• -Klimakterische Beschwerden in der Postmenopause sowie Ausfallerscheinungen nach Ovarektomie oder Strahlenkastration wegen nichtkarzinomatöser Krankheiten, bei Patientinnen mit intaktem Uterus nur in Kombination mit einer zyklischen Verabreichung eines Gestagens.
• +Behandlung von Östrogen-Mangelerscheinungen als Folge der natürlichen oder künstlichen Menopause.
• +Bei nicht-hysterektomierten Patientinnen muss die Östrogensubstitution stets durch eine Gestagentherapie ergänzt werden.
• +Bei Patientinnen, bei welchen ausschliesslich urogenitale Beschwerden ohne gleichzeitige andere behandlungsbedürftige Östrogenmangelerscheinungen vorliegen, sollte eine topische Östrogentherapie durchgeführt und auf eine systemische HRT verzichtet werden.
• -Normalerweise wird die Behandlung mit der Einnahme von täglich 1 Dragee Progynova (2 mg) nach dem Essen begonnen. Die Dragee-Einnahme erfolgt kontinuierlich, d.h. die nächste Packung von Progynova folgt sofort ohne Unterbrechung. Im Verlauf der weiteren Behandlung kann man die Dosis auf 1 Dragee Progynova mite (1 mg) täglich reduzieren. Auch bei der reduzierten Dosis erfolgt die Einnahme kontinuierlich.
• -Das bei Patientinnen mit intaktem Uterus erforderliche Gestagen sollte jeweils an 10–14 (vorzugsweise 12) Tagen eines jeden Behandlungszyklus eingenommen werden. Es wird auf die Fachinformation der entsprechenden Gestagenpräparate verwiesen.
• -Wenn die Einnahme eines Dragees zur gewohnten Zeit vergessen wurde, sollte sie innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden, um das Auftreten von Zwischenblutungen zu vermeiden.
• -Besondere Patientengruppen
• +Normalerweise wird die Behandlung mit der Einnahme von täglich 1 Dragee Progynova (2 mg) nach dem Essen begonnen. Die Dragee-Einnahme erfolgt kontinuierlich, d.h. die nächste Packung von Progynova folgt sofort ohne Unterbrechung. Im Verlauf der weiteren Behandlung kann die Dosis auf 1 Dragee Progynova mite (1 mg) täglich reduziert werden. Auch bei der reduzierten Dosis erfolgt die Einnahme kontinuierlich.
• +Das für nicht-hysterektomierte Patientinnen erforderliche Gestagen sollte jeweils an mindestens 12-14 Tagen pro Behandlungszyklus eingenommen werden. Es wird auf die Fachinformation der entsprechenden Gestagenpräparate verwiesen.
• +Vergessene Einnahme
• +Wenn die Einnahme eines Dragees zur gewohnten Zeit vergessen wurde, sollte sie innerhalb von 24 Stunden nachgeholt werden, um das Auftreten von Zwischenblutungen zu vermeiden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Eine Hormonersatztherapie (HRT) darf bei Bestehen einer der nachfolgend aufgelisteten Krankheitszustände nicht begonnen werden resp. muss bei Auftreten einer dieser Zustände sofort beendet werden:
• -- bestehendes oder bei Verdacht auf ein Mammakarzinom,
• -- bestehende oder Verdacht auf Sexualhormon-abhängige premaligne oder maligne Erkrankung,
• -- nicht abgeklärte abnormale genitale Blutung,
• -- bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore,
• -- schwere hepatische Erkrankungen,
• -- bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie),
• -- akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Hirninfarkt, Myokardinfarkt),
• -- Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung einer venösen oder arteriellen Thrombose,
• -- schwere Hypertriglyzeridämie,
• -- Schwangerschaft und Stillzeit,
• -- bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Progynova/Progynova mite.
• +·bestehendes oder bei Verdacht auf ein Mammakarzinom,
• +·bestehende oder Verdacht auf Sexualhormon-abhängige premaligne oder maligne Erkrankung,
• +·unbehandelte Endometriumhyperplasie,
• +·nicht abgeklärte abnormale genitale Blutung,
• +·bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore,
• +·schwere Lebererkrankungen (auch in der Anamnese), solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben,
• +·bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie),
• +·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (Hirninfarkt, Myokardinfarkt),
• +·Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin, Protein S oder Protein C),
• +·schwere Hypertriglyzeridämie,
• +·Porphyrie,
• +·Schwangerschaft und Stillzeit,
• +·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einer Komponente von Progynova/Progynova mite.
• -Jeder Hormonersatztherapie soll eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungdauer gewählt werden.
• +Jeder Hormonersatztherapie (HRT) soll eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungdauer gewählt werden.
• +Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
• +
• -- erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen, oder andere Symptome welche auf einen zerebrovaskulären Verschluss hindeuten könnten;
• -- bei Wiederauftreten von cholestasebedingtem Pruritus oder eines Ikterus, welche während einer vorausgehenden Schwangerschaft oder bei früherer Anwendung von Sexualsteroiden auftraten;
• -- Symptome eines thromboembolischen Ereignisses oder bei Verdacht darauf.
• +·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
• +·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
• +·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
• +·plötzliche Hörstörungen;
• +·klinisch relevanter Blutdruckanstieg
• +·Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Ikterus oder Hepatitis
• +·erkennbares Wachstum von Myomen
• +·Zunahme epileptischer Anfälle
• +·Schwangerschaft
• +Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
• +Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Progynova/Progynova mite wieder auftreten bzw. sich verschlechtern können:
• +·Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades)
• +·benigne Brustveränderungen
• +·Endometriumhyperplasie (auch in der Anamnese)
• +·Leiomyome oder Endometriose
• +·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen
• +·Migräne
• +·Hypertonie
• +·Diabetes mellitus
• +·Hypertriglyzeridämie
• +·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase
• +·Asthma
• +·Epilepsie
• +·systemischer Lupus erythematodes
• +·Chorea minor
• +·Otosklerose
• -Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• -Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% CI 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
• -Die WHI-Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
• -Die Million Woman Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1’084’110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9’364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 ([95% CI 1,21–1,40]). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).
• +Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwendeten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten daher vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt I ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• +Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% Konfidenz-Intervall (CI) 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
• +Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT-Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Östrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
• +Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung erhalten hatten, ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (RR 1,66 [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (RR 1,22 [95% CI 1,00–1,48]). Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (RR 2,00 [95% CI 1,88–2,12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 (95% CI 1,21–1,40). Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor >5 Jahren, RR 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).
• -Die länger dauernde Einnahme von Östrogen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer endometrialen Hyperplasie oder eines Karzinoms. Studien deuten darauf hin, dass der Anstieg dieses Risikos durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens weitgehend reduziert wird.
• +Die länger dauernde Einnahme von Östrogen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie oder eines Karzinoms. Nach Absetzen der Therapie könnte das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben. Studien deuten darauf hin, dass der Anstieg dieses Risikos durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens für mindestens 12 Tage pro Behandlungszyklus weitgehend reduziert wird.
• +Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Alle Fälle abnormaler Blutungen (unregelmässige, starke oder persistierende Blutungen, einschliesslich Schmierblutungen) müssen mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums) abgeklärt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.
• +
• -Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie (mindestens 5–10 Jahre) mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms verbunden ist. Im Gegensatz dazu zeigte die WHI-Studie unter kombinierter HRT (konjugiertes Östrogen [CEE] und Medroxyprogesteronacetat [MPA] keine signifikante Erhöhung des Ovarialkarzinom-Risikos.
• +Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
• +In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHl-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).
• +Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• -In seltenen Fällen sind nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Progynova/Progynova mite enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet worden, die vereinzelt zu lebensgefährlichen Blutungen in der Bauchhöhle geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
• -Thromboembolische Erkrankungen
• -Koronare Herzkrankheit, Schlaganfall und andere arterielle Thromboembolien
• +In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie Progynova/Progynova mite enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen Blutungen in der Bauchhöhle geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
• +Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
• -Die Women’s Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8’000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10’000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71).
• +Die WHI-Studie zeigte bei postmenopausalen Frauen, welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (RR 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09–3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71).
• -Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1’300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).
• -Obwohl heute noch unklar ist, in wie weit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie z.B. Progynova/Progynova mite) extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
• -Venöse Thromboembolien
• -Eine Hormonersatztherapie (HRT) ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden.
• -Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2–3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10’000 Personenjahre (15 vs 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).
• +Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).
• +Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population. Dies gilt jedoch nicht für zerebrovaskuläre Ereignisse.
• +Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
• +Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
• +Venöse Thromboembolien (VTE)
• +Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für VTE (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden.
• +Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2–3fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten. Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).
• -Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1’000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1’000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1’000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
• +Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren für die Altersgruppe 50–59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60–69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten pro 1'000 Frauen 2–6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50–59 Jahre und 5–15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre auf.
• -Zu den bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von VTE gehören die Eigen- und Familienanamnese (das Auftreten von VTE bei einem nahen Verwandten in einem relativ frühen Alter kann auf eine genetische Veranlagung hinweisen) und erhebliches Übergewicht. Das Risiko von VTE nimmt ausserdem mit dem Alter zu. Die mögliche Bedeutung variköser Venen bei VTE wird kontrovers diskutiert.
• -Die Behandlung sollte sofort gestoppt werden, falls Symptome einer thromboembolischen Störung auftreten oder der Verdacht auf eine solche besteht.
• -Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.
• -Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT erwogen werden, im Falle elektiver Eingriffe möglichst einige Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
• +Zu den bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von VTE gehören eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese (das Auftreten von VTE bei einem nahen Verwandten in einem relativ frühen Alter kann auf eine genetische Veranlagung hindeuten), Rauchen, erhebliches Übergewicht, systemischer Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen.
• +Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine HRT ergeben.
• +Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT erwogen werden, im Falle elektiver Eingriffe möglichst einige Wochen (4-6 Wochen) vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
• -In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden mehr als 2’000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
• -Zudem wurden 1’464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung (wahrscheinliche Demenz) war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% Cl 1,21–3,48]. Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10’000 behandelte Frauen.
• -Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• -Andere Erkrankungen
• -Progynova und Progynova mite sind keine oralen Kontrazeptiva.
• +In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, placebokontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden mehr als 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
• +Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer Hirnleistungsstörung (wahrscheinliche Demenz) war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2,05 [95% Cl 1,21–3,48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
• +Obschon unklar ist, inwieweit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• +Sonstige Vorsichtsmassnahmen
• +Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Erkrankungen, welche sich dadurch verschlimmern können (wie Herz- oder Nierenfunktionsstörungen, Asthma, Epilepsie oder Migräne), sollten daher sorgfältig überwacht werden.
• +Bei Patientinnen mit vorbestehender (insbesondere familiärer) Hypertriglyzeridämie kann es zu einem weiteren Anstieg der Triglyzeride kommen, wodurch das Risiko für eine Pankreatitis erhöht ist.
• -Bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hyperbilirubinämie, Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom) ist eine engmaschige Kontrolle der Leberparameter erforederlich. Im Falle einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden. Nach Abklingen einer Virushepatitis sollten etwa 6 Monate vergehen, bevor man Sexualhormone anwendet. Auch hier sind die Leberenzyme zu kontrollieren.
• -Es ist bekannt, dass Östrogene die Lithogenese der Gallenblase erhöhen können. Bei prädisponierten Frauen ist eine Gallenwegserkrankung (v.a. Cholelithiasis) möglich.
• -Bei Patientinnen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyzeridämie kann das Pankreatitis-Risiko erhöht sein.
• +Bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hyperbilirubinämie, Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom) ist eine engmaschige Kontrolle der Leberparameter erforderlich. Im Falle einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.
• +Nach Abklingen einer Virushepatitis sollten etwa 6 Monate vergehen, bevor man Sexualhormone anwendet. Auch hier sind die Leberenzyme zu kontrollieren.
• +Es ist bekannt, dass Östrogene die Lithogenität der Galle erhöhen können. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht.
• -Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• -Bei Patientinnen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.
• -Während einer HRT wurde über das Auftreten oder die Verschlechterung der nachfolgenden Erkrankungen berichtet. Obwohl ein kausaler Zusammenhang mit einer HRT nicht eindeutig ist, sollten Frauen mit diesen Erkrankungen speziell überwacht werden:
• -- Epilepsie,
• -- gutartige Brusterkrankungen,
• -- Asthma,
• -- Migräne,
• -- Porphyrie,
• -- Otosklerose,
• -- Systemischer Lupus erythematosus,
• -- Chorea minor.
• +Eine Exposition gegenüber einer Östrogen-Monotherapie kann in Restherden einer Endometriose zur prämalignen oder malignen Veränderungen führen. Bei Patientinnen, bei welchen eine Hysterektomie aufgrund einer Endometriose erfolgte und bei denen Restherde der Endometriose vermutet werden, sollte daher die Kombination der Östrogentherapie mit einem Gestagen erwogen werden.
• +Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.
• +Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollten sich während der HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• +Progynova/Progynova mite hat keine kontrazeptive Wirkung. Ggf. sind nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden einzusetzen.
• +Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• -Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen aufgrund einer Induktion der Leberenzyme kann die klinische Wirkung von Progynova/Progynova mite vermindern und eventuell Blutungsunregelmässigkeiten verursachen. Solche enzyminduzierenden Eigenschaften sind belegt für Hydantoine, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin und Rifampicin; bei Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvin und Johanniskraut (Hypericum) wird dies vermutet. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.
• -In seltenen Fällen wurden unter der gleichzeitigen Anwendung gewisser Antibiotika (z.B. Penicilline und Tetrazykline) tiefere Östradiolspiegel beobachtet.
• -Inhibitoren von CYP3A4 wie Cimetidin, Ketokonazol und andere Wirkstoffe, können den Metabolismus von Östradiol inhibieren.
• -Substanzen, welche in starkem Masse konjugiert werden (wie z.B. Paracetamol), können durch kompetitive Inhibition der Konjugation die Bioverfügbarkeit von Östradiol erhöhen.
• -Einfluss von Progynova/Progynova mite auf andere Arzneimittel
• -Sexualhormone können die Wirkung oraler Antikoagulantien über eine Hemmung ihres Metabolismus verstärken oder verlängern.
• +Enzyminduktoren
• +Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen infolge einer Induktion hepatischer Enzyme kann zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Östrogenen führen und dadurch die klinische Wirksamkeit vermindern sowie eventuell Blutungsunregelmässigkeiten verursachen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat, sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen beobachtet werden und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Die maximale Enzyminduktion zeigt sich im Allgemeinen nach wenigen Wochen.
• +Enzyminhibitoren
• +Starke und moderate CYP3A4 Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (z.B. Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen erhöhen.
• +Wirkstoffe mit unterschiedlichem Einfluss auf die Clearance von Sexualhormonen
• +Verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase sowie Kombinationen von beiden können die Plasmakonzentration von Östrogen erhöhen oder erniedrigen wenn sie gleichzeitig mit einer HRT angewendet werden. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
• +Enterohepatischer Kreislauf
• +Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier nicht auszuschliessen.
• +Einfluss von Progynova/Progynova mite auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Sexualhormone können auch die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder reduziert (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden.
• +Eine lnteraktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 μg Ethinylestradiol/150 μg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Piasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.
• +Andere hormonale Kontrazeptiva und HRT wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares lnteraktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Progynova/Progynova mite neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
• +Beim Absetzen von Progynova/Progynova mite können die Lamotriginspiegel wieder ansteigen, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden sollte.
• +Sexualhormone können ausserdem die Wirkung oraler Antikoagulantien beeinflussen.
• +Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.
• -Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• -Progynova/Progynova mite hat während der Stillzeit keine Indikation.
• -Das Arzneimittel darf während der Stillzeit nicht angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann, und auch geringe Konzentrationen der Substanz in der Milch gemessen werden können.
• +Es gibt Hinweise auf foetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• +Während der Stillzeit hat Progynova/Progynova mite keine Indikation.
• +Das Arzneimittel darf während der Stillzeit nicht angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Konzentrationen der Substanz in der Milch gemessen werden können.
• -Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welcher unter Progynova bzw. Progynova mite beobachtet wurden, nach Organsystem und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1’000 bis <1/100.
• -Störungen des Immunsystems
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter Progynova bzw. Progynova mite beobachtet wurden, nach Organsystem und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen der Gefässe
• +Nicht bekannt: venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskel-skelettale Störungen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Häufig: Blutungsanomalien (einschliesslich Durchbruchblutungen und Spotting), Spannungsgefühl in der Brust, Unterleibsschmerzen.
• -Gelegentlich: Vergrösserung der Brust.
• -Allgemeine Störungen
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Häufig: Blutungsanomalien (einschliesslich Durchbruchblutungen und Spotting), Spannungsgefühl in den Brüsten, Unterleibsschmerzen.
• +Gelegentlich: Vergrösserung der Brüste.
• +Allgemeine Erkrankungen
• -Andere unerwünschte Wirkungen, über die im Zusammenhang mit einer HRT berichtet wurde, sind: Hypertriglyzeridämie, Libidoveränderungen, Erbrechen, cholestatischer Ikterus, Verschlechterung einer Porphyrie, Chloasma (eventuell persistierend), Induktion oder Verschlechterung eines hereditären Angioödems, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura, Grössenzunahme von Uterusmyomen.
• +Unter anderen HRT-Präparaten wurde ausserdem über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet:
• +Induktion oder Verschlechterung eines hereditären Angioödems, Hypertriglyzeridämie, Ängstlichkeit, Nervosität, Stimmungsschwankungen, Libidoveränderungen, Depression, Sehstörungen, Palpitationen, Blutdruckanstieg, Erbrechen, Dyspepsie, abnormale Leberfunktionstests, Cholelithiasis, cholestatischer Ikterus, Verschlechterung einer Porphyrie, Chloasma (eventuell persistierend), Alopezie, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura, Rückenschmerzen, Brustschmerzen, Fluor vaginalis, Grössenzunahme von Uterusmyomen, Endometriumhyperplasie.
• -Bei allfällig auftretenden Reaktionen, wie Magenbeschwerden, Übelkeit, Erbrechen oder Kopfschmerzen, ist eine symptomatische Behandlung angezeigt.
• +Eine akute Überdosierung kann mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Spannungsgefühl in den Brüsten und uterinen Blutungen einhergehen.
• +Es existiert kein spezifisches Antidot, die Behandlung muss ggf. symptomatisch erfolgen.
• -Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• -Unabhängig vom Verabreichungsweg üben Östrogene in Dosierungen, die eine Besserung menopausaler Beschwerden bewirken, eine stark anregende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums aus. Eine Monotherapie mit Östrogenen erhöht bei Frauen mit intaktem Uterus die Häufigkeit von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Eine Hyperplasie des Endometriums kann vermieden werden, wenn das Endometrium durch Zugabe eines Gestagens in genügender Dosis und für mindestens 12 Tage pro Monat geschützt wird.
• +Unabhängig vom Verabreichungsweg üben Östrogene in Dosierungen, die eine Besserung menopausaler Beschwerden bewirken, eine stark stimulierende Wirkung auf Mitose und Proliferation des Endometriums aus. Eine Monotherapie mit Östrogenen erhöht die Häufigkeit von Endometriumhyperplasien und das Risiko eines Endometriumkarzinoms. Eine Hyperplasie des Endometriums kann vermieden werden, wenn das Endometrium durch Zugabe eines Gestagens in genügender Dosis und für mindestens 12 Tage pro Monat geschützt wird.
• -Estradiolvalerat wird schnell und vollständig resorbiert. Während der Resorption und der ersten Leberpasssage wird der Steroidester in Estradiol und Valeriansäure gespalten. Gleichzeitig unterliegt Estradiol einem ausgedehnten Metabolismus, so z.B. zu Estron, Estriol und Estronsulfat.
• -Nach oraler Gabe von Estradiolvalerat werden 3% des Estradiols bioverfügbar. In der Regel werden die maximalen Konzentrationen von Estradiol im Plasma 4–6 Stunden nach Einnahme des Dragees erreicht.
• +Estradiolvalerat wird nach oraler Gabe schnell und vollständig resorbiert. Bereits in der Darmwand sowie während der ersten Leberpassage erfolgt eine Spaltung des Steroidesters in Estradiol und Valeriansäure. Aufgrund des First pass-Metabolismus beträgt die Bioverfügbarkeit von Estradiol nur etwa 3%.
• +In der Regel werden die maximalen Estradiolkonzentrationen (ca. 30 pg/ml) im Plasma 4-9 Stunden nach Einnahme eines Dragees erreicht.
• +Steady State
• +Im Vergleich zur Einzeldosis werden nach mehrfacher Gabe etwa doppelt so hohe Serumspiegel von Estradiol beobachtet. Im Durchschnitt liegt die Konzentration von Estradiol zwischen 30 (minimaler Spiegel) und 60 pg/ml (maximaler Spiegel).
• -Estradiol bindet an Albumin und an das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG). Der ungebundene Anteil von Estradiol im Plasma beträgt ca. 1–1,5% und der an SHBG-gebundene Anteil liegt im Bereich von 30–40%.
• +Im Plasma sind rund 60% des Estradiols an Albumin und knapp 40% an SHBG gebunden. Nur 1-1 ,5% des Estradiols liegt im Plasma als freie Substanz vor.
• +Estradiol ist placentagängig. Estradiol und seine Metaboliten treten nur zu einem geringen Anteil in die Muttermilch über.
• -Nach der Ester-Spaltung von Estradiolvalerat erfolgt in Leber und Darmwand ein ausgedehnter Metabolismus vor allem zu Estron, Estriol und Estronsulfat, welcher den Biotransformationswegen des endogenen Estradiols folgt. Der aktive Hauptmetabolit Estron erreicht etwa 8mal, Estronsulfat etwa 150mal höhere Plasmakonzentrationen als Estradiol.
• -Die metabolische Clearance von Estradiol liegt bei etwa 10–30 ml/min/kg.
• +Nach der Ester-Spaltung von Estradiolvalerat erfolgt in Leber und Darmwand, unter Beteiligung von CYP3A4, ein ausgedehnter Metabolismus des Estradiols vor allem zu Estron, Estriol und Estronsulfat, welcher den Biotransformationswegen des endogenen Estradiols folgt. Der aktive Hauptmetabolit Estron erreicht etwa 8-mal, Estronsulfat etwa 150-mal höhere Plasmakonzentrationen als Estradiol.
• +Die metabolische Clearance von Estradiol liegt bei etwa 10-30 ml/min/kg.
• -Estradiol-Metaboliten werden zu etwa 90% mit Glucuronid oder Sulfat konjugiert und mit einer Halbwertszeit von etwa einem Tag mit dem Urin ausgeschieden. Nur etwa 10% der Metaboliten werden über die Faeces eliminiert und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• +Die Estradiol-Metaboliten werden zu etwa 90% mit Glucuronid oder Sulfat konjugiert und mit einer Halbwertszeit von etwa einem Tag über den Urin ausgeschieden. Nur etwa 10% der Metaboliten werden über die Faeces eliminiert und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• -Estradiol ist placentagängig.
• -Estradiol und seine Metaboliten treten nur zu einem geringen Anteil in die Muttermilch über.
• -Steady State
• -Im Vergleich zur Einzeldosis werden nach mehrfacher Gabe etwa doppelt so hohe Serumspiegel von Estradiol beobachtet. Im Durchschnitt liegt die Konzentration von Estradiol zwischen 30 (minimaler Spiegel) und 60 pg/ml (maximaler Spiegel).
• -Spezielle Populationen
• -Studien zum Einfluss einer Leber- oder Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Estradiolvalerat wurden nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass der metabolische Abbau von Estradiol bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Eingeschränkte Nierenfunktion: Die Pharmakokinetik von Progynova/Progynova mite wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.
• +Eingeschränkte Leberfunktion: Die Pharmakokinetik von Progynova/Progynova mite wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass der metabolische Abbau von Estradiol bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Das Toxizitätsprofil von Estradiol und Estradiol valerate ist wohlbekannt. Es gibt keine relevanten klinischen Daten für den Verschreiber zusätzlich zu den Daten die bereits in den anderen Rubriken beinhaltet sind.
• -Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.
• +Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse. Die Veränderungen bleiben im Allgemeinen innerhalb des Referenzbereichs.
• -Juni 2015.
• +Mai 2017.