| 124 Änderungen an Fachinfo Dormicum 15 mg |
-Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten nicht mit Dormicum behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leichter bis mässig starker Leberfunktionsstörung sollte die niedrigste mögliche Dosis vorgesehen werden, dabei sollten 7,5 mg nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»). Bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion kann Dormicum mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, möglicherweise bis hin zu einer klinisch relevanten Atem- und Kreislaufdepression, einhergehen. Dormicum sollte daher bei dieser Patientenpopulation sehr vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Es sollte die niedrigste mögliche Dosis vorgesehen werden, dabei sollten 7,5 mg nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).- +Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten nicht mit Dormicum behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leichter bis mässig starker Leberfunktionsstörung sollte die niedrigste mögliche Dosis vorgesehen werden, dabei sollten 7,5 mg nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»). Bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion kann Dormicum mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, möglicherweise bis
- +hin zu einer klinisch relevanten Atem- und Kreislaufdepression, einhergehen. Dormicum sollte daher bei dieser Patientenpopulation sehr vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Es sollte die niedrigste mögliche Dosis vorgesehen werden, dabei sollten 7,5 mg nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).
-Dormicum kann zu jeder Tageszeit eingenommen werden, vorausgesetzt, dass danach eine ununterbrochene Schlafdauer von mindestens 7-8 Stunden gewährleistet ist. Das Risiko einer anterograden Amnesie ist in Betracht zu ziehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).-Die Behandlung sollte immer mit der niedrigsten empfohlenen Dosis begonnen werden. Die empfohlene Maximaldosis sollte nicht überschritten werden, da dadurch die Gefahr des Auftretens zentralnervöser Nebenwirkungen einschliesslich einer klinisch möglichen relevanten respiratorischen und kardiovaskulären Depression erhöht wird.- +Dormicum kann zu jeder Tageszeit eingenommen werden, vorausgesetzt, dass danach eine
- +ununterbrochene Schlafdauer von mindestens 7-8 Stunden gewährleistet ist. Das Risiko einer anterograden Amnesie ist in Betracht zu ziehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
- +Die Behandlung sollte immer mit der niedrigsten empfohlenen Dosis begonnen werden. Die empfohlene
- +Maximaldosis sollte nicht überschritten werden, da dadurch die Gefahr des Auftretens zentralnervöser Nebenwirkungen einschliesslich einer klinisch möglichen relevanten respiratorischen und kardiovaskulären Depression erhöht wird.
-Die Behandlung darf nicht abrupt beendet werden. Am Ende der Therapie empfiehlt sich ein ausschleichendes Absetzen von Dormicum. Die Modalitäten des Absetzens müssen dem Patienten angepasst werden.- +Die Behandlung darf nicht abrupt beendet werden. Am Ende der Therapie empfiehlt sich ein
- +ausschleichendes Absetzen von Dormicum. Die Modalitäten des Absetzens müssen dem Patienten angepasst werden.
-·Überempfindlichkeit gegenüber Benzodiazepinen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;-·schwere respiratorische Insuffizienz;-·Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen (1-18 Jahre);-·schwerer Leberfunktionsstörung (Benzodiazepine sind zur Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht indiziert, da sie eine Enzephalopathie verursachen können);-·Myasthenia gravis;-·Schlafapnoe-Syndrom.- +-Überempfindlichkeit gegenüber Benzodiazepinen oder einem der Hilfsstoffe gemäss
- +-Zusammensetzung;
- +schwere respiratorische Insuffizienz;
- +-Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen (1-18 Jahre);
- +schwerer Leberfunktionsstörung (Benzodiazepine sind zur Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht indiziert, da sie eine Enzephalopathie verursachen können);
- +-Myasthenia gravis;
- +-Schlafapnoe-Syndrom.
-Dormicum ist nicht indiziert als alleinige Behandlung von Psychosen und Depressionen mit Insomnien (Suizidgefahr bei Vorliegen dieser Krankheiten). In diesen Fällen sollte vorerst die Grundkrankheit behandelt werden.-Wie mit anderen sedativ wirkenden Arzneimitteln ist bei Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand und Patienten mit aussergewöhnlichen psychischen Stressbedingungen vorsichtig zu dosieren (erhöhte Arzneimittelempfindlichkeit).- +Dormicum ist nicht indiziert als alleinige Behandlung von Psychosen und Depressionen mit Insomnien (Suizidgefahr bei Vorliegen dieser Krankheiten). In diesen Fällen sollte vorerst die Grundkrankheit behandelt werden. Wie mit anderen sedativ wirkenden Arzneimitteln ist bei Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand und Patienten mit aussergewöhnlichen psychischen Stressbedingungen vorsichtig zu dosieren (erhöhte Arzneimittelempfindlichkeit).
-Für ältere und/oder geschwächte Patienten sowie für Patienten mit respiratorischer oder kardiovaskulärer Beeinträchtigung beträgt die übliche Dosis 7,5 mg. Bei diesen Patienten können Nebenwirkungen des Midazolams, wie Atem- und Kreislaufdepressionen, mit höherer Wahrscheinlichkeit auftreten. Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen daher mit grosser Vorsicht angewendet werden; nötigenfalls ist eine niedrigere Dosierung zu wählen.- +Für ältere und/oder geschwächte Patienten sowie für Patienten mit respiratorischer oder
- +kardiovaskulärer Beeinträchtigung beträgt die übliche Dosis 7,5 mg. Bei diesen Patienten können Nebenwirkungen des Midazolams, wie Atem- und Kreislaufdepressionen, mit höherer Wahrscheinlichkeit auftreten. Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen daher mit grosser Vorsicht angewendet werden; nötigenfalls ist eine niedrigere Dosierung zu wählen.
-Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen aufgrund der veränderten Pharmakokinetik (verlängerte Eliminationshalbwertszeit, erhöhte Bioverfügbarkeit) mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»).-Niereninsuffizienz- +Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen aufgrund der veränderten Pharmakokinetik (verlängerte Eliminationshalbwertszeit, erhöhte Bioverfügbarkeit) mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»).Niereninsuffizienz
-Die gleichzeitige Anwendung von Dormicum mit Alkohol und/oder mit ZNS-dämpfenden Substanzen soll vermieden werden. Eine solche gleichzeitige Anwendung verstärkt potenziell die klinische Wirkung von Dormicum, möglicherweise einschliesslich einer schweren Sedierung welche zum Koma oder zum Tod führen kann, klinisch bedeutender, respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression (siehe auch «Interaktionen»).- +Die gleichzeitige Anwendung von Dormicum mit Alkohol und/oder mit ZNS-dämpfenden Substanzen soll vermieden werden. Eine solche gleichzeitige Anwendung verstärkt potenziell die klinische Wirkung von Dormicum, möglicherweise einschliesslich einer schweren Sedierung welche zum Koma oder zum Tod führen kann, klinisch bedeutender, respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression (siehe auch
- +«Interaktionen»).
-Um das Risiko einer Abhängigkeit auf ein Minimum zu reduzieren, sollten Benzodiazepine nur nach sorgfältiger Prüfung der Indikation verschrieben und über möglichst kurze Dauer (als Hypnotikum zum Beispiel in der Regel nicht länger als zwei Wochen) eingenommen werden. Ob eine Weiterführung der Behandlung notwendig ist, muss periodisch überprüft werden. Eine längere Behandlung ist nur bei bestimmten Patienten (zum Beispiel mit Panikzuständen) indiziert, wobei der Nutzen im Vergleich zu den Risiken weniger klar ist.- +Um das Risiko einer Abhängigkeit auf ein Minimum zu reduzieren, sollten Benzodiazepine nur nach
- +sorgfältiger Prüfung der Indikation verschrieben und über möglichst kurze Dauer (als Hypnotikum zum Beispiel in der Regel nicht länger als zwei Wochen) eingenommen werden. Ob eine Weiterführung der Behandlung notwendig ist, muss periodisch überprüft werden. Eine längere Behandlung ist nur bei bestimmten Patienten (zum Beispiel mit Panikzuständen) indiziert, wobei der Nutzen im Vergleich zu den
- +Risiken weniger klar ist.
-Die Entzugssymptomatik kann Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Anspannung, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit und Reizbarkeit beinhalten. In schweren Fällen kann es auch zu Derealisations- und Depersonalisationserlebnissen, Hyperakusis, Kribbeln und Taubheitsgefühl der Extremitäten, Licht-, Lärm- und Berührungsüberempfindlichkeit, Halluzinationen sowie Krampfanfällen kommen.- +Die Entzugssymptomatik kann Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst,
- +Anspannung, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit und Reizbarkeit beinhalten. In schweren Fällen kann es auch zu Derealisations- und Depersonalisationserlebnissen, Hyperakusis, Kribbeln und Taubheitsgefühl der Extremitäten, Licht-, Lärm- und Berührungsüberempfindlichkeit, Halluzinationen sowie Krampfanfällen kommen.
-Dormicum Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen einer Galaktoseunverträglichkeit (Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption) sollten die Tabletten nicht nehmen.- +Dormicum Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen einer
- +Galaktoseunverträglichkeit (Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption) sollten die Tabletten nicht nehmen.
-Midazolam wird fast ausschliesslich über das Isoenzym CYP3A4 und CYP3A5 des Zytochroms P450 metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren haben das Potenzial, die Plasmakonzentrationen, und folglich die pharmakodynamischen Effekte, von Midazolam zu steigern oder zu reduzieren. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität konnte keine andere Quelle für eine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktion mit Midazolam nachgewiesen werden. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.-Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Hemmers kann die klinische Wirkung von oral verabreichtem Midazolam verstärkt und verlängert werden, so dass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung abgeschwächt und verkürzt sein, wenn gleichzeitig ein CYP3A4-Induktor eingenommen wird, so dass eine höhere Dosis benötigt wird.-Im Falle einer CYP3A4-Induktion und einer irreversiblen Hemmung (sogenannte mechanismusbasierte Inhibition) kann der Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam für mehrere Tage bis mehrere Wochen nach der Einnahme des CYP3A4-Modulators anhalten. Beispiele für mechanismusbasierte CYP3A-Hemmer sind antibakterielle Arzneimittel (unter anderem Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Wirkstoffe (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir, einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil und Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib) oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen.-Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden führte nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam..- +Midazolam wird fast ausschliesslich über das Isoenzym CYP3A4 und CYP3A5 des Zytochroms P450 metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren haben das Potenzial, die Plasmakonzentrationen, und folglich die pharmakodynamischen Effekte, von Midazolam zu steigern oder zu reduzieren. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität konnte keine andere Quelle für eine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktion mit Midazolam nachgewiesen werden. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Hemmers kann die klinische Wirkung von oral verabreichtem Midazolam verstärkt und verlängert werden, so dass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung abgeschwächt und verkürzt sein, wenn gleichzeitig ein CYP3A4-Induktor eingenommen wird, so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
- +Im Falle einer CYP3A4-Induktion und einer irreversiblen Hemmung (sogenannte mechanismusbasierte Inhibition) kann der Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam für mehrere Tage bis mehrere Wochen nach der Einnahme des CYP3A4-Modulators anhalten. Beispiele für mechanismusbasierte CYP3A-Hemmer sind antibakterielle Arzneimittel (unter anderem Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Wirkstoffe (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir, einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil und Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib) oder der Östrogenrezeptor- Modulator Raloxifen.
- +Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden führte nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.
-Die folgende Tabelle führt Beispiele für klinische pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen von oral verabreichtem Midazolam mit CYP3A-Inhibitoren auf. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.-Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen oral verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren-Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t½), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte) Klinische Anmerkungen/ potenzieller Wechselwirkungsmechanismus-Sehr starke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam >10-fach erhöht Die Kombination mit sehr starken CYP3A-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).- +Die folgende Tabelle führt Beispiele für klinische pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen von oral verabreichtem Midazolam mit CYP3A-Inhibitoren auf. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen oral verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren
- +Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte) Klinische Anmerkungen/ potenzieller Wechselwirkungsmechanismus
- +
- +Sehr starke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam > 10-fach erhöht Die Kombination mit sehr starken CYP3A-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
-Ketoconazol Oral 200–400 mg einmal täglich, 400 mg zweimal täglich über mehrere Tage ·gesunde Probanden (n = 28) ↑ Midazolam ↑ 3,7–4,2a ↑ 8,72–16,0a t½ ↑ 2,61–3,10a -Itraconazol Oral 100–200 mg einmal täglich über mehrere Tage ·gesunde Probanden (n = 33) ↑ Midazolam ↑ 2,5–3,4a ↑ 5,75-10,8a t½ ↑ 1,92–3,60a -Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) ·gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam ↑ 3,6d (2,9–4,4)e ↑ 9,85d (8,23–11,8)e t½ ↑ 3,57d (3,09–4,12)e -1'-OH-Midazolam ↔ 0,89d (0,64–1,2) e ↑ 2,39d (2,09–2,73) e AUC1'-OH/ AUCmid-Verhältnis ↓ 0,24d (0,20–0,30)e - +Ketoconazol Oral 200–400 mg einmal täglich, 400 mg zweimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 28) Midazolam 3,7–4,2a 8,72–16,0a t1/2 2,61–3,10a
- +Itraconazol Oral 100–200 mg einmal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 33) Midazolam 2,5–3,4a 5,75-10,8a t1/2 1,92–3,60a
- +Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) gesunde Probanden (n = 10) Midazolam 3,6d(2,9–4,4)e 9,85d(8,23–11,8)e t1/2 3,57d (3,09–4,12)e
- +1’-OH-Midazolam « 0,89d (0,64–1,2) e 2,39d (2,09–2,73) e AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ¯ 0,24d (0,20–0,30)e
-Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) ·gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam CL/F↓ 0,08d (0,07–0,11)f -Saquinavir/Ritonavir (SAQ/R) (oral SAQ 1000 mg/ R 100 mg zweimal täglich über 15 Tage) ·gesunde Probanden (n = 18) ↑ Midazolam ↑ 4,3d (3,6-5,0)e ↑ 12,4d (10,8–14,4)e t½ ↑ 3,19d -1'-OH-Midazolam ↓ 0,15d (0,12–0,18)e ↓ 0,49d (0,43-0,56)e -Gepoolte Daten: Danoprevir/Ritonavir (DAN/R) oral DAN 100–200 mg / R 100 mg einmal täglich; 200 mg / 100 mg zweimal täglich über 15 Tage ·behandlungsnaïve Patienten (n = 25) ↑ Midazolam ↑ 2,6a ↑ 9,41d (8,11-10,9)e -↓ 1'-OH-Midazolam ↓ 0,097a ↓0,111a AUC1'-OH/ AUCmid-Verhältnis ↓0,012d (0,008–0,016)e - +Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) gesunde Probanden (n = 14) Midazolam CL/F¯ 0,08d (0,07–0,11)f
- +Saquinavir/Ritonavir (SAQ/R) (oral SAQ 1000 mg / R 100 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n = 18) Midazolam 4,3d (3,6-5,0)e 12,4d (10,8–14,4)e t1/2 3,19d
- +1’-OH-Midazolam ¯0,15d (0,12–0,18)e ¯0,49d (0,43-0,56)e
- +Gepoolte Daten: Danoprevir/Ritonavir (DAN/R) oral DAN 100–200 mg / R 100 mg einmal täglich; 200 mg / 100 mg zweimal täglich über 15 Tage behandlungsnaïve Patienten (n = 25) Midazolam 2,6a 9,41d (8,11-10,9)e
- +¯1’-OH-Midazolam ¯0,097a ¯0,111a AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis¯0,012d (0,008–0,016)e
-Clarithromycin 500 mg zweimal täglich Oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage ·gesunde Probanden (inkl. Ältere >65 J.) (n = 32) ↑ Midazolam ↑2,8a ↑ 7,00a (↑ 9,61a Frauen) CL/F ↓0,14a (↓ 0.09a Frauen) Bei Frauen war die Wechselwirkung stärker als bei Männern.- +Clarithromycin 500 mg zweimal täglich Oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage gesunde Probanden (inkl. Ältere > 65 J.) (n = 32) Midazolam 2,8a 7,00a(9,61a Frauen) CL/F ¯0,14a (¯0.09a Frauen) Bei Frauen war die Wechselwirkung stärker als bei Männern
-Idelalisib (oral 150 mg zweimal täglich, mehrmalige Gabe) ·gesunde Probanden (n = 11) ↑ Midazolam ↑ 2,4d (2,00-2,83)e ↑ 5,37d (4,56–6,32)e - +Idelalisib (oral 150 mg zweimal täglich, mehrmalige Gabe) gesunde Probanden (n = 11) Midazolam 2,4d (2,00-2,83)e 5,37d (4,56–6,32)e
-Fluconazol Oral 200 mg einmal täglich 5 Tage; 400 mg Einzeldosis; Intravenös 400 mg über 60 Min. ·gesunde Probanden ↑ Midazolam ↑ 1,7–2,3a ↑ 3,44-3,73a t½ ↑ 2,10-2-23a Mittelstarke CYP3A-Hemmung. Fluconazol verstärkt die pharmakodynamische Wirkung von Midazolam sowohl nach oraler als auch nach i.v. Gabe, ohne Unterschied zwischen den Verabreichungswegen.-1'-OH-Midazolam ↔ 0,81–0,90b ↑ 1,50–1,56b AUC1'-OH/ AUCmid-Verhältnis ↓0,436–0,462b-Posaconazol Oral 50–400 mg einmal täglich über 7 bis 8 Tage ·gesunde Probanden (n = 57) ↑ Midazolam ↑ 2,0–2,7d ↑ 3,04-6,00d t½ ↑ 1,66–2,63 a - +Fluconazol Oral 200 mg einmal täglich 5 Tage; 400 mg Einzeldosis; Intravenös 400 mg über 60 Min. gesunde Probanden Midazolam 1,7–2,3a 3,44-3,73a t1/2 2,10-2-23a Mittelstarke CYP3A-Hemmung. Fluconazol verstärkt die pharmakodynamische Wirkung von Midazolam sowohl nach oraler als auch nach i.v. Gabe, ohne Unterschied zwischen den Verabreichungswegen
- +1’-OH-Midazolam « 0,81–0,90b 1,50–1,56b AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis¯0,436–0,462b
- +Posaconazol Oral 50–400 mg einmal täglich über 7 bis 8 Tage gesunde Probanden (n = 57) Midazolam 2,0–2,7d 3,04-6,00d t1/2 1,66–2,63 a
-Diltiazem (oral 60 mg dreimal täglich über 2 Tage) ·gesunde Probanden (n = 9) ↑ Midazolam ↑ 2,0b ↑ 3,75b t½ ↑ 1,49b Mittelstarke CYP3A-Hemmung * Diltiazem ist ein irreversibler Inhibitor der CYP3A-Aktivität im Dünndarm, ohne entsprechende Änderung der Konzentrationen von CYP3A4-mRNA oder -Protein im Darm. Die Änderungen in der Pharmakokinetik von Midazolam nach der gleichzeitigen Gabe mit dem Kalziumkanalblocker waren mit einer deutlichen und länger anhaltenden sedativen Wirkung verbunden. Falls sich die Gabe von Midazolam nicht vermeiden lässt, sollte die Midazolam-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil um mindestens 50% verringert werden, um unnötig tiefen Schlaf und verlängerte hypnotische Wirkungen zu vermeiden. Es ist auch zu beachten, dass die Eliminations-halbwertszeit von Midazolam durch Diltiazem bzw. Verapamil erhöht wird, was dosisunabhängig zu einer länger anhaltenden Wirkung führen kann. Da Diltiazem bzw. Verapamil ein mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A ist, klingt der Hemmeffekt nach einer Unterbrechung der Diltiazem- bzw. Verapamil-behandlung nur langsam ab.-Verapamil (oral 80 mg dreimal täglich über 2 Tage) ·gesunde Probanden (n = 9) ↑ Midazolam ↑ 2,0b ↑ 2,92b t½ ↑ 1,41b- +Diltiazem (oral 60 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9) Midazolam 2,0b 3,75b t1/2 1,49b Mittelstarke CYP3A-Hemmung *Diltiazem ist ein irreversibler Inhibitor der CYP3A-Aktivität im Dünndarm, ohne entsprechende Änderung der Konzentrationen von CYP3A4-mRNA oder -Protein im Darm. Die Änderungen in der Pharmakokinetik von Midazolam nach der gleichzeitigen Gabe mit dem Kalziumkanalblocker waren mit einer deutlichen und länger anhaltenden sedativen Wirkung verbunden. Falls sich die Gabe von Midazolam nicht vermeiden lässt, sollte die Midazolam-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil um mindestens 50% verringert werden, um unnötig tiefen Schlaf und verlängerte hypnotische Wirkungen zu vermeiden. Es ist auch zu beachten, dass die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam durch Diltiazem bzw. Verapamil erhöht wird, was dosisunabhängig zu einer länger anhaltenden Wirkung führen kann. Da Diltiazem bzw. Verapamil ein mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A ist, klingt der Hemmeffekt nach einer Unterbrechung der Diltiazem bzw. Verapamilbehandlung nur langsam ab.
- +Verapamil (oral 80 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9) Midazolam 2,0b 2,92b t1/2 1,41b
-Erythromycin (oral 500 mg dreimal täglich) ·gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam ↑ 2,7b ↑ 4,42b t½ ↑ 2,38b Mittelstarker CYP3A-Inhibitor. Erythromycin sollte nicht für mit Midazolam behandelte Patienten verordnet werden, oder die Midazolam-Dosis muss um 50% bis 75% reduziert werden.-Telithromycin ↑ Midazolam - ↑ 6,1kA t½ ↑ 2,5kA Mittelstarker CYP3A-Inhibitor Patienten, die hoch wirksames Telithromycin erhalten, zeigen möglicherweise eine verstärkte Midazolamwirkung. ∗ Telithromycin ist ein CYP3A4-Inhibitor. Die Wechselwirkung zwischen Telithromycin und CYP3A4 ähnelt der nach Clarithromycin beobachteten. Die orale Gabe von Midazolam zusammen mit Telithromycin sollte vermieden werden.- +Erythromycin (oral 500 mg dreimal täglich) gesunde Probanden (n = 12) Midazolam 2,7b 4,42b t1/2 2,38b Mittelstarker CYP3A-Inhibitor. Erythromycin sollte nicht mit für Midazolam behandelte Patienten verordnet werden, oder die Midazolam-Dosis muss um 50% bis 75% reduziert werden.
- +Telithromycin Midazolam - 6,1kA t1/2 2,5kA Mittelstarker CYP3A-Inhibitor Patienten, die hoch wirksames Telithromycin erhalten, zeigen möglicherweise eine verstärkte Midazolamwirkung. ∗ Telithromycin ist ein CYP3A4-Inhibitor. Die Wechselwirkung zwischen Telithromycin und CYP3A4 ähnelt der nach Clarithromycin beobachteten. Die orale Gabe von Midazolam zusammen mit Telithromycin sollte vermieden werden.
-Aprepitant Oral 125 mg an Tag 1, 80 mg einmal täglich über 4 Tage) ·gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam ↑ 1,94d (1,35–2,78)f (C1h-Wert) ↑ 3,30d (2,39–4,56)f t½ ↑ 1,96h Mittelstarke CYP3A-Hemmung Bei 25 mg einmal täglich über 4 Tage kam es zu keiner Wechselwirkung.-Netupitant (oral 300 mg Einzeldosis) ·gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam ↑ 1,36a (1,16–1,59)e ↑ 2,26a (1,89-2,70)e t½ ↑ 1,64a MittelstarkeCYP3A-Hemmung ∗ Netupitant ist ein mittelstarker Inhibitor von CYP3A4. Bei einer Dosierung, wie sie zur Behandlung chemotherapiebedingter Übelkeit und Emesis eingesetzt wird, verändert es die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten wie Midazolam. Die gleichzeitige Gabe von Netupitant mit anderen Wirkstoffen, die Substrate von CYP3A4 sind, kann eine Dosisanpassung erfordern.-Schwache CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 1,25- bis <2-fach erhöht Die gleichzeitige Gabe von Midazolam mit schwachen CYP3A-Inhibitoren führt in der Regel nicht zu einer relevanten Änderung der klinischen Wirkung von Midazolam- +Aprepitant Oral 125 mg an Tag 1, 80 mg einmal täglich über 4 Tage) gesunde Probanden (n = 8) Midazolam 1,94d (1,35–2,78)f (C1h-Wert) 3,30d (2,39–4,56)f t1/2 1,96h Mittelstarke CYP3A-Hemmung Bei 25 mg einmal täglich über 4 Tage kam es zu keiner Wechselwirkung
- +Netupitant (oral 300 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 10) Midazolam 1,36a (1,16–1,59)e 2,26a (1,89-2,70)e t1/2 1,64a MittelstarkeCYP3A-Hemmung ∗ Netupitant ist ein mittelstarker Inhibitor von CYP3A4. Bei einer Dosierung, wie sie zur Behandlung chemotherapiebedingter Übelkeit und Emesis eingesetzt wird, verändert es die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten wie Midazolam. Die gleichzeitige Gabe von Netupitant mit anderen Wirkstoffen, die Substrate von CYP3A4 sind, kann eine Dosisanpassung erfordern.
- +Schwache CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 1,25- bis < 2-fach erhöht Die gleichzeitige Gabe von Midazolam mit schwachen CYP3A-Inhibitoren führt in der Regel nicht zu einer relevanten Änderung der klinischen Wirkung von Midazolam
-Bicalutamid (oral 150 mg einmal täglich über mindestens 3 Monate) ·Patienten mit Prostata-Ca im Frühstadium (n = 10) ↑ Midazolam ↔ 1,13d (0,84–1,51)f ↑ 1,27d (0,85-1,92)f - - +Bicalutamid (oral 150 mg einmal täglich über mindestens 3 Monate) -Patienten mit Prostata-Ca im Frühstadium (n = 10) Midazolam  1,13d (0,84–1,51)f 1,27d (0,85-1,92)f -
-Fluvoxamin (oral, titriert von 50 auf 100 mg zweimal täglich, dann 100 mg zweimal täglich über 6 Tage) ·gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam ↑ 1,63a ↑ 1,66a t½ ↑ 2,48a - +Fluvoxamin (oral, titriert von 50 auf 100 mg zweimal täglich, dann 100 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 10) Midazolam 1,63a 1,66a t1/2 2,48a
-Everolimus (oral 10 mg einmal täglich über 5 Tage) ·gesunde Probanden (n = 23) ↑ Midazolam ↑ 1,25d (1,14–1,37)e ↑ 1,30d (1,22-1,39)e t½↔ 1,03d (0,97–1,10)e -1'-OH-Midazolam ↑ 1,20d (1,07-1,34)e ↑ 1,25d (1,16-1,34)e AUC1'-OH/ AUCmid-Verhältnis 0,96d (0,89–1,03)e - +Everolimus (oral 10 mg einmal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 23) Midazolam  1,25d (1,14–1,37)e 1,30d (1,22-1,39)e t1/2 1,03d (0,97–1,10)e
- +1’-OH-Midazolam 1,20d (1,07-1,34)e 1,25d (1,16-1,34)e AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis 0,96d (0,89–1,03)e
-Simeprevir (oral 150 mg einmal täglich über 10 Tage) ·gesunde Probanden (n = kA) ↑ Midazolam ↑ 1,31d (1,19-1,45)e ↑ 1,45d (1,35-1,57)e - - +Simeprevir (oral 150 mg einmal täglich über 10 Tage) gesunde Probanden (n = kA) Midazolam 1,31d(1,19-1,45)e 1,45d (1,35-1,57)e -
-Grapefruitsaft (oral 2× 200 ml Grapefruitsaft, Einzeldosis) ·gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam ↑ 1,56b ↑ 1,52b t½ ↔ 0,979b -1'-OH-Midazolam ↔ 1,0b ↑ 1,30b AUC1'-OH/ AUCmid-Verhältnis ↓0,805b -Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt (oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage) ·gesunde Probanden (n = 12) ↔ Midazolam (5 mg Einzeldosis) ↔ 1,04d (0,89-1,2)e ↔ 1,00d (0,81-1,20)e t½ ↔ 0,81d (0,58–1,05)e -1'-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1'-OH-Mid ↔1,01d (0,90–1,13)e -Berberin (oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) ·gesunde Probanden (n = 17) ↑ Midazolam ↑1,38d (1,07–1,77)e ↑1,40d (1,17-1,68)e t1/2 ↔1,19d (1,01-1,39)e -1'-OH-Midazolam Mid/1'-OH-Mid nach 1 Std. im Plasma 1,59d (1,30–1,94)e - +Grapefruitsaft (oral 2 x 200 ml Grapefruitsaft, Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 8) Midazolam 1,56b 1,52b t1/2 0,979b
- +1’-OH-Midazolam 1,0b 1,30b AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis 0,805b
- +Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt (oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage) gesunde Probanden (n = 12) Midazolam (5 mg Einzeldosis) 1,04d (0,89-1,2)e 1,00d (0,81-1,20)e t1/2 0,81d (0,58–1,05)e
- +1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid 1,01d (0,90–1,13)e
- +Berberin (oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) gesunde Probanden (n = 17) Midazolam 1,38d (1,07–1,77)e 1,40d (1,17-1,68)e t1/2 1,19d (1,01-1,39)e
- +1’-OH-Midazolam Mid/1’-OH-Mid nach 1 Std. im Plasma 1,59d (1,30–1,94)e
-Cimetidin (oral 400 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) ·gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam - ↑ 1,35a t½ ↔ 1,07a -Ranitidin (oral 150 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) ·gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam - ↑ 1,23a t½ ↑ 1,21a - +Cimetidin (oral 400 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) gesunde Probanden (n = 8) Midazolam - 1,35a t1/2 «1,07a
- +Ranitidin (oral 150 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) gesunde Probanden (n = 8) Midazolam - 1,23a t1/2 1,21a
-Cyclosporin (oral, mittlere Dosis 203 ± 49 mg/Tag, Dauertherapie) ·20 Patienten (im Mittel 23 Monate nach Transplantation); Vergleichsgruppe 20 entsprechende Patienten unter Tacrolimus (im Mittel 23 Monate nach Transplantation) ↑ Midazolam ↑1,15a ↑1,37a - +Cyclosporin (oral, mittlere Dosis 203 ± 49 mg/Tag, Dauertherapie) -20 Patienten (im Mittel 23 Monate nach Transplantation); Vergleichsgruppe 20 entsprechende Patienten unter Tacrolimus (im Mittel 23 Monate nach Transplantation) Midazolam 1,15a 1,37a
-Roxithromycin (oral 300 mg einmal täglich über 6 Tage) ·gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam ↑ 1,37b ↑ 1,46b t½ ↑ 1,29b - +Roxithromycin (oral 300 mg einmal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 10) Midazolam 1,37b 1,46b t1/2 1,29b
-Propiverin (oral 15 mg zweimal täglich über 7 Tage) ·gesunde Probanden (n = 16) ↑ Midazolam ↑ 1,35d ↑ 1,46d (1,36-1,57)e t½ ↔ 1,01d - +Propiverin (oral 15 mg zweimal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden (n = 16) Midazolam 1,35d 1,46d (1,36-1,57)e t1/2 1,01d
-1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; CL/F: orale Clearance; Cmax: maximale Konzentration; mid: Midazolam; t½ Halbwertzeit;- +1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; CL/F: orale Clearance; Cmax: maximale Konzentration; mid: Midazolam; t1/2 Halbwertzeit;
-d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)-e 90%-KI-f 95%-KI-g Verhältnis der Mediane-h Verhältnis der harmonischen Mittelwerte- +d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI) e 90%-KIf 95%-KIg Verhältnis der Medianeh Verhältnis der harmonischen Mittelwerte
-Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t½), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte) Klinische Anmerkungen/ potenzieller Wechselwirkungsmechanismus- +Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte) Klinische Anmerkungen/ potenzieller Wechselwirkungsmechanismen
-Enzalutamide (oral 160 mg zweimal täglich) ↓ Midazolam (NS) − ↓ 0,14NS - +Enzalutamide (oral 160 mg zweimal täglich) Midazolam (NS)  0,14NS
-Rifampicin Oral 600 mg einmal täglich oder 5-7 Tage ·gesunde Probanden, (n=62) ↓ Midazolam ↓0,064-0,10a ↓ 0,0412-0,103a t½ ↓ 0,419-0,429a CL/F ↑ 22,1a Ein bedeutender Geschlechtseffekt wurde beobachtet bezüglich der Induktion der oralen Midazolam-Clearance mit einem grösseren Effekt in Männern als in Frauen.- +Rifampicin Oral 600 mg einmal täglich oder 5-7 Tage gesunde Probanden, (n=62) Midazolam 0,064-0,10a 0,0412-0,103a t1/2  0,419-0,429a CL/F  22,1a Ein bedeutender Geschlechtseffekt wurde beobachtet bezüglich der Induktion der oralen Midazolam-Clearance mit einem grösseren Effekt in Männern als in Frauen.
-Carbamazepin (CBZ) und Phenytoin (PHT) (oral CBZ (700-900 mg zweimal täglich) und PHT (150-300 mg zweimal täglich entweder getrennt oder beide Arzneimittel zusammen) ·epileptische Patienten (n=6) unter begleitender CBZ oderr PHT Therapie im Verglich zu 7 gesunden Kontroll-Probanden. ↓ Midazolam ↓ 0,07b ↓ 0,057b t½ ↓ 0,42b - +Carbamazepin (CBZ) und Phenytoin (PHT) (oral CBZ (700-900 mg zweimal täglich) und PHT (150-300 mg zweimal täglich entweder getrennt oder beide Arzneimittel zusammen) epileptische Patienten (n=6) unter begleitender CBZ oderr PHT Therapie im Verglich zu 7 gesunden Kontroll-Probanden. Midazolam 0,07b 0,057b t1/2 0,42b
-Mitotane (oral verschiedene Dosen (3.5 g dreimal täglich; 1.0 g dreimal täglich gestoppt; 0.5 g dreimal täglich.; 1-2 x 0.5 g jeder zweite Tag)) ·Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom, n=4 ·andere Patienten ohne Mitotan, n=7 (Kontrollgruppe) ↓ Midazolam - ↓ 0,055a - Der induzierende Effekt von Mitotan auf CYP3A4 ist extem potent und dauert sogar über Monate nach Mitotan-Therapieende hinaus.-1'-OH-Midazolam ↑ 11,7a - +Mitotane (oral verschiedene Dosen (3.5 g dreimal täglich; 1.0 g dreimal täglich gestoppt; 0.5 g dreimal täglich.; 1-2 x 0.5 g jeder zweite Tag)) -Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom, n=4 andere Patienten ohne Mitotan, n=7 (Kontrollgruppe) Midazolam - 0,055a - Der induzierende Effekt von Mitotan auf CYP3A4 ist extrem potent und dauert sogar über Monate nach Mitotan-Therapieende hinaus.
- +1’-OH-Midazolam 11,7a
-Johanniskraut ·Oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen gesunde Probanden (n=12) ↓ Midazolam ↓ 0,57a 0.48a CL/F ↑ 2,09a Schwankungen in der Zusammensetzung des kommerziell erhältlichen Johanniskraut-Extrakten sind erheblich, was zu einer bedeutende Ungewissheit bezüglich des Ausmasses und der Zeitkurve der Arzneimittelinteraktion mit dem Nahrungsergänzungs-mittel führen kann.-1'-OH-Midazolam Fraction of dose in urine as 1'OH-mid ↔ 0,93a- +Johanniskraut -Oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen gesunde Probanden (n=12) Midazolam 0,57a 0.48a CL/F 2,09a Schwankungen in der Zusammensetzung des kommerziell erhältlichen Johanniskraut-Extraktes sind erheblich, was zu einer bedeutenden Ungewissheit bezüglich des Ausmasses und der Zeitkurve der Arzneimittelinteraktion mit dem Nahrungsergänzungsmittel führen kann.
- +1’-OH-Midazolam Fraction of dose in urine as 1’OH-mid « 0,93a
-Vemurafenib (oral 960 mg zweimal täglich über 15 Tage) ·gesunde Probanden (n=20) ↓ Midazolam 1'-OH-Midazolam ↓ 0,65d (0,54-0,78)e ↑ 1,23d (1,04-1,44)e ↓ 0,61d (0,50-0,74)e ↑ 1,34d (1,17-1,54)e AUCmid/AUC1'OH ratio ↑ 2,22d (1,86-2,65)e - +Vemurafenib [ (oral 960 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=20) Midazolam 1’-OH-Midazolam 0,65d (0,54-0,78)e 1,23d (1,04-1,44)e ¯0,61d (0,50-0,74)e 1,34d (1,17-1,54)e AUCmid/AUC1’OH ratio  2,22d (1,86-2,65)e
-Ticagrelor Oral 180 mg zweimal täglich über 6 Tage; 400 mg einmal täglich über 6 Tage ·gesunde Probanden (n=52) ↓ Midazolam ↓ 0,73-0,76d ↓ 0,68-0,70d t½ ↔ 0,898-1,06c CL/F ↑ 1,39-1,46c -1'-OH-Midazolam 4-OH-Midazolam ↔ 0,90-1,02d ↓ 0,60-0,65d ↔ 0,91-1,00d ↓ 0,53-0,58d AUC1'OH/AUCmid ratio ↔ 1,18-1,48c AUC4OH/AUCmid ratio ↔ 0,786-0,815c - +Ticagrelor Oral 180 mg zweimal täglich über 6 Tage; 400 mg einmal täglich über 6 Tage gesunde Probanden (n=52) Midazolam 0,73-0,76d  0,68-0,70d t1/2 « 0,898-1,06c CL/F  1,39-1,46c
- +1’-OH-Midazolam 4-OH-Midazolam 0,90-1,02d 0,60-0,65d « 0,91-1,00d 0,53-0,58d AUC1’OH/AUCmid ratio « 1,18-1,48c AUC4OH/AUCmid ratio  0,786-0,815c
-Clobazam (oral 40 mg einmal täglich über 15 Tage) ·gesunde Probanden (n=18) ↓ Midazolam ↓ 0,76d (0,67-0,88)e ↓ 0,73d (0,65-0,80)e t½ ↔ 0,878a -1'-OH-Midazolam ↑ 2,32d (1,91-2,82)e ↑ 4,32d (3,78-4,94)e AUC1'OH/AUCmid ratio ↑ 5,51a - +Clobazam (oral 40 mg einmal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=18) Midazolam 0,76d (0,67-0,88)e ¯0,73d (0,65-0,80)e t1/2  0,878a
- +1’-OH-Midazolam 2,32d (1,91-2,82)e 4,32d (3,78-4,94)e AUC1’OH/AUCmid ratio  5,51a
-Quercetin (oral 500 mg einmal täglich über 13 Tage) ·gesunde Probanden (n=18) ↓ Midazolam ↑ 1,2a ↓ 0,781a t½ ↓ 0,75a -Panax Ginseng (oral 500 mg (5% Ginsenoside) zweimal täglich über 28 Tage) ·gesunde Probanden (n=12) ↓ Midazolam ↓ 0,74d (0,56-0,93)e ↓ 0,66d (0,55-0,78)e t½ ↓ 0,71d (0,53-0,90)e CL/F ↑1,51d (1,17-1,86)e - +Quercetin (oral 500 mg einmal täglich über 13 Tage) gesunde Probanden (n=18) Midazolam 1,2a 0,781a t1/2  0,75a
- +Panax Ginseng (oral 500 mg (5% Ginsenoside) zweimal täglich über 28 Tage) gesunde Probanden (n=12) Midazolam 0,74d (0,56-0,93)e 0,66d (0,55-0,78)e t1/2  0,71d (0,53-0,90)e CL/F1,51d (1,17-1,86)e
-Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) ·gesunde Probanden (n=12) ↓ Midazolam − ↓ 0,591d CL/F ↑ 1,70d -1'-OH-Midazolam AUC1'OH/AUCmid ratio ↑ 1,64d - +Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n=12) Midazolam  ¯0,591d CL/F 1,70d
- +1’-OH-Midazolam AUC1’OH/AUCmid ratio  1,64d
-1'-OH: 1'-OH-Midazolam; 4'-OH: 4'-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; CL/F: orale Clearance; Cmax: maximale Konzentration; mid: Midazolam; t½ Halbwertzeit;- +1’-OH: 1’-OH-Midazolam; 4’-OH: 4’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; CL/F: orale Clearance; Cmax: maximale Konzentration; mid: Midazolam; t1/2 Halbwertzeit;
-Schwangerschaft/Stillzeit-Schwangerschaft- +Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
-Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Benzodiazepine im letzten Trimester der Schwangerschaft oder in hohen Dosen während der Geburt eingenommen werden, da sie beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant» syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.- +Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Benzodiazepine im letzten Trimester der Schwangerschaft oder in hohen Dosen während der Geburt eingenommen werden, da sie beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus ("floppy-infant" syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
-Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit einer reduzierten Wachsamkeit erhöht sein (siehe «Interaktionen»).- +Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit einer reduzierten Wachsamkeit erhöht sein (siehe „Interaktionen“).
-Immunsystem-Überempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem.- +ImmunystemÜberempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem.
-Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens lebensbedrohlicher Ereignisse ist bei Erwachsenen über einem Alter von 60 Jahren und bei Patienten mit vorbestehender Atemwegsinsuffizienz oder beeinträchtigter Herzfunktion höher, vor allem bei zu rasch durchgeführter Injektion oder hoher Dosis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).- +Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens lebensbedrohlicher Ereignisse ist bei Erwachsenen über einem Alter von 60 Jahren und bei Patienten mit vorbestehender Atemwegsinsuffizienz oder beeinträchtigter Herzfunktion höher, vor allem bei zu rasch durchgeführter Injektion oder hoher Dosis (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
-Falls die ZNS-Dämpfung schwerwiegend ist, sollte die Verabreichung von Flumazenil (Anexate®), einem Benzodiazepinantagonisten, erwogen werden. Die Verabreichung sollte jedoch unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Das Präparat besitzt eine kurze Halbwertzeit (rund eine Stunde), deshalb müssen Patienten, denen Flumazenil verabreicht worden ist, nach Ausklingen der Wirkungen überwacht werden. Flumazenil ist nach der Einnahme von Arzneimitteln, welche die Schwelle für Krampfanfälle senken (z.B. trizyklische Antidepressiva), mit grösster Vorsicht anzuwenden. Für weitere Informationen über die korrekte Anwendung von Flumazenil (Anexate®) soll die Fachinformation des Präparats konsultiert werden.- +Falls die ZNS-Dämpfung schwerwiegend ist, sollte die Verabreichung von Flumazenil (Anexate), einem Benzodiazepinantagonisten, erwogen werden. Die Verabreichung sollte jedoch unter engmaschiger Überwachung erfolgen. Das Präparat besitzt eine kurze Halbwertzeit (rund eine Stunde), deshalb müssen Patienten, denen Flumazenil verabreicht worden ist, nach Ausklingen der Wirkungen überwacht werden. Flumazenil ist nach der Einnahme von Arzneimitteln, welche die Schwelle für Krampfanfälle senken (z.B. trizyklische Antidepressiva), mit grösster Vorsicht anzuwenden. Für weitere Informationen über die korrekte Anwendung von Flumazenil (Anexate) soll die Fachinformation des Präparats konsultiert werden.
-ATC-Code: N05CD08- +ATC-Code: N05CD08.
-Nach oraler Verabreichung von Dormicum wird der Wirkstoff Midazolam rasch und vollständig absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten liegt zwischen 30-50%. Die Pharmakokinetik von Midazolam ist bei oral verabreichter Dosen im Bereich von 7,5–20 mg linear. Nach einmaliger Verabreichung von 15 mg Midazolam in Tablettenform wird innerhalb einer Stunde eine maximale Plasmakonzentration von 70-120 ng/ml erreicht. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verzögert sich das Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um eine Stunde (tmax = 1.7 Stunden mit dem Essen; tmax = 1 Stunde nüchtern), was auf eine verminderte Absorptionsrate von Midazolam hindeutet. Die Absorptionshalbwertszeit beträgt 5-20 Minuten.- +Nach oraler Verabreichung von Dormicum wird der Wirkstoff Midazolam rasch und vollständig absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten liegt zwischen 30-50 %. Die Pharmakokinetik von Midazolam ist bei oral verabreichter Dosen im Bereich von 7,5–20 mg linear. Nach einmaliger Verabreichung von 15 mg Midazolam in Tablettenform wird innerhalb einer Stunde eine maximale Plasmakonzentration von 70-120 ng/ml erreicht. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verzögert sich das Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um eine Stunde (tmax = 1.7 Stunden mit dem Essen; tmax = 1 Stunde nüchtern), was auf eine verminderte Absorptionsrate von Midazolam hindeutet. Die Absorptionshalbwertszeit beträgt 5-20 Minuten.
-Midazolam verteilt sich rasch im Gewebe: nach oraler Applikation ist die Verteilungsphase innerhalb von 1-2 Stunden abgeschlossen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) für Midazolam beträgt nach i.v. Verabreichung 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung erfolgt zum grössten Teil an das Protein Albumin. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.- +Midazolam verteilt sich rasch im Gewebe: nach oraler Applikation ist die Verteilungsphase innerhalb von 1-2 Stunden abgeschlossen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) für Midazolam beträgt nach i.v. Verabreichung 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98 % an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung erfolgt zum grössten Teil an das Protein Albumin. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
-Die beiden oxidierten Hauptmetaboliten sind 1'-Hydroxymidazolam (auch α-Hydroxymidazolam genannt) und 4'-Hydroxymidazolam. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1'-Hydroxymidazolam. Die Plasmakonzentration von 1'-Hydroxymidazolam kann 30-50% derjenigen der Muttersubstanz erreichen. 1'-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv und trägt signifikant (etwa 34%) zur Wirkung von oral verabreichtem Midazolam bei.- +Die beiden oxidierten Hauptmetaboliten sind 1’-Hydroxymidazolam (auch α-Hydroxymidazolam genannt) und 4’-Hydroxymidazolam. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam. Die Plasmakonzentration von 1’- Hydroxymidazolam kann 30-50 % derjenigen der Muttersubstanz erreichen. 1’-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv und trägt signifikant (etwa 34 %) zur Wirkung von oral verabreichtem Midazolam bei.
-Bei jungen, gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit von 1'-Hydroxymidazolam beträgt weniger als eine Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. 60-80% der Dosis werden glukuronidiert und im Urin in Form von 1'-Hydroxymidazolam-Konjugat ausgeschieden.- +Bei jungen, gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit von 1’-Hydroxymidazolam beträgt weniger als eine Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Weniger als 1 % der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. 60-80 % der Dosis werden glukuronidiert und im Urin in Form von 1’-Hydroxymidazolam-Konjugat ausgeschieden.
-Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ändert sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht. Bei schwerer eingeschränkter Nierenfunktion kommt es zu einer Akkumulation des durch die Niere ausgeschiedenen pharmakologisch gering wirksamen Hauptmetaboliten 1'-Hydroxymidazolam-Glucuronid. Diese Akkumulation führt zu einer verlängerten Sedierung. Oral verabreichtes Midazolam sollte daher vorsichtig angewendet werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden (siehe «Dosierung/Anwendung - Spezielle Dosierungsanweisungen»).- +Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ändert sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht. Bei schwerer eingeschränkter Nierenfunktion kommt es zu einer Akkumulation des durch die Niere ausgeschiedenen pharmakologisch gering wirksamen Hauptmetaboliten 1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid. Diese Akkumulation führt zu einer verlängerten Sedierung. Oral verabreichtes Midazolam sollte daher vorsichtig angewendet werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden (siehe „Dosierung/Anwendung - Spezielle Dosierungsanweisungen“).
-Präklinische Daten-Mutagenes und kanzerogenes Potenzial- +Präklinische DatenMutagenes und kanzerogenes Potenzial
-Sonstige Hinweise-Haltbarkeit- +Sonstige HinweiseHaltbarkeit
- +Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
- +
-45163 (Swissmedic).- +45163 (Swissmedic)
-Dormicum Filmtabletten zu 7,5 mg: 10, und 30 Filmtabletten. [B]-Dormicum Filmtabletten zu 15 mg: 10, 30 und Spitalpackungen zu 100 Filmtabletten. [B]- +Dormicum Filmtabletten zu 7,5 mg: 10, und 30 Filmtabletten [B]
- +Dormicum Filmtabletten zu 15 mg: 10, 30 und Spitalpackungen zu 100 Filmtabletten [B]
-Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.- +CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster
-Juli 2018.- +Juli 2018
|
|
