| 80 Änderungen an Fachinfo Dormicum 5 mg/1 mL |
-Die Standarddosierungen sind in der unten stehenden Tabelle aufgeführt. Zusätzliche Einzelheiten sind im Text unter der Tabelle enthalten.-Tabelle 1. Standarddosierung- +Die Standarddosierungen sind in der untenstehenden Tabelle aufgeführt. Zusätzliche Einzelheiten sind im Text unter der Tabelle enthalten.
- +Tabelle 1: Standarddosierung
-Sedation bei erhaltenem Bewusstsein i.v. Initialdosis: 2-2,5 mg Titrationsdosis: 1 mg Gesamtdosis: 3,5-7,5 mg i.v. Initialdosis: 0,5-1 mg Titrationsdosis: 0,5-1 mg Gesamtdosis: ≤ 3,5 mg i.v. 6 Monate – 5 Jahre: Initialdosis: 0,05-0,1 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤ 6 mg i.v. 6-12 Jahre: Initialdosis: 0,025-0,05 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤ 10 mg i.v. 13-16 Jahre: wie Erwachsene rektal > 6 Monate: 0,3-0.5 mg/kg KG i.m. 1-15 Jahre: 0,05-0,15 mg/kg KG-Prämedikation vor der Narko-seeinleitung i.v. 1-2 mg, wiederholt i.m. 0,07-0,1 mg/kg KG i.v. Initialdosis: 0,5 mg Langsame stufenweise Erhöhung nach Bedarf i.m. 0,025-0,05 mg/kg KG rektal > 6 Monate: 0,3-0,5 mg/kg KG i.m. 1-15 Jahre: 0,08-0,2 mg/kg KG-Narkose-einleitung i.v. 0,2 mg/kg KG (0,2-0,35 mg/kg KG ohne Prämedikation) i.v. 0,05-0,15 mg/kg KG (0,2 mg/kg KG ohne Prämedikation) in der Pädiatrie nicht indiziert-Sedierende Komponente bei Kombina-tionsnarkosen i.v. Intermittierende Dosen von 0,03-0,1 mg/kg KG oder Dauertropfinfusion von 0,03-0,1 mg/kg KG/h i.v. Geringere Dosen als für Erwachsene < 60 Jahren empfohlen in der Pädiatrie nicht indiziert-Sedation auf der Intensivpflegestation i.v. Initialdosis: 0,.03-0,3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1-2,5 mg Erhaltungsdosis: 0,03-0,2 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter ≤ 32 Wochen: 0,03 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter > 32 Wochen bis 6 Monate: 0,06 mg/kg KG/h i.v. Alter > 6 Monate: Initialdosis: 0,05-0,2 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 0,06-0,12 mg/kg KG/h- +Sedation bei erhaltenem Bewusstsein i.v. Initialdosis: 2-2,5 mg Titrationsdosis: 1 mg Gesamtdosis: 3,5-7,5 mg i.v. Initialdosis: 0,5-1 mg Titrationsdosis: 0,5-1 mg Gesamtdosis: ≤ 3,5 mg i.v. 6 Monate – 5 Jahre: Initialdosis: 0,05-0,1 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤ 6 mg i.v. 6-12 Jahre: Initialdosis: 0,025-0,05 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤ 10 mg i.v. 13-16 Jahre: wie Erwachsene rektal > 6 Monate: 0,3-0,5 mg/kg KG i.m. 1-15 Jahre: 0,05-0,15 mg/kg KG
- +Prämedikation vor der Narkoseeinleitung i.v. 1-2 mg, wiederholt i.m. 0,07-0,1 mg/kg KG i.v. Initialdosis: 0,5 mg Langsame stufenweise Erhöhung nach Bedarf i.m. 0,025-0,05 mg/kg KG rektal > 6 Monate: 0,3-0,5 mg/kg KG i.m. 1-15 Jahre: 0,08-0,2 mg/kg KG
- +Narkoseeinleitung i.v. 0,2 mg/kg KG (0,2-0,35 mg/kg KG ohne Prämedikation) i.v. 0,05-0,15 mg/kg KG (0,2 mg/kg KG ohne Prämedikation) in der Pädiatrie nicht indiziert
- +Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen i.v. Intermittierende Dosen von 0,03-0,1 mg/kg KG oder Dauertropfinfusion von 0,03-0,1 mg/kg KG/h i.v. Geringere Dosen als für Erwachsene < 60 Jahren empfohlen in der Pädiatrie nicht indiziert
- +Sedation auf der Intensivpflegestation i.v. Initialdosis: 0,03-0,3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1-2,5 mg Erhaltungsdosis: 0,03-0,2 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter ≤ 32 Wochen: 0,03 mg/kg KG/h i.v. Schwangerschaftsalter > 32 Wochen bis 6 Monate: 0,06 mg/kg KG/h i.v. Alter > 6 Monate: Initialdosis: 0,05-0,2 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 0,06-0,12 mg/kg KG/h
-- Kinder im Alter von unter 6 Monaten: Bei Kindern von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Dormicum zur Sedation bei erhaltenem Bewusstsein bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. In solchen Fällen ist eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung unerlässlich.-- Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren: Initialdosis: 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").-- Kinder im Alter von 6–12 Jahren: Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").-- Jugendliche im Alter von 13–16 Jahren: Dosierung wie bei Erwachsenen.- +·Kinder im Alter von unter 6 Monaten: Bei Kindern von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Dormicum zur Sedation bei erhaltenem Bewusstsein bei Kindern unter 6 Monaten nicht empfohlen, sofern der Nutzen die Risiken nicht überwiegt. In solchen Fällen ist eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung unerlässlich.
- +·Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren: Initialdosis: 0,05 bis 0,1 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg kann notwendig sein, um die gewünschte Wirkung zu erzielen; die Gesamtdosis sollte jedoch 6 mg nicht übersteigen. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
- +·Kinder im Alter von 6–12 Jahren: Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
- +·Jugendliche im Alter von 13–16 Jahren: Dosierung wie bei Erwachsenen.
-- Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.-- Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3–0,35 mg/kg); diese werden über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25 % der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.- +·Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.
- +·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3–0,35 mg/kg); diese werden über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25 % der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.
-- Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15–0,2 mg/kg empfohlen.-- Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05–0,15 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.- +·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15–0,2 mg/kg empfohlen.
- +·Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05–0,15 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.
-- Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter ≤ 32 Wochen: Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).-- Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter > 32 Wochen bis 6 Monate: Anfangsdosis: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).- +·Frühgeborene mit einem Schwangerschaftsalter ≤ 32 Wochen: Anfangsdosis: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).
- +·Kinder zwischen einem Schwangerschaftsalter > 32 Wochen bis 6 Monate: Anfangsdosis: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).
-Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte eine Initialdosis von 0,05–0,2 mg/kg über mindestens 2–3 Minuten langsam i.v. verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Dormicum darf nicht rasch i.v. verabreicht werden. Auf die Initialdosis folgt eine i.v. Dauertropfinfusion von 0,06–0,12 mg/kg/h (1–2 g/kg/min) Dormicum. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25 % der anfänglichen oder im Anschluss daran gewählten Infusionsgeschwindigkeit); zur Verstärkung oder Aufrechterhaltung der Wirkung können auch zusätzliche Dosen Dormicum i.v. verabreicht werden.- +Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte eine Initialdosis von 0,05–0,2 mg/kg über mindestens 2–3 Minuten langsam i.v. verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Dormicum darf nicht rasch i.v. verabreicht werden. Auf die Initialdosis folgt eine i.v. Dauertropfinfusion von 0,06–0,12 mg/kg/h (1–2 µg/kg/min) Dormicum. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25 % der anfänglichen oder im Anschluss daran gewählten Infusionsgeschwindigkeit); zur Verstärkung oder Aufrechterhaltung der Wirkung können auch zusätzliche Dosen Dormicum i.v. verabreicht werden.
-Tabelle 2. Dauer bis zum Erwachen (min) nach Beendigung der Infusion von Midazolam *- +Tabelle 2: Dauer bis zum Erwachen (min) nach Beendigung der Infusion von Midazolam *
- Anzahl Patienten Mittelwert ± Stan-dardabweichung Bereich- + Anzahl Patienten Mittelwert ± Standardabweichung Bereich
-Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ³ 2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheit und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt.- +Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥ 2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheit und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt.
-Bei pädiatrischen Patienten von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Deshalb ist bei ihnen eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung der Atemfrequenz und der Sauerstoffsättigung unerlässlich (siehe auch oben stehenden Abschnitt „Frühgeborene Kinder“).-Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol / ZNS-dämpfende Substanzen- +Bei pädiatrischen Patienten von weniger als 6 Monaten ist die Gefahr einer Verlegung der Atemwege und einer Hypoventilation besonders gross. Deshalb ist bei ihnen eine Dosistitration in kleinen Schritten bis zum Erreichen der klinischen Wirkung sowie eine engmaschige Überwachung der Atemfrequenz und der Sauerstoffsättigung unerlässlich (siehe auch obenstehenden Abschnitt „Frühgeborene Kinder“).
- +Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol / ZNS-dämpfenden Substanzen
-Die nachfolgenden Tabellen geben klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach intravenöser Verabreichung. Es ist wichtig zu beachten, dass jedes Arzneimittel, das eine CYP3A-modulierende Wirkung in vitro oder in vivo besitzt, grundsätzlich die Plasmakonzentration und damit die Wirkung von Midazolam verändern kann. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar. Die Angaben aus klinischen Arzneimittelinteraktions-Studien für oral verabreichtes Midazolam sind nach den einzelnen Tabellen aufgeführt, falls keine gleichwertige Information über i.v. gegebenes Midazolam verfügbar ist. Wie oben erwähnt, sollte die Veränderung der Plasmakonzentration bei i.v. verabreichtem Midazolam geringer ausfallen als bei oraler Gabe.- +Die nachfolgenden Tabellen geben klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach intravenöser Verabreichung. Es ist wichtig zu beachten, dass jedes Arzneimittel, das eine CYP3A-modulierende Wirkung in vitro oder in vivo besitzt, grundsätzlich die Plasmakonzentration und damit die Wirkung von Midazolam verändern kann. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar. Die Angaben aus klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien für oral verabreichtes Midazolam sind nach den einzelnen Tabellen aufgeführt, falls keine gleichwertige Information über i.v. gegebenes Midazolam verfügbar ist. Wie oben erwähnt, sollte die Veränderung der Plasmakonzentration bei i.v. verabreichtem Midazolam geringer ausfallen als bei oraler Gabe.
-Tabelle 3: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren- +Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren
-Starke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 5- bis 10-fach erhöht Dosierungs-Empfehlung: Nur auf der Intensivstation verabreichen, damit im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedierung eine engmaschige klinische Überwachung gewährleistet ist. Eine Dosisreduktion ist in Erwägung zu ziehen, insbesondere wenn mehr als eine intravenöse Dosis Midazolam verabreicht wird.- +Starke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 5- bis 10-fach erhöht Dosierungsempfehlung: Nur auf der Intensivstation verabreichen, damit im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedierung eine engmaschige klinische Überwachung gewährleistet ist. Eine Dosisreduktion ist in Erwägung zu ziehen, insbesondere wenn mehr als eine intravenöse Dosis Midazolam verabreicht wird.
-Ketoconazol (oral, 3 Dosen alle12 Stunden) gesunde Probanden (n = 9) ↑ Midazolam - 5,1(±1,9)a t1/2 4,1a- +Ketoconazol (oral, 3 Dosen alle12 Stunden) gesunde Probanden (n = 9) ↑ Midazolam - ↑5,1(±1,9)a t1/2↑ 4,1a
-Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam - - CL¯ 0,23b(0,18-0,31)d- +Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam - - CL↓ 0,23b (0,18-0,31)d
-Fluconazol oral 400 mg einmal täglich, am ersten Tag, 200 mg einmal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL¯0,49a t1/2 1,5a-Fluconazole (i.v. 30-min. Infusion täglich über 48 Stunden, 400 mg am ersten Tag, 200 mg danach) -Intensivpatienten (n = 10) ↑ Midazolam 1’-OH-Midazolam - 2-3a (n = 3) 1,2-1,3a (n = 4) « (n = 3) AUC1’OH/AUCmid-Verhältnis¯ 0,58a-Itraconazol (oral 200 mg einmal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL¯0,31a t1/2 2,4a-Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam - 3,61b (3,20-4,08)c Cl¯0.28 (0.25 – 0.31) t1/2 2,93b (2,64-3,26)c-1’-OH-Midazolam 0,80b (0,69-0,93)c 1,53b (1,20-1,95)c AUC1’OH/AUCmid-Verhältnis¯ 0,42b (0,35-0,52)c- +Fluconazol oral 400 mg einmal täglich, am ersten Tag, 200 mg einmal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL↓ 0,49a t1/2↑ 1,5a
- +Fluconazol (i.v. 30-min. Infusion täglich über 48 Stunden, 400 mg am ersten Tag, 200 mg danach) -Intensivpatienten (n = 10) ↑ Midazolam 1’-OH-Midazolam - ↑2-3a (n = 3) 1,2-1,3a (n = 4) (n = 3) AUC1’OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,58a
- +Itraconazol (oral 200 mg einmal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL↓ 0,31a t1/2↑ 2,4a
- +Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam - ↑3,61b (3,20-4,08)c Cl↓ 0.28 (0.25 – 0.31) t1/2↑ 2,93b (2,64-3,26)c
- +1’-OH-Midazolam 0,80b (0,69-0,93)c ↑1,53b (1,20-1,95)c AUC1’OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,42b (0,35-0,52)c
-Saquinavir (oral 1200 mg dreimal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - 2,49a t1/2 2,32a CL¯ 0,44a-1’-OH-Midazolam ¯0,57a - AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ¯ 0,42a-Macrolide Antibiotics-Clarithromycin (oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden (n = 16) ↑ Midazolam - 2,75a t1/2 2,66a CL¯ 0,36a- +Saquinavir (oral 1200 mg dreimal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - ↑2,49a t1/2↑ 2,32a CL↓ 0,44a
- +1’-OH-Midazolam ↓0,57a - AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,42a
- +Makrolid-Antibiotika
- +Clarithromycin (oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden (n = 16) ↑ Midazolam - ↑2,75a t1/2↑ 2,66a CL↓ 0,36a
-Propofol (i.v. Bolus 2 mg/kg, im Anschluss 9 mg/kg/h) (n = 12 Propofol, n = 12 Placebo) ↑ Midazolam - 1,58a t1/2 1,61a CL¯0,63a-1’-OH-Midazolam - « 0,94a -- +Propofol (i.v. Bolus 2 mg/kg, im Anschluss 9 mg/kg/h) (n = 12 Propofol, n = 12 Placebo) ↑ Midazolam - ↑1,58a t1/2↑ 1,61a CL↓0,63a
- +1’-OH-Midazolam - 0,94a -
-Posaconazol (oral 200 mg einmal täglich über 10 Tage) gesunde Probanden (n = 13) ↑ Midazolam (0,05 mg/kg) - 1,8a (1,5-2,14)c - +Posaconazol (oral 200 mg einmal täglich über 10 Tage) gesunde Probanden (n = 13) ↑ Midazolam (0,05 mg/kg) - ↑ 1,8a (1,5-2,14)c
-Diltiazem (i.v. 0,1 mg/kg/h ab vor der Narkose bis zum nächsten Morgen) -Patienten mit Koronar-Bypass-OP (n = 15 Diltiazem, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam (in Gegenwart von Alfentanil) - 1,24a (AUC ab dem Ende der Narkose bis zum ersten postoperativen Morgen) t1/2 1,43a- +Diltiazem (i.v. 0,1 mg/kg/h ab vor der Narkose bis zum nächsten Morgen) -Patienten mit Koronar-Bypass-OP (n = 15 Diltiazem, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam (in Gegenwart von Alfentanil) - ↑ 1,24a (AUC ab dem Ende der Narkose bis zum ersten postoperativen Morgen) t1/2↑ 1,43a
-Cimetidin (orale Einzeldosis, 800 mg) gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam - 1,26a - +Cimetidin (orale Einzeldosis, 800 mg) gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam - ↑1,26a
-Atorvastatin (oral 10-40 mg einmal täglich über ³ 4 vorangehende Monate) -Patienten, 7 von 14 unter Atorvastatin ↑ Midazolam - 1,41a t1/2 1,32a CL¯ 0,67a- +Atorvastatin (oral 10-40 mg einmal täglich über ³ 4 vorangehende Monate) -Patienten, 7 von 14 unter Atorvastatin ↑ Midazolam - ↑1,41a t1/2↑ 1,32a CL↓ 0,67a
-Erythromycin Oral 500 mg dreimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam t1/2 1,43-1,77a CL¯ 0,46-0,66a- +Erythromycin Oral 500 mg dreimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam t1/2↑ 1,43-1,77a CL↓ 0,46-0,66a
-Fentanyl (i.v. 200 mg Einzeldosis) -Patienten (n = 15 Wirkstoff, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam - 1,54a t1/2 1,49a CL¯ 0,70a- +Fentanyl (i.v. 200 µg Einzeldosis) -Patienten (n = 15 Wirkstoff, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam - ↑1,54a t1/2↑ 1,49a CL↓ 0,70a
-1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; ; t1/2;: Halbwertzeit- +1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t1/2; Halbwertzeit
-- Makrolid-Antibiotika: Telithromycin erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 6-fach.-- Nefazodon erhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams 4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.-- Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe von Idelalisib war die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.- +·Makrolid-Antibiotika: Telithromycin erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 6-fach.
- +·Nefazodon erhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams 4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
- +·Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe von Idelalisib war die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.
-- Die Auswirkungen von Roxithromycin auf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50 % erhöht, im Vergleich zu einem 4,4-fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30 % lässt einen eher geringen Effekt von Roxithromycin auf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].-- NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant erhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams dosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.-- Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 3-fach. Die t erminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41 %.- +·Die Auswirkungen von Roxithromycin auf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50 % erhöht, im Vergleich zu einem 4,4-fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30 % lässt einen eher geringen Effekt von Roxithromycin auf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].
- +·NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant erhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams dosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.
- +·Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 3-fach. Die terminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41 %.
-- Fluvoxamin führte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams (28 %), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.-- Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (< 2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach der i.v. Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.-- Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.- +·Fluvoxamin führte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams (28 %), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.
- +·Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (< 2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach der i.v. Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.
- +·Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.
-Tabelle 4: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren- +Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren
-Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80 % verkleinert Dosierungs-Empfehlung: Bei bereits mit starken CYP3A4 Induktoren behandelten Patienten ist Midazolam vorsichtig zu verabreichen und die Midazolamdosierung sollte entsprechend angepasst werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.- +Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80 % verkleinert Dosierungsempfehlung: Bei bereits mit starken CYP3A4 Induktoren behandelten Patienten ist Midazolam vorsichtig zu verabreichen und die Midazolamdosierung sollte entsprechend angepasst werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
-Rifampicin (oral 600 mg einmal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden, 14 junge Männer, 14 junge Frauen, 10 ältere Männer, 14 ältere Frauen ¯ Midazolam - ¯0,45a t1/2¯ 0,50a CL2,18a-Schwache CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ³ 20% bis < 50% verkleinert Empfehlung: Die Wirksamkeit von Midazolam kann reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.- +Rifampicin (oral 600 mg einmal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden, 14 junge Männer, 14 junge Frauen, 10 ältere Männer, 14 ältere Frauen ↓Midazolam - ↓0,45a t1/2↓ 0,50a CL↑ 2,18a
- +Schwache CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥ 20% bis < 50% verkleinert Empfehlung: Die Wirksamkeit von Midazolam kann reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
-Ticagrelor (oral 270 mg, 180 mg 12 Std später, dann 180 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 26) « Midazolam - « 0,88 (0,79-0,97)c t1/2« 1,09b CL« 1,09b-1’-OH-Midazolam 1,08b « 1,00 (0,92-1,09)c AUC1’OH/AUCmid -Verhältnis « 1,09c-4-OH-Midazolam 0,98b 0,710b AUC4OH/AUCmid-Verhältnis ¯ 0,77 (0,69-0,86)c- +Ticagrelor (oral 270 mg, 180 mg 12 Std später, dann 180 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 26) «Midazolam -  0,88 (0,79-0,97)c t1/2 1,09b CL1,09b
- +1’-OH-Midazolam 1,08b 1,00 (0,92-1,09)c AUC1’OH/AUCmid -Verhältnis 1,09c
- +4-OH-Midazolam 0,98b 0,710b AUC4OH/AUCmid-Verhältnis 0,77 (0,69-0,86)c
-Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt (oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ¯ Midazolam - ¯0,75c(0,63-0,88)d t1/2¯ 0,57c (0,41-0,73)d CL 1,33c (1,16-150)-1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid «0,88c (0,79-0,97)d-Johanniskraut Oral 300 mg dreimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 32) ¯ Midazolam 1’-OH-Midazolam ¯0.49a ¯0,79c t1/2 « 0,84-0,85a CL 1,27-1,44a Fraktion der Dosis im Urin als 1’OH-Mid «93.4a- +Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt (oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↓Midazolam - ↓0,75c (0,63-0,88)d t1/2↓ 0,57c (0,41-0,73)d CL↑ 1,33c (1,16-150)
- +1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid 0,88c (0,79-0,97)d
- +Johanniskraut Oral 300 mg dreimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 32) ↓Midazolam 1’-OH-Midazolam ↓0.49a ↓0,79c t1/2 0,84-0,85a CL↑ 1,27-1,44a Fraktion der Dosis im Urin als 1’OH-Mid  93.4a
-Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 12) ¯ Midazolam 1’-OH-Midazolam - ¯0,79c CL 1,27c AUC1’OH/AUCmid -Verhältnis « 1,09c- +Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 12) ↓Midazolam 1’-OH-Midazolam - ↓0,79c CL↑ 1,27c AUC1’OH/AUCmid -Verhältnis 1,09c
-1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; ; t1/2;: Halbwertzeit- +1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t1/2; Halbwertzeit
-Weitere Informationen aus der Anwendung oralen Midazolams- +Weitere Informationen aus der Anwendung oralen Midazolam
-Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Depressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe „Überdosierung“).- +Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Antidepressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe „Überdosierung“).
-Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1 % der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom P450-Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam (auch als a-Hydroxymidazolam bezeichnet). Die Plasmakonzentration von 1’-Hydroxymidazolam beträgt 12 % derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60 % geschätzt. a-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10 %) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.- +Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1 % der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom P450-Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet). Die Plasmakonzentration von 1’-Hydroxymidazolam beträgt 12 % derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60 % geschätzt. α-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10 %) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.
-Dormicum 5 mg Ampullen: 10 x 1 ml. [B]-Dormicum 5 mg Ampullen: 10 x 5 ml. [B]-Dormicum 50 mg Ampullen: 5 x 10 ml. [B]-Dormicum 15 mg Ampullen: 5 x 3 ml. [B]- +Dormicum 5 mg Ampullen: 10 x 1 ml [B]
- +Dormicum 5 mg Ampullen: 10 x 5 ml [B]
- +Dormicum 50 mg Ampullen: 5 x 10 ml [B]
- +Dormicum 15 mg Ampullen: 5 x 3 ml [B]
|
|
