• +Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung:
• +Praeparatio cryodesiccata: Polyvidonum K 12, Acidum hydrochloricum.
• +Solvens: Natrii citras (entspricht Natrium 46,9 mg), Propylenglycolum, Ethanolum (96 %) 0.52 ml und Aqua ad solutionem.
• -Im Allgemeinen ist eine 50%ige Dosisreduktion bei der hochdosierten Alkeran-Behandlung ohne Transplantation hämopoetischer Stammzellen bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) üblich. Bei Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion ist eine hochdosierte Alkeran-Behandlung ohne hämopoetische Stammzell-Transplantation nicht zu empfehlen. Die hochdosierte Alkeran-Behandlung mit hämopoetischer Stammzell-Transplantation wurde bei Dialysepatienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium mit Erfolg angewandt. Einzelheiten sind der spezifischen Fachliteratur zu entnehmen.
• +Im Allgemeinen ist eine 50%ige Dosisreduktion bei der hochdosierten Alkeran-Behandlung ohne Transplantation hämopoetischer Stammzellen bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) üblich. Bei Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion ist eine hochdosierte Alkeran-Behandlung, ohne hämopoetische Stammzell-Transplantation nicht zu empfehlen. Die hochdosierte Alkeran-Behandlung mit hämopoetischer Stammzell-Transplantation wurde bei Dialysepatienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium mit Erfolg angewandt. Einzelheiten sind der spezifischen Fachliteratur zu entnehmen.
• -Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden Substanzen oder thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten auch das Thromboserisiko. Daher sollten erythropoesestimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können mit Vorsicht angewendet werden.
• +Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden Substanzen oder thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten auch das Thromboserisiko. Daher sollten Erythropoese stimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können mit Vorsicht angewendet werden.
• -Vor dem Beginn der Behandlung sollte das leukämogene Risiko (AML und MDS) dem potentiellen therapeutischen Nutzen gegenübergestellt werden, vor allem, wenn der Einsatz von Alkeran in Kombination mit Thalidomid oder Lenalidomid und Prednison in Betracht gezogen wird, da nachgewiesen wurde, dass diese Kombinationen das leukämogene Risiko erhöhen. Vor, während und nach der Behandlung muss ärztlicherseits eine regelmässige Überwachung zur Früherkennung einer Krebserkrankung gewährleistet und bei Bedarf eine Therapie eingeleitet werden.
• +Vor dem Beginn der Behandlung sollte das leukämogene Risiko (AML und MDS) dem potenziellen therapeutischen Nutzen gegenübergestellt werden, vor allem, wenn der Einsatz von Alkeran in Kombination mit Thalidomid oder Lenalidomid und Prednison in Betracht gezogen wird, da nachgewiesen wurde, dass diese Kombinationen das leukämogene Risiko erhöhen. Vor, während und nach der Behandlung muss ärztlicherseits eine regelmässige Überwachung zur Früherkennung einer Krebserkrankung gewährleistet und bei Bedarf eine Therapie eingeleitet werden.
• +Inhaltsstoffe von besonderem Interesse
• +Alkeran Injektion/Infusion:
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält 46,9 mg Natrium pro 10 ml Durchstechflasche Lösungsmittel, entsprechend 2,35 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Alkeran Injektion/Infusion gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• +Ethanol
• +Dieses Arzneimittel enthält 0,4 g Alkohol (Ethanol) pro 10 ml Durchstechflasche Lösungsmittel entsprechend 0,04 g/ml (4 % W/V). Die Menge in 10 ml dieses Arzneimittels entspricht weniger als 10 ml Bier oder 4 ml Wein.
• +
• -Bei Kindern und Jugendlichen wurde für das Busulfan-Melphalan-Schema berichtet, dass die Gabe von Melphalan innerhalb von 24 Stunden nach der letzten oralen Busulfan-Gabe einen Einfluss auf die Entstehung von Toxizitäten haben kann. Eine Verringerung der Häufigkeit der Lebervenenverschlusskrankheit und anderer behandlungsbedingter Toxizität wurde bei Patienten beobachtet, wenn zwischen der letzten Busulfan- und der ersten Melphalan-Dosis ein Abstand von mindestens 24 Stunden lag.
• +Bei Kindern und Jugendlichen wurde für das Busulfan-Melphalan-Schema berichtet, dass die Gabe von Melphalan innerhalb von 24 Stunden nach der letzten oralen Busulfan-Gabe einen Einfluss auf die Entstehung von Toxizität haben kann. Eine Verringerung der Häufigkeit der Lebervenenverschlusskrankheit und anderer behandlungsbedingter Toxizität wurde bei Patienten beobachtet, wenn zwischen der letzten Busulfan- und der ersten Melphalan-Dosis ein Abstand von mindestens 24 Stunden lag.
• -Für Melphalan liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor.: Aufgrund der Ergebnisse in tierexperimentelle Studien sowie der Ähnlichkeit mit anderen alkylierenden Substanzen mit teratogenem Potential ist das Risiko von Missbildungen beim Menschen nicht auszuschliessen (siehe Abschnitt «Kontraindikation»). Weitere tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Reproduktionstoxizität ergeben (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Für Melphalan liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor.: Aufgrund der Ergebnisse in tierexperimentelle Studien sowie der Ähnlichkeit mit anderen alkylierenden Substanzen mit teratogenem Potenzial ist das Risiko von Missbildungen beim Menschen nicht auszuschliessen (siehe Abschnitt «Kontraindikation»). Weitere tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Reproduktionstoxizität ergeben (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeit wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).
• +Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeit wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Unbekannt: Sekundäre akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Kanzerogenität»)
• +Nicht bekannt: Sekundäre akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Kanzerogenität»)
• -Selten: Interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose (einschliesslich tödlich verlaufende Fälle).
• +Selten: Interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose (einschliesslich tödlich verlaufender Fälle).
• -Häufig: Kompartementsyndrom.
• +Häufig: Kompartmentsyndrom.
• -Es kann auch zu einer gastrointestinalen Mucosa-Schädigung kommen und zu einer manchmal hämorrhagischen Diarrhö.
• +Es kann auch zu einer gastrointestinalen Mukosa-Schädigung kommen und zu einer manchmal hämorrhagischen Diarrhö.
• -Melphalan ist ein Stickstoff-Lost Derivat und gehört zu den bifunktionellen Alkylantien.
• +Melphalan ist ein Stickstoff-Lost Derivat und gehört zu den bifunktionellen Alkylanzien.
• -Das Lyophilisat darf nur mit dem beigepackten Lösungsmittel aufgelöst und die rekonstituierte Lösung nur mit dem unter «Hinweise für die Handhabung» genannten Arzneimittel gemischt werden.
• +Das Pulver darf nur mit dem beigepackten Lösungsmittel aufgelöst und die rekonstituierte Lösung nur mit dem unter «Hinweise für die Handhabung» genannten Arzneimittel gemischt werden.
• -Injektions-/Infusionspräparat (Lyophilisat und Lösungsmittel): Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt in der Originalpackung lagern. Nicht im Kühlschrank lagern, sonst kann es bei der Zubereitung der Infusionslösung zur Ausflockung von Melphalan kommen.
• +Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung: Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt in der Originalpackung lagern. Nicht im Kühlschrank lagern, sonst kann es bei der Zubereitung der Infusionslösung zur Ausflockung von Melphalan kommen.
• -Die Herstellung der Alkeran-Injektionslösung erfolgt bei einer Temperatur von etwa 25 °C. Wenn das Lösungs-/Verdünnungsmittel bei kälteren Temperaturen verwendet wird, kann das Alkeran-Pulver sich nicht richtig auflösen und es können nicht aufgelöste Partikel verbleiben. Das Lyophilisat wird mit dem Lösungsmittel aufgelöst. Es werden 10 ml Lösungsmittel in einer Portion schnell zur Trockensubstanz gegeben und sofort kräftig geschüttelt (mindestens 50 Sekunden), bis diese vollständig gelöst ist. Jede Durchstechflasche muss auf diese Weise einzeln rekonstituiert werden. Wenn das Verdünnungsmittel langsam zugegeben und zu spät geschüttelt wird, können sich unauflösliche Partikel bilden. Ebenfalls zu beachten ist, dass beim Schütteln eine erhebliche Menge an sehr kleinen Luftbläschen entstehen kann. Es kann 2 oder 3 Minuten dauern, bis diese Bläschen sich auflösen, da die entstandene Lösung recht zähflüssig ist. Das könnte die Beurteilung erschweren, ob die Lösung klar ist.
• +Die Herstellung der Alkeran-Injektionslösung erfolgt bei einer Temperatur von etwa 25 °C. Wenn das Lösungs-/Verdünnungsmittel bei kälteren Temperaturen verwendet wird, kann das Alkeran-Pulver sich nicht richtig auflösen und es können nicht aufgelöste Partikel verbleiben. Das Pulver wird mit dem Lösungsmittel aufgelöst. Es werden 10 ml Lösungsmittel in einer Portion schnell zur Trockensubstanz gegeben und sofort kräftig geschüttelt (mindestens 50 Sekunden), bis diese vollständig gelöst ist. Jede Durchstechflasche muss auf diese Weise einzeln rekonstituiert werden. Wenn das Verdünnungsmittel langsam zugegeben und zu spät geschüttelt wird, können sich unauflösliche Partikel bilden. Ebenfalls zu beachten ist, dass beim Schütteln eine erhebliche Menge an sehr kleinen Luftbläschen entstehen kann. Es kann 2 oder 3 Minuten dauern, bis diese Bläschen sich auflösen, da die entstandene Lösung recht zähflüssig ist. Das könnte die Beurteilung erschweren, ob die Lösung klar ist.
• -Injektions-/infusionspräparat:
• -1 Stechampulle mit Lyophilisat, Melphalan zu 50 mg1 Stechampulle mit 10 ml Lösungsmittel. (A)
• +Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung 1 Durchstechflasche mit Pulver, Melphalan zu 50 mg1 Durchstechflasche mit 10 ml Lösungsmittel. (A)
• -April 2020
• +Januar 2022