| 148 Änderungen an Fachinfo Dormicum 5 mg/1 mL |
-(Dosierungsempfehlungen für spezifische Altersbereiche siehe «Dosierung/Anwendung».)- +(Dosierungsempfehlungen für spezifische Altersbereiche siehe „Dosierung/Anwendung".)
-Tabelle 1: Standarddosierung-Indikation Erwachsene <60 Jahre Erwachsene ≥60 Jahre/in kritischem Zustand oder Risikopatienten Kinder und Jugendliche-Sedation bei erhaltenem Bewusstsein i.v. Initialdosis: 2-2,5 mg Titrationsdosis: 1 mg Gesamtdosis: 3,5-7,5 mg i.v. Initialdosis: 0,5-1 mg Titrationsdosis: 0,5-1 mg Gesamtdosis: ≤3,5 mg i.v. 6 Monate – 5 Jahre: Initialdosis: 0,05-0,1 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤6 mg i.v. 6-12 Jahre: Initialdosis: 0,025-0,05 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤10 mg i.v. 13-16 Jahre: wie Erwachsene rektal >6 Monate: 0,3-0.5 mg/kg KG i.m. 1-15 Jahre: 0,05-0,15 mg/kg KG-Prämedikation vor der Narkoseeinleitung i.v. 1-2 mg, wiederholt i.m. 0,07-0,1 mg/kg KG i.v. Initialdosis: 0,5 mg Langsame stufenweise Erhöhung nach Bedarf i.m. 0,025-0,05 mg/kg KG rektal >6 Monate: 0,3-0,5 mg/kg KG i.m. 1-15 Jahre: 0,08-0,2 mg/kg KG- +Tabelle 1. Standarddosierung
- +Indikation Erwachsene < 60 Jahre Erwachsene ≥ 60 Jahre / in kritischem Zustand oder Risikopatienten Kinder und Jugendliche
- +Sedation bei erhaltenem Bewusstsein i.v. Initialdosis: 2-2,5 mg Titrationsdosis: 1 mg Gesamtdosis: 3,5-7,5 mg i.v. Initialdosis: 0,5-1 mg Titrationsdosis: 0,5-1 mg Gesamtdosis: ≤ 3,5 mg i.v. 6 Monate – 5 Jahre: Initialdosis: 0,05-0,1 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤ 6 mg i.v. 6-12 Jahre: Initialdosis: 0,025-0,05 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤ 10 mg i.v. 13-16 Jahre: wie Erwachsene rektal > 6 Monate: 0,3-0.5 mg/kg KG i.m. 1-15 Jahre: 0,05-0,15 mg/kg KG
- +Prämedikation vor der Narko-seeinleitung i.v. 1-2 mg, wiederholt i.m. 0,07-0,1 mg/kg KG i.v. Initialdosis: 0,5 mg Langsame stufenweise Erhöhung nach Bedarf i.m. 0,025-0,05 mg/kg KG rektal > 6 Monate: 0,3-0,5 mg/kg KG i.m. 1-15 Jahre: 0,08-0,2 mg/kg KG
-Sedierende Komponente bei Kombina-tionsnarkosen i.v. Intermittierende Dosen von 0,03-0,1 mg/kg KG oder Dauertropfinfusion von 0,03-0,1 mg/kg KG/h i.v. Geringere Dosen als für Erwachsene <60 Jahren empfohlen in der Pädiatrie nicht indiziert-Sedation auf der Intensivpflegestation i.v. Initialdosis: 0,.03-0,3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1-2,5 mg Erhaltungsdosis: 0,03-0,2 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter ≤32 Wochen: 0,03 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: 0,06 mg/kg KG/h i.v. Alter >6 Monate: Initialdosis: 0,05-0,2 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 0,06-0,12 mg/kg KG/h- +Sedierende Komponente bei Kombina-tionsnarkosen i.v. Intermittierende Dosen von 0,03-0,1 mg/kg KG oder Dauertropfinfusion von 0,03-0,1 mg/kg KG/h i.v. Geringere Dosen als für Erwachsene < 60 Jahren empfohlen in der Pädiatrie nicht indiziert
- +Sedation auf der Intensivpflegestation i.v. Initialdosis: 0,.03-0,3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1-2,5 mg Erhaltungsdosis: 0,03-0,2 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter ≤ 32 Wochen: 0,03 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter > 32 Wochen bis 6 Monate: 0,06 mg/kg KG/h i.v. Alter > 6 Monate: Initialdosis: 0,05-0,2 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 0,06-0,12 mg/kg KG/h
-Besondere Vorsicht ist bei der Indikation «Sedation bei erhaltenem Bewusstsein» bei Patienten mit Atemwegsstörungen geboten; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».- +Besondere Vorsicht ist bei der Indikation „Sedation bei erhaltenem Bewusstsein“ bei Patienten mit Atemwegsstörungen geboten; siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen".
-·Kinder im Alter von unter 6 Monaten: Bei Kindern von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Dormicum zur Sedation bei erhaltenem Bewusstsein bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. In solchen Fällen ist eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung unerlässlich.-·Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren: Initialdosis: 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).-·Kinder im Alter von 6–12 Jahren: Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).-·Jugendliche im Alter von 13–16 Jahren: Dosierung wie bei Erwachsenen.-Rektale Verabreichung (bei Kindern >6 Monaten)- +- Kinder im Alter von unter 6 Monaten: Bei Kindern von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Dormicum zur Sedation bei erhaltenem Bewusstsein bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. In solchen Fällen ist eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung unerlässlich.
- +- Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren: Initialdosis: 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
- +- Kinder im Alter von 6–12 Jahren: Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
- +- Jugendliche im Alter von 13–16 Jahren: Dosierung wie bei Erwachsenen.
- +Rektale Verabreichung (bei Kindern > 6 Monaten)
-Für die rektale Verabreichung von Dormicum siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung».- +Für die rektale Verabreichung von Dormicum siehe „Sonstige Hinweise", „Hinweise für die Handhabung".
-Rektale Verabreichung (Kinder >6 Monaten):- +Rektale Verabreichung (Kinder > 6 Monaten):
-Für die rektale Verabreichung von Dormicum siehe «Sonstige Hinweise», «Hinweise für die Handhabung».- +Für die rektale Verabreichung von Dormicum siehe „Sonstige Hinweise", „Hinweise für die Handhabung".
-Wird Dormicum vor der Verabreichung anderer Anästhetika zur Narkoseeinleitung verwendet, ist das individuelle Ansprechen unterschiedlich. Die Dosis sollte durch Titration stufenweise erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung in Abhängigkeit des Alters und klinischen Zustands des Patienten erreicht ist. Wird Dormicum vor oder in Kombination mit anderen i.v. oder Inhalationspräparaten für die Narkoseeinleitung verwendet, kann die Initialdosis der einzelnen Präparate wesentlich tiefer angesetzt werden (manchmal reichen 25% ihrer üblichen Initialdosis aus).- +Wird Dormicum vor der Verabreichung anderer Anästhetika zur Narkoseeinleitung verwendet, ist das individuelle Ansprechen unterschiedlich. Die Dosis sollte durch Titration stufenweise erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung in Abhängigkeit des Alters und klinischen Zustands des Patienten erreicht ist. Wird Dormicum vor oder in Kombination mit anderen i.v. oder Inhalationspräparaten für die Narkoseeinleitung verwendet, kann die Initialdosis der einzelnen Präparate wesentlich tiefer angesetzt werden (manchmal reichen 25 % ihrer üblichen Initialdosis aus).
-·Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.-·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3–0,35 mg/kg); diese werden über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25% der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.- +- Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.
- +- Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3–0,35 mg/kg); diese werden über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25 % der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.
-·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15–0,2 mg/kg empfohlen.-·Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05–0,15 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.- +- Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15–0,2 mg/kg empfohlen.
- +- Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05–0,15 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.
-Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Erhöhung der Dosis von Dormicum (Dosistitration) erreicht. Je nach klinischem Bedarf, Allgemeinzustand, Alter und Begleitmedikation folgt anschliessend eine Dauertropfinfusion oder die intermittierende Verabreichung einer Bolusinjektion (siehe «Interaktionen»).- +Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Erhöhung der Dosis von Dormicum (Dosistitration) erreicht. Je nach klinischem Bedarf, Allgemeinzustand, Alter und Begleitmedikation folgt anschliessend eine Dauertropfinfusion oder die intermittierende Verabreichung einer Bolusinjektion (siehe „Interaktionen").
-Bei neugeborenen Kindern (Frühoder Termingeborene) sowie bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.- +Bei neugeborenen Kindern (Früh- oder Termingeborene) sowie bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg wird nicht empfohlen, Lösungen von Midazolam mit einer Konzentration von mehr als 1 mg/ml zu verabreichen. Höhere Konzentrationen sind auf 1 mg/ml zu verdünnen.
-·Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter ≤32 Wochen: Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).-·Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter >32 Wochen bis 6 Monate: Anfangsdosis: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).- +- Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter ≤ 32 Wochen: Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).
- +- Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter > 32 Wochen bis 6 Monate: Anfangsdosis: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).
-Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte eine Initialdosis von 0,05–0,2 mg/kg über mindestens 2–3 Minuten langsam i.v. verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Dormicum darf nicht rasch i.v. verabreicht werden. Auf die Initialdosis folgt eine i.v. Dauertropfinfusion von 0,06–0,12 mg/kg/h (1–2 µg/kg/min) Dormicum. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25% der anfänglichen oder im Anschluss daran gewählten Infusionsgeschwindigkeit); zur Verstärkung oder Aufrechterhaltung der Wirkung können auch zusätzliche Dosen Dormicum i.v. verabreicht werden.- +Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte eine Initialdosis von 0,05–0,2 mg/kg über mindestens 2–3 Minuten langsam i.v. verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Dormicum darf nicht rasch i.v. verabreicht werden. Auf die Initialdosis folgt eine i.v. Dauertropfinfusion von 0,06–0,12 mg/kg/h (1–2 g/kg/min) Dormicum. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25 % der anfänglichen oder im Anschluss daran gewählten Infusionsgeschwindigkeit); zur Verstärkung oder Aufrechterhaltung der Wirkung können auch zusätzliche Dosen Dormicum i.v. verabreicht werden.
-Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann Dormicum mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, eventuell einschliesslich einer klinisch relevanten Atem- und kardiovaskulären Depression, einhergehen. Bei dieser Patientenpopulation sollte Dormicum daher vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen erhöht (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).-Tabelle 2: Dauer bis zum Erwachen (min) nach Beendigung der Infusion von Midazolam*- Dauer bis zum Erwachen (min)- Anzahl Patienten Mittelwert ± Stan-dardabweichung Bereich- +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann Dormicum mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, eventuell einschliesslich einer klinisch relevanten Atem- und kardiovaskulären Depression, einhergehen. Bei dieser Patientenpopulation sollte Dormicum daher vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen erhöht (siehe „Kinetik spezieller Patientengruppen“).
- +Tabelle 2. Dauer bis zum Erwachen (min) nach Beendigung der Infusion von Midazolam *
- + Dauer bis zum Erwachen (min)
- + Anzahl Patienten Mittelwert ± Stan-dardabweichung Bereich
-* Ref.: M.P. Shelly, M.A. Sultan. A. Bodenham and G.R. Park., the intensive care unit, Addenbrooke's Hospital, Cambridge CB2 2QQ, United Kingdom.- +*Ref.: M.P. Shelly, M.A. Sultan. A. Bodenham and G.R. Park., the intensive care unit, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge CB2 2QQ, United Kingdom.
-Bei Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von i.v. verabreichtem Midazolam verlangsamt, wodurch es zu einer Erhöhung der terminalen Halbwertszeit kommt. Die klinische Wirkung kann dadurch verstärkt und verlängert werden. Die zur Erreichung der gewünschten Wirkung erforderliche Dosis von Midazolam muss eventuell reduziert werden, und die Vitalfunktionen sollten sorgfältig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).- +Bei Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von i.v. verabreichtem Midazolam verlangsamt, wodurch es zu einer Erhöhung der terminalen Halbwertszeit kommt. Die klinische Wirkung kann dadurch verstärkt und verlängert werden. Die zur Erreichung der gewünschten Wirkung erforderliche Dosis von Midazolam muss eventuell reduziert werden, und die Vitalfunktionen sollten sorgfältig überwacht werden (Siehe „Dosierung/Anwendung" sowie „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
-·Über 60-jährige Patienten.-·Patienten in kritischem Zustand.-·Patienten mit Organfunktionsstörungen:-·Atemwegsstörungen.-·Nierenfunktionsstörungen.-·Leberfunktionsstörungen (Benzodiazepine können eine hepatische Enzephalopathie auslösen oder verstärken).-·Herzfunktionsstörungen.-Bei diesen Patienten mit höherem Risiko ist eine niedrigere Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung») sowie laufende Überwachung notwendig, um allfällige Veränderungen ihrer Vitalfunktionen frühzeitig zu erfassen.- +- Über 60-jährige Patienten.
- +- Patienten in kritischem Zustand.
- +- Patienten mit Organfunktionsstörungen:
- +- Atemwegsstörungen.
- +- Nierenfunktionsstörungen.
- +- Leberfunktionsstörungen (Benzodiazepine können eine hepatische Enzephalopathie auslösen oder verstärken).
- +- Herzfunktionsstörungen.
- +Bei diesen Patienten mit höherem Risiko ist eine niedrigere Dosierung (siehe „Dosierung/Anwendung") sowie laufende Überwachung notwendig, um allfällige Veränderungen ihrer Vitalfunktionen frühzeitig zu erfassen.
-Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheit und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt.- +Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ³ 2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheit und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt.
-Die Elimination von Midazolam kann bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 wirken, verändert sein. Die Dosis von Midazolam muss eventuell entsprechend angepasst werden (siehe «Interaktionen»).-Die Elimination von Midazolam kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen sowie bei Neugeborenen verzögert sein (siehe «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»).- +Die Elimination von Midazolam kann bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 wirken, verändert sein. Die Dosis von Midazolam muss eventuell entsprechend angepasst werden (siehe „Interaktionen").
- +Die Elimination von Midazolam kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen sowie bei Neugeborenen verzögert sein (siehe „Pharmakokinetik", „Kinetik spezieller Patientengruppen").
-Bei pädiatrischen Patienten von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Deshalb ist bei ihnen eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung der Atemfrequenz und der Sauerstoffsättigung unerlässlich (siehe auch oben stehenden Abschnitt «Frühgeborene Kinder»).-Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol/ZNS-dämpfende Substanzen-Die gleichzeitige Verwendung von Dormicum mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Dormicum wie möglicher schwerer Sedierung, welche zum Koma oder zum Tod führen kann, sowie klinisch bedeutender respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe «Interaktionen»).- +Bei pädiatrischen Patienten von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Deshalb ist bei ihnen eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung der Atemfrequenz und der Sauerstoffsättigung unerlässlich (siehe auch oben stehenden Abschnitt „Frühgeborene Kinder“).
- +Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol / ZNS-dämpfende Substanzen
- +Die gleichzeitige Verwendung von Dormicum mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Dormicum wie möglicher schwerer Sedierung, welche zum Koma oder zum Tod führen kann, sowie klinisch bedeutender respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe „Interaktionen“).
-Die Intensität der CYP3A-Hemmung bzw. -Induktion durch Arzneimittel variiert stark. Das Antimykotikum Ketoconazol – ein sehr starker CYP3A-Hemmer – bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das Fünffache. Das Tuberkulostatikum Rifampicin gehört zu den stärksten CYP3A-Induktoren, und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Midazolam nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 60% ab.- +Die Intensität der CYP3A-Hemmung bzw. -Induktion durch Arzneimittel variiert stark. Das Antimykotikum Ketoconazol – ein sehr starker CYP3A-Hemmer – bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das Fünffache. Das Tuberkulostatikum Rifampicin gehört zu den stärksten CYP3A-Induktoren, und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Midazolam nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 60 % ab.
-a.Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht auf die Leber beschränkt ist, sondern auch in der Darmwand auftritt und folglich nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.-b.Es liegen keine Studien über die Auswirkungen der CYP3A-Modulation auf die Pharmakokinetik von rektal bzw. intramuskulär verabreichtem Midazolam vor. Da das Arzneimittel bei rektaler Anwendung die Leber teilweise umgeht und die CYP3A-Expression im Kolon geringer ist als im oberen Gastrointestinaltrakt, ist zu erwarten, dass die Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam infolge CYP3A-Modulation bei rektaler Applikation geringer ausfällt als bei oraler Verabreichung. Da das Arzneimittel nach intramuskulärer Injektion direkt in den Körperkreislauf gelangt, wird erwartet, dass sich die CYP3A-Modulation ähnlich auswirkt wie nach intravenöser Verabreichung von Midazolam.-c.In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.- +a. Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht auf die Leber beschränkt ist, sondern auch in der Darmwand auftritt und folglich nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
- +b. Es liegen keine Studien über die Auswirkungen der CYP3A-Modulation auf die Pharmakokinetik von rektal bzw. intramuskulär verabreichtem Midazolam vor. Da das Arzneimittel bei rektaler Anwendung die Leber teilweise umgeht und die CYP3A-Expression im Kolon geringer ist als im oberen Gastrointestinaltrakt, ist zu erwarten, dass die Veränderung der Plasmakonzentration von Midazolam infolge CYP3A-Modulation bei rektaler Applikation geringer ausfällt als bei oraler Verabreichung. Da das Arzneimittel nach intramuskulärer Injektion direkt in den Körperkreislauf gelangt, wird erwartet, dass sich die CYP3A-Modulation ähnlich auswirkt wie nach intravenöser Verabreichung von Midazolam.
- +c. In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.
-Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t½), sonstige Paramete (Verhältnis der Mittelwerte)- +Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)
-Ketoconazol (oral, 3 Dosen alle12 Stunden) ·gesunde Probanden (n = 9) ↑ Midazolam - ↑ 5,1 (±1,9)a t½ ↑ 4,1a- +Ketoconazol (oral, 3 Dosen alle12 Stunden) gesunde Probanden (n = 9) ↑ Midazolam - 5,1(±1,9)a t1/2 4,1a
-Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) ·gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam - - CL ↓ 0,23b (0,18-0,31)d- +Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam - - CL¯ 0,23b(0,18-0,31)d
-Fluconazol oral 400 mg einmal täglich, am ersten Tag, 200 mg einmal täglich über 5 Tage) ·gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL ↓ 0,49a t½ ↑ 1,5a-Fluconazole (i.v. 30-min. Infusion täglich über 48 Stunden, 400 mg am ersten Tag, 200 mg danach) ·Intensivpatienten (n = 10) ↑ Midazolam - ↑ 2-3a (n = 3) 1,2-1,3a (n = 4) ↔ (n = 3) -1'-OH-Midazolam AUC1'OH/AUCmid-Verhältnis↓ 0,58a-Itraconazol (oral 200 mg einmal täglich über 6 Tage) ·gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL ↓ 0,31a t½ ↑ 2,4a-Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) ·gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam - ↑ 3,61b (3,20-4,08)c Cl ↓ 0.28 (0.25 – 0.31) t½ ↑ 2,93b (2,64-3,26)c-1'-OH-Midazolam 0,80b (0,69-0,93)c ↑ 1,53b (1,20-1,95)c AUC1'OH/AUCmid-Verhältnis↓ 0,42b (0,35-0,52)c- +Fluconazol oral 400 mg einmal täglich, am ersten Tag, 200 mg einmal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL¯0,49a t1/2 1,5a
- +Fluconazole (i.v. 30-min. Infusion täglich über 48 Stunden, 400 mg am ersten Tag, 200 mg danach) -Intensivpatienten (n = 10) ↑ Midazolam 1’-OH-Midazolam - 2-3a (n = 3) 1,2-1,3a (n = 4) « (n = 3) AUC1’OH/AUCmid-Verhältnis¯ 0,58a
- +Itraconazol (oral 200 mg einmal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL¯0,31a t1/2 2,4a
- +Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam - 3,61b (3,20-4,08)c Cl¯0.28 (0.25 – 0.31) t1/2 2,93b (2,64-3,26)c
- +1’-OH-Midazolam 0,80b (0,69-0,93)c 1,53b (1,20-1,95)c AUC1’OH/AUCmid-Verhältnis¯ 0,42b (0,35-0,52)c
-Saquinavir (oral 1200 mg dreimal täglich über 5 Tage) ·gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - ↑ 2,49a t½ ↑ 2,32a CL ↓ 0,44a-1'-OH-Midazolam ↓ 0,57a - AUC1'-OH/AUCmid-Verhältnis ↓ 0,42a- +Saquinavir (oral 1200 mg dreimal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - 2,49a t1/2 2,32a CL¯ 0,44a
- +1’-OH-Midazolam ¯0,57a - AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ¯ 0,42a
-Clarithromycin (oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage) ·gesunde Probanden (n = 16) ↑ Midazolam - ↑ 2,75a t½ ↑ 2,66a CL ↓ 0,36a-Schwache CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 1,25- bis <2-fach erhöht Dosierungs-Empfehlung: Patienten überwachen und die Midazolamdosis bei Bedarf reduzieren.- +Clarithromycin (oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden (n = 16) ↑ Midazolam - 2,75a t1/2 2,66a CL¯ 0,36a
- +Schwache CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 1,25- bis < 2-fach erhöht Dosierungs-Empfehlung: Patienten überwachen und die Midazolamdosis bei Bedarf reduzieren.
-Propofol (i.v. Bolus 2 mg/kg, im Anschluss 9 mg/kg/h) (n = 12 Propofol, n = 12 Placebo) ↑ Midazolam - ↑ 1,58a t½ ↑ 1,61a CL ↓ 0,63a-1'-OH-Midazolam - ↔ 0,94a -- +Propofol (i.v. Bolus 2 mg/kg, im Anschluss 9 mg/kg/h) (n = 12 Propofol, n = 12 Placebo) ↑ Midazolam - 1,58a t1/2 1,61a CL¯0,63a
- +1’-OH-Midazolam - « 0,94a -
-Posaconazol (oral 200 mg einmal täglich über 10 Tage) ·gesunde Probanden (n = 13) ↑ Midazolam (0,05 mg/kg) - ↑ 1,8a (1,5-2,14)c - +Posaconazol (oral 200 mg einmal täglich über 10 Tage) gesunde Probanden (n = 13) ↑ Midazolam (0,05 mg/kg) - 1,8a (1,5-2,14)c
-Diltiazem (i.v. 0,1 mg/kg/h ab vor der Narkose bis zum nächsten Morgen) ·Patienten mit Koronar-Bypass-OP (n = 15 Diltiazem, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam (in Gegenwart von Alfentanil) - ↑ 1,24a (AUC ab dem Ende der Narkose bis zum ersten postoperativen Morgen) t½ ↑ 1,43a- +Diltiazem (i.v. 0,1 mg/kg/h ab vor der Narkose bis zum nächsten Morgen) -Patienten mit Koronar-Bypass-OP (n = 15 Diltiazem, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam (in Gegenwart von Alfentanil) - 1,24a (AUC ab dem Ende der Narkose bis zum ersten postoperativen Morgen) t1/2 1,43a
-Cimetidin (orale Einzeldosis, 800 mg) ·gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam - ↑ 1,26a - +Cimetidin (orale Einzeldosis, 800 mg) gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam - 1,26a
-Atorvastatin (oral 10-40 mg einmal täglich über ≥4 vorangehende Monate) ·Patienten, 7 von 14 unter Atorvastatin ↑ Midazolam - ↑ 1,41a t½ ↑ 1,32a CL ↓ 0,67a- +Atorvastatin (oral 10-40 mg einmal täglich über ³ 4 vorangehende Monate) -Patienten, 7 von 14 unter Atorvastatin ↑ Midazolam - 1,41a t1/2 1,32a CL¯ 0,67a
-Erythromycin Oral 500 mg dreimal täglich über mehrere Tage ·gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam t½ ↑ 1,43-1,77a CL ↓ 0,46-0,66a- +Erythromycin Oral 500 mg dreimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam t1/2 1,43-1,77a CL¯ 0,46-0,66a
-Fentanyl (i.v. 200 µg Einzeldosis) ·Patienten (n = 15 Wirkstoff, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam - ↑ 1,54a t½ ↑ 1,49a CL ↓ 0,70a- +Fentanyl (i.v. 200 mg Einzeldosis) -Patienten (n = 15 Wirkstoff, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam - 1,54a t1/2 1,49a CL¯ 0,70a
-1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t½: Halbwertzeit- +1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; ; t1/2;: Halbwertzeit
-·Makrolid-Antibiotika: Telithromycin erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 6-fach.-·Nefazodon erhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams 4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.-·Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe von Idelalisib war die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.- +- Makrolid-Antibiotika: Telithromycin erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 6-fach.
- +- Nefazodon erhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams 4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
- +- Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe von Idelalisib war die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.
-·Die Auswirkungen von Roxithromycin auf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50% erhöht, im Vergleich zu einem 4,4-fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30% lässt einen eher geringen Effekt von Roxithromycin auf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].-·NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant erhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams dosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.-·Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 3-fach. Die terminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41%.- +- Die Auswirkungen von Roxithromycin auf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50 % erhöht, im Vergleich zu einem 4,4-fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30 % lässt einen eher geringen Effekt von Roxithromycin auf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].
- +- NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant erhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams dosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.
- +- Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 3-fach. Die t erminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41 %.
-·Fluvoxamin führte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams (28%), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.-·Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (<2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach der i.v. Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.-·Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1'-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.- +- Fluvoxamin führte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams (28 %), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.
- +- Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (< 2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach der i.v. Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.
- +- Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.
-Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t½), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)-Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80% verkleinert Dosierungs-Empfehlung: Bei bereits mit starken CYP3A4 Induktoren behandelten Patienten ist Midazolam vorsichtig zu verabreichen und die Midazolamdosierung sollte entsprechend angepasst werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.- +Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)
- +Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80 % verkleinert Dosierungs-Empfehlung: Bei bereits mit starken CYP3A4 Induktoren behandelten Patienten ist Midazolam vorsichtig zu verabreichen und die Midazolamdosierung sollte entsprechend angepasst werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
-Rifampicin (oral 600 mg einmal täglich über 7 Tage) ·gesunde Probanden, 14 junge Männer, 14 junge Frauen, 10 ältere Männer, 14 ältere Frauen ↓ Midazolam - ↓ 0,45a t½ ↓ 0,50a CL ↑ 2,18a-Schwache CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥20% bis <50% verkleinert Empfehlung: Die Wirksamkeit von Midazolam kann reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.- +Rifampicin (oral 600 mg einmal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden, 14 junge Männer, 14 junge Frauen, 10 ältere Männer, 14 ältere Frauen ¯ Midazolam - ¯0,45a t1/2¯ 0,50a CL2,18a
- +Schwache CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ³ 20% bis < 50% verkleinert Empfehlung: Die Wirksamkeit von Midazolam kann reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
-Ticagrelor (oral 270 mg, 180 mg 12 Std später, dann 180 mg zweimal täglich über 6 Tage) ·gesunde Probanden (n = 26) ↔ Midazolam - ↔ 0,88 (0,79-0,97)c t½ ↔ 1,09b CL ↔ 1,09b-1'-OH-Midazolam ↔ 1,08b ↔ 1,00 (0,92-1,09)c AUC1'OH/AUCmid -Verhältnis ↔ 1,09c-4-OH-Midazolam ↔ 0,98b ↓ 0,710b AUC4OH/AUCmid-Verhältnis ↓ 0,77 (0,69-0,86)c- +Ticagrelor (oral 270 mg, 180 mg 12 Std später, dann 180 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 26) « Midazolam - « 0,88 (0,79-0,97)c t1/2« 1,09b CL« 1,09b
- +1’-OH-Midazolam 1,08b « 1,00 (0,92-1,09)c AUC1’OH/AUCmid -Verhältnis « 1,09c
- +4-OH-Midazolam 0,98b 0,710b AUC4OH/AUCmid-Verhältnis ¯ 0,77 (0,69-0,86)c
-Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt (oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage) ·gesunde Probanden (n = 12) ↓ Midazolam - ↓ 0,75c(0,63-0,88)d t½ ↓ 0,57c (0,41-0,73)d CL ↑ 1,33c (1,16-150)-1'-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1'-OH-Mid ↔ 0,88c (0,79-0,97)d-Johanniskraut Oral 300 mg dreimal täglich über mehrere Tage ·gesunde Probanden (n = 32) ↓ Midazolam ↓ 0.49a ↓ 0,79c t½ ↔ 0,84-0,85a CL ↑ 1,27-1,44a-1'-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1'OH-Mid ↔93.4a- +Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt (oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ¯ Midazolam - ¯0,75c(0,63-0,88)d t1/2¯ 0,57c (0,41-0,73)d CL 1,33c (1,16-150)
- +1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid «0,88c (0,79-0,97)d
- +Johanniskraut Oral 300 mg dreimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 32) ¯ Midazolam 1’-OH-Midazolam ¯0.49a ¯0,79c t1/2 « 0,84-0,85a CL 1,27-1,44a Fraktion der Dosis im Urin als 1’OH-Mid «93.4a
-Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) ·gesunde Probanden (n = 12) ↓ Midazolam - ↓ 0,79c CL ↑ 1,27c-1'-OH-Midazolam AUC1'OH/AUCmid -Verhältnis ↔ 1,09c- +Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 12) ¯ Midazolam 1’-OH-Midazolam - ¯0,79c CL 1,27c AUC1’OH/AUCmid -Verhältnis « 1,09c
-1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t½: Halbwertzeit- +1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; ; t1/2;: Halbwertzeit
-Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80% verkleinert-·Carbamazepin/Phenytoin: Wiederholte Gaben von Carbamezepin oder Phenytoin führten zu einem Rückgang der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90% und zu einer Verkürzung der terminalen Halbwertzeit um etwa 60%.-·Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe von Mitotan oder Enzalutamid zeigt, führte bei Patienten mit Krebs zu einem ausgeprägten und lange anhaltenden Absinken des Midazolamspiegels. Die AUC oral verabreichten Midazolams war auf 5% bzw. 14% des normalen Werts abgesenkt.-Schwache CYP3A-Induktoren: Die AUC von Midazolam nahm um ≥20% bis <50% ab.-·Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30%. Daraus ergibt sich eine 4-5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxy-Midazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.-·Vemurafenib moduliert die CYP-Isozyme und hemmt CYP3A4 leicht: Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oralem Midazolam von 39% (bis zu 80% bei Einzelpersonen).- +Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80 % verkleinert
- +- Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben von Carbamezepin oder Phenytoin führten zu einem Rückgang der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90 % und zu einer Verkürzung der terminalen Halbwertzeit um etwa 60 %.
- +- Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe von Mitotan oder Enzalutamid zeigt, führte bei Patienten mit Krebs zu einem ausgeprägten und lange anhaltenden Absinken des Midazolamspiegels. Die AUC oral verabreichten Midazolams war auf 5 % bzw. 14 % des normalen Werts abgesenkt.
- +Schwache CYP3A-Induktoren: Die AUC von Midazolam nahm um ≥20% bis < 50% ab.
- +- Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30%. Daraus ergibt sich eine 4-5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (a-Hydroxy-Midazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.
- +- Vemurafenib moduliert die CYP-Isozyme und hemmt CYP3A4 leicht: Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oralem Midazolam von 39% (bis zu 80% bei Einzelpersonen).
-·Quercetin (auch in Gingko biloba enthalten) und Panax ginseng wirken beide schwach enzyminduzierend und verringerten die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20-30%.- +- Quercetin (auch in Gingko biloba enthalten) und Panax ginseng wirken beide schwach enzyminduzierend und verringerten die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20-30%.
-Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Depressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe «Überdosierung»).- +Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Depressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe „Überdosierung“).
-Schwangerschaft/Stillzeit- +Schwangerschaft, Stillzeit
-Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant» Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.- +Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus ("floppy-infant" Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
-Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit für eine reduzierte Wachsamkeit erhöht sein (siehe «Interaktionen»).- +Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit für eine reduzierte Wachsamkeit erhöht sein (siehe „Interaktionen“).
-In seltenen Fällen traten schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen auf. Diese umfassten Herzstillstand, Hypotonie, Bradykardie, und vasodilatatorische Wirkungen. Die Wahrscheinlichkeit für lebensbedrohliche Ereignisse ist bei Erwachsenen über 60 Jahren und Personen mit vorher bestehender Ateminsuffizienz oder eingeschränkter Herzfunktion erhöht, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).- +In seltenen Fällen traten schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen auf. Diese umfassten Herzstillstand, Hypotonie, Bradykardie, und vasodilatatorische Wirkungen. Die Wahrscheinlichkeit für lebensbedrohliche Ereignisse ist bei Erwachsenen über 60 Jahren und Personen mit vorher bestehender Ateminsuffizienz oder eingeschränkter Herzfunktion erhöht, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
-Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe und Laryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schluckauf.- +Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe und Laryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Schluckauf.
-Bei einer schwerwiegenden ZNS-Depression ist die Verwendung von Anexate® (Wirkstoff Flumazenil), einem Benzodiazepinantagonist, in Betracht zu ziehen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Da es eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) besitzt, müssen Patienten, die Flumazenil erhalten, überwacht werden, wenn die Wirkung nachlässt. Flumazenil ist zusammen mit Arzneimitteln (z.B. trizyklischen Antidepressiva), die die Anfallsschwelle senken, mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Für weitere Informationen zum korrekten Gebrauch dieses Arzneimittels, siehe Fachinformation für Anexate® (Flumazenil).- +Bei einer schwerwiegenden ZNS-Depression ist die Verwendung von Anexate® (Wirkstoff Flumazenil), einem Benzodiazepinantagonist, in Betracht zu ziehen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Da es eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) besitzt, müssen Patienten, die Flumazenil erhalten, überwacht werden, wenn die Wirkung nachlässt. Flumazenil ist zusammen mit Arzneimitteln (z.B. trizyklischen Antidepressiva), die die Anfallsschwelle senken, mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Für weitere Informationen zum korrekten Gebrauch dieses Arzneimittels, siehe Fachinformation für Anexate (Flumazenil).
-ATC-Code: N05CD08- +ATC-Code: N05CD08.
-Klinische Studien an Patienten belegen die unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführten Indikationen nach intravenöser und rektaler Verabreichung von Dormicum.- +Klinische Studien an Patienten belegen die unter „Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" aufgeführten Indikationen nach intravenöser und rektaler Verabreichung von Dormicum.
-Die Absorption von Midazolam aus dem Muskelgewebe ist rasch und vollständig. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt über 90%.- +Die Absorption von Midazolam aus dem Muskelgewebe ist rasch und vollständig. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt über 90 %.
-Nach rektaler Verabreichung wird Midazolam rasch absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ungefähr 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zirka 50%.- +Nach rektaler Verabreichung wird Midazolam rasch absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ungefähr 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt zirka 50 %.
-Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom P450-Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1'-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet). Die Plasmakonzentration von 1'-Hydroxymidazolam beträgt 12% derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60% geschätzt. α-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10%) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.- +Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1 % der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom P450-Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam (auch als a-Hydroxymidazolam bezeichnet). Die Plasmakonzentration von 1’-Hydroxymidazolam beträgt 12 % derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60 % geschätzt. a-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10 %) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.
-Bei jungen gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasma-Clearance von Midazolam liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80% der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem 1'-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.- +Bei jungen gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasma-Clearance von Midazolam liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80 % der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem 1’-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.
-Die rektale Absorptionsrate ist bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen aber die Bioverfügbarkeit ist kleiner (5-18%). Die Eliminationshalbwertszeit (t½) nach i.v. und rektaler Verabreichung dagegen ist bei Kindern im Alter von 3-10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1-1,5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.- +Die rektale Absorptionsrate ist bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen aber die Bioverfügbarkeit ist kleiner (5-18 %). Die Eliminationshalbwertszeit (t½) nach i.v. und rektaler Verabreichung dagegen ist bei Kindern im Alter von 3-10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1-1,5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.
-Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6-12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert Bei Neugeborenen mit asphyxiebedingter Leber- und Niereninsuffizienz besteht aufgrund einer signifikant verminderten und schwankenden Clearance ein Risiko dafür, dass es zu unerwartet hohen Serumkonzentrationen von Midazolam kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).- +Bei Frühgeburten und Neugeborenen beträgt die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 6-12 Stunden, vermutlich bedingt durch eine Unreife der Leber; die Clearance ist vermindert Bei Neugeborenen mit asphyxiebedingter Leber- und Niereninsuffizienz besteht aufgrund einer signifikant verminderten und schwankenden Clearance ein Risiko dafür, dass es zu unerwartet hohen Serumkonzentrationen von Midazolam kommt (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
-Die durchschnittliche Halbwertszeit ist bei übergewichtigen Patienten höher als bei nicht übergewichtigen (8,4 gegenüber 2,7 Stunden). Dies rührt – auf das gesamte Körpergewicht bezogen – von einem um zirka 50% höheren Verteilungsvolumen her. Die Elimination ist bei übergewichtigen gegenüber nicht übergewichtigen Patienten nicht signifikant verändert.- +Die durchschnittliche Halbwertszeit ist bei übergewichtigen Patienten höher als bei nicht übergewichtigen (8,4 gegenüber 2,7 Stunden). Dies rührt – auf das gesamte Körpergewicht bezogen – von einem um zirka 50 % höheren Verteilungsvolumen her. Die Elimination ist bei übergewichtigen gegenüber nicht übergewichtigen Patienten nicht signifikant verändert.
-Die Clearance kann bei Zirrhosepatienten reduziert sein, und die Eliminationshalbwertszeit kann im Vergleich zu gesunden Probanden verlängert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).- +Die Clearance kann bei Zirrhosepatienten reduziert sein, und die Eliminationshalbwertszeit kann im Vergleich zu gesunden Probanden verlängert sein (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
-Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam, 1'-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltenden Sedierung. Midazolam sollte daher mit der gebotenen Vorsicht verabreicht werden und die Dosis sollte bis zum Errreichen des gewünschten Effekts titriert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz»).- +Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam, 1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltenden Sedierung. Midazolam sollte daher mit der gebotenen Vorsicht verabreicht werden und die Dosis sollte bis zum Errreichen des gewünschten Effekts titriert werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz“).
-Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit länger als bei gesunden Freiwilligen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).- +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit länger als bei gesunden Freiwilligen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
-Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.- +Das Arzneimittel darf nur mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
-Die Infusionslösungen (siehe «Hinweise für die Handhabung») bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur (oder drei Tage bei 5 °C) physikalisch und chemisch stabil.- +Die Infusionslösungen (siehe „Hinweise für die Handhabung") bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur (oder drei Tage bei 5 °C) physikalisch und chemisch stabil.
- +Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
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-Kompatibilität mit Infusionslösungen: Die Ampullenlösung von Dormicum kann mit Natriumchlorid 0,9%, Glukose 5% und 10%, Lävulose 5%, Ringer-Lösung und Hartmann-Lösung verdünnt werden, und zwar in einem Mischverhältnis von 15 mg Midazolam pro 100-1000 ml Infusionslösung. Diese Lösungen bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur (oder drei Tage bei 5 °C) physikalisch und chemisch stabil.-Die Dormicum Injektionslösung darf nicht mit 6% Dextran 70 in Dextrose verdünnt oder mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden.- +Kompatibilität mit Infusionslösungen: Die Ampullenlösung von Dormicum kann mit Natriumchlorid 0,9 %, Glukose 5 % und 10 %, Lävulose 5 %, Ringer-Lösung und Hartmann-Lösung verdünnt werden, und zwar in einem Mischverhältnis von 15 mg Midazolam pro 100-1000 ml Infusionslösung. Diese Lösungen bleiben während 24 Stunden bei Raumtemperatur (oder drei Tage bei 5 °C) physikalisch und chemisch stabil.
- +Die Dormicum Injektionslösung darf nicht mit 6 % Dextran 70 in Dextrose verdünnt oder mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden.
-Dormicum 5 mg Ampullen: 10× 1 ml. [B]-Dormicum 5 mg Ampullen: 10× 5 ml. [B]-Dormicum 50 mg Ampullen: 5× 10 ml. [B]-Dormicum 15 mg Ampullen: 5× 3 ml. [B]- +Dormicum 5 mg Ampullen: 10 x 1 ml. [B]
- +Dormicum 5 mg Ampullen: 10 x 5 ml. [B]
- +Dormicum 50 mg Ampullen: 5 x 10 ml. [B]
- +Dormicum 15 mg Ampullen: 5 x 3 ml. [B]
-Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.- +CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster
-Juli 2018.- +Juli 2018
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