• -Hilfsstoffe
• -Filmtabletten zu 7.5 mg: Exipiens pro compresso obducto cum lactoso.
• +Hilfsstoffe:
• +Filmtabletten zu 7,5 mg: Exipiens pro compresso obducto cum lactoso.
• -Dormicum Filmtabletten, 7.5 mg: Länglich-ovale, weisse Filmtabletten mit Bruchrille, 7.5 mg Midazolam.
• +Dormicum Filmtabletten, 7,5 mg: Länglich-ovale, weisse Filmtabletten mit Bruchrille, 7,5 mg Midazolam.
• -Standarddosis: 7.5-15 mg stellen die übliche Erwachsenendosis dar. Bei Kindern und Jugendlichen wird für die Sedation in der Prämedikation eine Dosis von 0.2-0.5 mg/kg Körpergewicht (jedoch maximal 20 mg) empfohlen.
• +Standarddosis: 7,5-15 mg stellen die übliche Erwachsenendosis dar. Die Formulierung als Filmtablette ist für Kinder nicht geeignet.
• -Für ältere und geschwächte Patienten beträgt die übliche Dosis 7.5 mg. Da bei älteren Patienten die sedative Wirkung stärker ausgeprägt ist, könnten diese Patienten ebenfalls ein höheres Risiko für eine Kreislauf- und Atemdepression aufweisen. Bei älteren Patienten sollte Dormicum daher mit grosser Vorsicht angewendet werden; nötigenfalls ist eine niedrigere Dosierung zu wählen.
• -Diese niedrigere Dosis kann möglicherweise auch für Patienten mit einer Leber- und/oder Nierenschädigung gelten. Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen mit grosser Vorsicht angewendet werden. Falls nötig sollte eine niedrigere Dosierung gewählt werden. Die Behandlung kann mit einer halben Filmtablette à 7.5 mg begonnen werden. Bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion kann der Hauptmetabolit von Midazolam, das 1’-Hydroxymidazolam-Glukuronid, akkumulieren. Dies kann zu einer ausgeprägteren und prolongierten Sedation, möglicherweise bis hin zu einer klinisch relevanten Atem- und Kreislaufdepression, führen. Dormicum sollte daher bei dieser Patientenpopulation sehr vorsichtig dosiert werden. Die empfohlene Dosis ist 7.5 mg, wobei nötigenfalls eine niedrigere Dosierung gewählt werden sollte.
• -Eine Dosis von 7.5 mg ist für situationsbedingte Schlafstörungen ebenfalls meist ausreichend.
• -Die oben erwähnte Dosis darf auf maximal 15 mg erhöht werden, wenn die Behandlung mit der empfohlenen Dosierung und andere Massnahmen wie verbesserte Schlafhygiene oder Behandlung einer schlafstörenden Grundkrankheit erfolglos blieben.
• -In der Prämedikation Erwachsener sind 7.5 bis 15 mg Dormicum per os 30 bis 60 Minuten vor dem geplanten Eingriff zu verabreichen, falls nicht die parenterale Gabe bevorzugt wird (siehe Dormicum Ampullen).
• +Für ältere und geschwächte Patienten beträgt die übliche Dosis 7,5 mg. Da bei älteren Patienten die sedative Wirkung stärker ausgeprägt ist, könnten diese Patienten ebenfalls ein höheres Risiko für eine Kreislauf- und Atemdepression aufweisen. Bei älteren Patienten sollte Dormicum daher mit grosser Vorsicht angewendet werden; nötigenfalls ist eine niedrigere Dosierung zu wählen.
• +Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten nicht mit Dormicum behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leichter bis mässig starker Leberfunktionsstörung sollte die niedrigste mögliche Dosis vorgesehen werden, dabei sollten 7,5 mg nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»). Bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion kann Dormicum mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, möglicherweise bis hin zu einer klinisch relevanten Atem- und Kreislaufdepression, einhergehen. Dormicum sollte daher bei dieser Patientenpopulation sehr vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Es sollte die niedrigste mögliche Dosis vorgesehen werden, dabei sollten 7,5 mg nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).
• +In der Prämedikation Erwachsener sind 7,5 bis 15 mg Dormicum per os 30 bis 60 Minuten vor dem geplanten Eingriff zu verabreichen, falls nicht die parenterale Gabe bevorzugt wird (siehe Dormicum Ampullen).
• +Dormicum darf nicht angewendet werden bei Patienten mit:
• +
• -·schwere Leberinsuffizienz;
• +·schwerer Leberfunktionsstörung (Benzodiazepine sind zur Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht indiziert, da sie eine Enzephalopathie verursachen können);
• -·Schlafapnoe-Syndrom;
• -·Gleichzeitige Therapie mit Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren einschliesslich Protease-Inhibitor-Kombinationspräparate, welche Ritonavir enthalten (siehe auch «Interaktionen»).
• +·Schlafapnoe-Syndrom.
• +Dormicum Filmtabletten sollten nicht an Patienten verabreicht werden, die gleichzeitig eine Therapie mit sehr starken CYP3A-Induktoren oder -Hemmern erhalten (Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren einschliesslich Ritonavir-geboosteten Rezepturen: siehe auch «Interaktionen»).
• -Bei der Behandlung mit Benzodiazepinen können paradoxe Reaktionen auftreten. Zu diesen gehören unter anderem Ruhelosigkeit, Agitation, Reizbarkeit und Aggressionen, seltener auch Wahnvorstellungen, Wut, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangebrachtes Verhalten und andere unerwünschte Verhaltensstörungen. Falls solche Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung sistiert werden. Bei älteren Patienten und Kindern können diese Reaktionen vermehrt auftreten.
• +Bei der Behandlung mit Benzodiazepinen können paradoxe Reaktionen auftreten. Zu diesen gehören unter anderem Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, Aggressivität und Angst, seltener auch Wahnvorstellungen, Wut, Albträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen. Falls solche Reaktionen auftreten, sollte die Behandlung sistiert werden. Bei älteren Patienten und Kindern können diese Reaktionen vermehrt auftreten.
• -Für ältere und/oder geschwächte Patienten sowie für Patienten mit respiratorischer oder kardiovaskulärer Beeinträchtigung beträgt die übliche Dosis 7.5 mg. Bei diesen Patienten können Nebenwirkungen des Midazolams, wie Atem- und Kreislaufdepressionen, mit höherer Wahrscheinlichkeit auftreten. Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen daher mit grosser Vorsicht angewendet werden; nötigenfalls ist eine niedrigere Dosierung zu wählen.
• +Für ältere und/oder geschwächte Patienten sowie für Patienten mit respiratorischer oder kardiovaskulärer Beeinträchtigung beträgt die übliche Dosis 7,5 mg. Bei diesen Patienten können Nebenwirkungen des Midazolams, wie Atem- und Kreislaufdepressionen, mit höherer Wahrscheinlichkeit auftreten. Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen daher mit grosser Vorsicht angewendet werden; nötigenfalls ist eine niedrigere Dosierung zu wählen.
• +Die Formulierung als Tablette ist für Kinder nicht geeignet.
• +
• -Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen aufgrund der veränderten Pharmakokinetik (verlängerte Eliminationshalbwertszeit, erhöhte Bioverfügbarkeit) mit Vorsicht angewendet werden.
• +Dormicum sollte bei diesen Patientengruppen aufgrund der veränderten Pharmakokinetik (verlängerte Eliminationshalbwertszeit, erhöhte Bioverfügbarkeit) mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Dosierung/Anwendung»).
• +Niereninsuffizienz
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen erhöht.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Dormicum mit Alkohol und/oder mit ZNS-dämpfenden Substanzen soll vermieden werden. Eine solche gleichzeitige Anwendung verstärkt potenziell die klinische Wirkung von Dormicum, möglicherweise einschliesslich schwerer Sedierung, klinisch relevanter, respiratorischer und/oder cardio-vaskulärer Depression (siehe auch «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Dormicum mit Alkohol und/oder mit ZNS-dämpfenden Substanzen soll vermieden werden. Eine solche gleichzeitige Anwendung verstärkt potenziell die klinische Wirkung von Dormicum, möglicherweise einschliesslich einer schweren Sedierung welche zum Koma oder zum Tod führen kann, klinisch bedeutender, respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression (siehe auch «Interaktionen»).
• -Die Einnahme von Dormicum kann zu einer physischen Abhängigkeit führen. Dieses Risiko ist erhöht bei längerer Einnahme, hoher Dosierung und bei prädisponierten Patienten mit bekanntem Alkohol- und/oder Arzneimittelmissbrauch.
• +Die Einnahme von Dormicum kann zu einer physischen und psychischen Abhängigkeit führen. Dieses Risiko ist erhöht bei längerer Einnahme, hoher Dosierung und bei prädisponierten Patienten mit bekanntem Alkohol- und/oder Arzneimittelmissbrauch.
• -Die Entzugssymptomatik kann Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, extreme Angst, Anspannung, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit und Reizbarkeit beinhalten. In schweren Fällen kann es auch zu Derealisations- und Depersonalisationserlebnissen, Hyperakusis, Kribbeln und Taubheitsgefühl der Extremitäten, Licht-, Lärm- und Berührungsüberempfindlichkeit, Halluzinationen sowie Krampfanfällen kommen.
• +Die Entzugssymptomatik kann Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Anspannung, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit und Reizbarkeit beinhalten. In schweren Fällen kann es auch zu Derealisations- und Depersonalisationserlebnissen, Hyperakusis, Kribbeln und Taubheitsgefühl der Extremitäten, Licht-, Lärm- und Berührungsüberempfindlichkeit, Halluzinationen sowie Krampfanfällen kommen.
• -Da Midazolam fast ausschliesslich über das Isoenzym CYP3A4 des Zytochroms P450 metabolisiert wird, können Modulatoren von CYP3A4 die Plasmakonzentration und damit die klinische Wirkung von Midazolam verändern.
• -Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Inhibitors kann die klinische Wirkung von oral verabreichtem Midazolam verstärkt und verlängert werden, so dass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Auf der anderen Seite kann die Wirkung abgeschwächt und verkürzt sein, wenn gleichzeitig ein CYP3A4-Induktor eingenommen wird, so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
• -Im Falle einer CYP3A4-Induktion und einer irreversiblen Inhibition (so genannte mechanismusbasierte Inhibition) kann der Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam für mehrere Tage bis einige Wochen nach der Einnahme des CYP3A4-Modulators anhalten. Beispiele hierfür sind unter anderem Clarithromycin, Erythromycin, HIV-Protease-Inhibitoren, Verapamil und Diltiazem.
• -Bei gleichzeitiger Einnahme von Ethinylestradiol/Norgestrel (mechanismusbasierte Inhibitoren) als orale Kontrazeptiva ist die Exposition gegenüber Midazolam nicht signifikant verändert.
• +Midazolam wird fast ausschliesslich über das Isoenzym CYP3A4 und CYP3A5 des Zytochroms P450 metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren haben das Potenzial, die Plasmakonzentrationen, und folglich die pharmakodynamischen Effekte, von Midazolam zu steigern oder zu reduzieren. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität konnte keine andere Quelle für eine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktion mit Midazolam nachgewiesen werden. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.
• +Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Hemmers kann die klinische Wirkung von oral verabreichtem Midazolam verstärkt und verlängert werden, so dass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung abgeschwächt und verkürzt sein, wenn gleichzeitig ein CYP3A4-Induktor eingenommen wird, so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
• +Im Falle einer CYP3A4-Induktion und einer irreversiblen Hemmung (sogenannte mechanismusbasierte Inhibition) kann der Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam für mehrere Tage bis mehrere Wochen nach der Einnahme des CYP3A4-Modulators anhalten. Beispiele für mechanismusbasierte CYP3A-Hemmer sind antibakterielle Arzneimittel (unter anderem Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Wirkstoffe (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir, einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil und Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib) oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen.
• +Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden führte nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam..
• +Arzneimittel, die CYP3A hemmen
• -CYP3A4-Inhibitoren können nach der Stärke ihres Hemmeffektes und nach der Wichtigkeit der klinischen Wirkungsveränderung bei gleichzeitiger Einnahme von oral verabreichtem Midazolam klassifiziert werden:
• -·Sehr starke Inhibitoren: AUC von Midazolam um mehr als das Zehnfache und Cmax um mehr als das Dreifache erhöht.
• -Die folgenden Medikamente fallen in diese Kategorie: Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, HIV-Protease-Inhibitoren einschliesslich Protease-Inhibitor-Kombinationspräparate, welche Ritonavir enthalten.
• -Die Kombination von oral verabreichtem Midazolam mit sehr starken CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»).
• -·Starke Inhibitoren: AUC von Midazolam um das Fünf- bis Zehnfache und Cmax um mehr als das Dreifache erhöht und
• -·mässig starke Inhibitoren: AUC von Midazolam um das Zweibis Fünffache und Cmax um das Zwei- bis Dreifache erhöht.
• -Die folgenden Arzneimittel gelten als mässig starke Inhibitoren: Fluconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Saquinavir, Erythromycin, Diltiazem, Verapamil, Nefazodon, Aprepitant, Tabimorelin.
• -Falls es nicht zu vermeiden ist, dass Patienten die mit einem starken Inhibitor behandelt werden, Dormicum Filmtabletten erhalten, muss die Midazolam-Dosis um 50-75% reduziert werden.
• -Die Kombination von Midazolam mit starken und mässig starken CYP3A4-Inhibitoren erfordert eine sorgfältige Beurteilung der individuellen Situation des Patienten, insbesondere in Hinsicht auf eine erhöhte Empfindlichkeit für potentielle unerwünschte Nebenwirkungen von Midazolam (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Schwache Inhibitoren: AUC von Midazolam um das 1.25- bis weniger als das Zweifache und Cmax um das 1.25- bis weniger als das Zweifache erhöht.
• -Die folgenden Arzneimittel und pflanzlichen Stoffe fallen in diese Kategorie: Posaconazol, Roxithromycin, Cimetidin, Ranitidin, Fluvoxamin, Bicalutamid, Propiverin, Grapefruitsaft, Echinacea purpurea, Gelbwurzel.
• -Die gleichzeitige Einnahme von Midazolam mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren führt normalerweise nicht zu relevanten Veränderungen in der klinischen Wirkung von Midazolam.
• +CYP3A4-Inhibitoren können nach der Stärke ihres Hemmeffektes und nach der Wichtigkeit der klinischen Wirkungsveränderung bei gleichzeitiger Einnahme von oral verabreichtem Midazolam klassifiziert werden.
• +Die folgende Tabelle führt Beispiele für klinische pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen von oral verabreichtem Midazolam mit CYP3A-Inhibitoren auf. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.
• +Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen oral verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren
• +Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t½), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte) Klinische Anmerkungen/ potenzieller Wechselwirkungsmechanismus
• +Sehr starke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam >10-fach erhöht Die Kombination mit sehr starken CYP3A-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Azol-Antimykotika
• +Ketoconazol Oral 200–400 mg einmal täglich, 400 mg zweimal täglich über mehrere Tage ·gesunde Probanden (n = 28) ↑ Midazolam ↑ 3,7–4,2a ↑ 8,72–16,0a t½ ↑ 2,61–3,10a
• +Itraconazol Oral 100–200 mg einmal täglich über mehrere Tage ·gesunde Probanden (n = 33) ↑ Midazolam ↑ 2,5–3,4a ↑ 5,75-10,8a t½ ↑ 1,92–3,60a
• +Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) ·gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam ↑ 3,6d (2,9–4,4)e ↑ 9,85d (8,23–11,8)e t½ ↑ 3,57d (3,09–4,12)e
• +1'-OH-Midazolam ↔ 0,89d (0,64–1,2) e ↑ 2,39d (2,09–2,73) e AUC1'-OH/ AUCmid-Verhältnis ↓ 0,24d (0,20–0,30)e
• +HIV-Protease-Inhibitoren (inkl. mit Ritanovir geboosterte PIs)
• +Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) ·gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam CL/F↓ 0,08d (0,07–0,11)f
• +Saquinavir/Ritonavir (SAQ/R) (oral SAQ 1000 mg/ R 100 mg zweimal täglich über 15 Tage) ·gesunde Probanden (n = 18) ↑ Midazolam ↑ 4,3d (3,6-5,0)e ↑ 12,4d (10,8–14,4)e t½ ↑ 3,19d
• +1'-OH-Midazolam ↓ 0,15d (0,12–0,18)e ↓ 0,49d (0,43-0,56)e
• +Gepoolte Daten: Danoprevir/Ritonavir (DAN/R) oral DAN 100–200 mg / R 100 mg einmal täglich; 200 mg / 100 mg zweimal täglich über 15 Tage ·behandlungsnaïve Patienten (n = 25) ↑ Midazolam ↑ 2,6a ↑ 9,41d (8,11-10,9)e
• +↓ 1'-OH-Midazolam ↓ 0,097a ↓0,111a AUC1'-OH/ AUCmid-Verhältnis ↓0,012d (0,008–0,016)e
• +Starke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam um das 5- bis 10-Fache erhöht Dosierungs-Empfehlung: Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A Inhibitoren und Midazolam sollte vermieden werden. Sofern möglich sind andere Arzneimittel zu verwenden, die weniger empfindlich gegenüber CYP3A4-Hemmung sind.
• +Makrolid-Antibiotika
• +Clarithromycin 500 mg zweimal täglich Oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage ·gesunde Probanden (inkl. Ältere >65 J.) (n = 32) ↑ Midazolam ↑2,8a ↑ 7,00a (↑ 9,61a Frauen) CL/F ↓0,14a (↓ 0.09a Frauen) Bei Frauen war die Wechselwirkung stärker als bei Männern.
• +Tyrosinkinase-Inhibitoren
• +Idelalisib (oral 150 mg zweimal täglich, mehrmalige Gabe) ·gesunde Probanden (n = 11) ↑ Midazolam ↑ 2,4d (2,00-2,83)e ↑ 5,37d (4,56–6,32)e
• +Mittelstarke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 2- bis 5-fach erhöht Patienten sollen eng überwacht werden und eine Reduktion der Midazolamdosis in Betracht gezogen werden
• +Azol-Antimykotika
• +Fluconazol Oral 200 mg einmal täglich 5 Tage; 400 mg Einzeldosis; Intravenös 400 mg über 60 Min. ·gesunde Probanden ↑ Midazolam ↑ 1,7–2,3a ↑ 3,44-3,73a t½ ↑ 2,10-2-23a Mittelstarke CYP3A-Hemmung. Fluconazol verstärkt die pharmakodynamische Wirkung von Midazolam sowohl nach oraler als auch nach i.v. Gabe, ohne Unterschied zwischen den Verabreichungswegen.
• +1'-OH-Midazolam ↔ 0,81–0,90b ↑ 1,50–1,56b AUC1'-OH/ AUCmid-Verhältnis ↓0,436–0,462b
• +Posaconazol Oral 50–400 mg einmal täglich über 7 bis 8 Tage ·gesunde Probanden (n = 57) ↑ Midazolam ↑ 2,0–2,7d ↑ 3,04-6,00d t½ ↑ 1,66–2,63 a
• +Kalziumkanalblocker
• +Diltiazem (oral 60 mg dreimal täglich über 2 Tage) ·gesunde Probanden (n = 9) ↑ Midazolam ↑ 2,0b ↑ 3,75b t½ ↑ 1,49b Mittelstarke CYP3A-Hemmung * Diltiazem ist ein irreversibler Inhibitor der CYP3A-Aktivität im Dünndarm, ohne entsprechende Änderung der Konzentrationen von CYP3A4-mRNA oder -Protein im Darm. Die Änderungen in der Pharmakokinetik von Midazolam nach der gleichzeitigen Gabe mit dem Kalziumkanalblocker waren mit einer deutlichen und länger anhaltenden sedativen Wirkung verbunden. Falls sich die Gabe von Midazolam nicht vermeiden lässt, sollte die Midazolam-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil um mindestens 50% verringert werden, um unnötig tiefen Schlaf und verlängerte hypnotische Wirkungen zu vermeiden. Es ist auch zu beachten, dass die Eliminations-halbwertszeit von Midazolam durch Diltiazem bzw. Verapamil erhöht wird, was dosisunabhängig zu einer länger anhaltenden Wirkung führen kann. Da Diltiazem bzw. Verapamil ein mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A ist, klingt der Hemmeffekt nach einer Unterbrechung der Diltiazem- bzw. Verapamil-behandlung nur langsam ab.
• +Verapamil (oral 80 mg dreimal täglich über 2 Tage) ·gesunde Probanden (n = 9) ↑ Midazolam ↑ 2,0b ↑ 2,92b t½ ↑ 1,41b
• +Makrolid-Antibiotika
• +Erythromycin (oral 500 mg dreimal täglich) ·gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam ↑ 2,7b ↑ 4,42b t½ ↑ 2,38b Mittelstarker CYP3A-Inhibitor. Erythromycin sollte nicht für mit Midazolam behandelte Patienten verordnet werden, oder die Midazolam-Dosis muss um 50% bis 75% reduziert werden.
• +Telithromycin ↑ Midazolam - ↑ 6,1kA t½ ↑ 2,5kA Mittelstarker CYP3A-Inhibitor Patienten, die hoch wirksames Telithromycin erhalten, zeigen möglicherweise eine verstärkte Midazolamwirkung. ∗ Telithromycin ist ein CYP3A4-Inhibitor. Die Wechselwirkung zwischen Telithromycin und CYP3A4 ähnelt der nach Clarithromycin beobachteten. Die orale Gabe von Midazolam zusammen mit Telithromycin sollte vermieden werden.
• +NKI-Rezeptor-Antagonisten
• +Aprepitant Oral 125 mg an Tag 1, 80 mg einmal täglich über 4 Tage) ·gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam ↑ 1,94d (1,35–2,78)f (C1h-Wert) ↑ 3,30d (2,39–4,56)f t½ ↑ 1,96h Mittelstarke CYP3A-Hemmung Bei 25 mg einmal täglich über 4 Tage kam es zu keiner Wechselwirkung.
• +Netupitant (oral 300 mg Einzeldosis) ·gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam ↑ 1,36a (1,16–1,59)e ↑ 2,26a (1,89-2,70)e t½ ↑ 1,64a MittelstarkeCYP3A-Hemmung ∗ Netupitant ist ein mittelstarker Inhibitor von CYP3A4. Bei einer Dosierung, wie sie zur Behandlung chemotherapiebedingter Ãœbelkeit und Emesis eingesetzt wird, verändert es die Pharmakokinetik von CYP3A4-Substraten wie Midazolam. Die gleichzeitige Gabe von Netupitant mit anderen Wirkstoffen, die Substrate von CYP3A4 sind, kann eine Dosisanpassung erfordern.
• +Schwache CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 1,25- bis <2-fach erhöht Die gleichzeitige Gabe von Midazolam mit schwachen CYP3A-Inhibitoren führt in der Regel nicht zu einer relevanten Änderung der klinischen Wirkung von Midazolam
• +Krebsmedikamente und Antiandrogene
• +Bicalutamid (oral 150 mg einmal täglich über mindestens 3 Monate) ·Patienten mit Prostata-Ca im Frühstadium (n = 10) ↑ Midazolam ↔ 1,13d (0,84–1,51)f ↑ 1,27d (0,85-1,92)f -
• +Antidepressiva
• +Fluvoxamin (oral, titriert von 50 auf 100 mg zweimal täglich, dann 100 mg zweimal täglich über 6 Tage) ·gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam ↑ 1,63a ↑ 1,66a t½ ↑ 2,48a
• +Antineoplastische Wirkstoffe
• +Everolimus (oral 10 mg einmal täglich über 5 Tage) ·gesunde Probanden (n = 23) ↑ Midazolam ↑ 1,25d (1,14–1,37)e ↑ 1,30d (1,22-1,39)e t½↔ 1,03d (0,97–1,10)e
• +1'-OH-Midazolam ↑ 1,20d (1,07-1,34)e ↑ 1,25d (1,16-1,34)e AUC1'-OH/ AUCmid-Verhältnis 0,96d (0,89–1,03)e
• +Hepatitis-C-Virus- (HCV-)Protease-Inhibitoren
• +Simeprevir (oral 150 mg einmal täglich über 10 Tage) ·gesunde Probanden (n = kA) ↑ Midazolam ↑ 1,31d (1,19-1,45)e ↑ 1,45d (1,35-1,57)e -
• +Pflanzliche Produkte und Nahrungsmittel
• +Grapefruitsaft (oral 2× 200 ml Grapefruitsaft, Einzeldosis) ·gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam ↑ 1,56b ↑ 1,52b t½ ↔ 0,979b
• +1'-OH-Midazolam ↔ 1,0b ↑ 1,30b AUC1'-OH/ AUCmid-Verhältnis ↓0,805b
• +Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt (oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage) ·gesunde Probanden (n = 12) ↔ Midazolam (5 mg Einzeldosis) ↔ 1,04d (0,89-1,2)e ↔ 1,00d (0,81-1,20)e t½ ↔ 0,81d (0,58–1,05)e
• +1'-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1'-OH-Mid ↔1,01d (0,90–1,13)e
• +Berberin (oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) ·gesunde Probanden (n = 17) ↑ Midazolam ↑1,38d (1,07–1,77)e ↑1,40d (1,17-1,68)e t1/2 ↔1,19d (1,01-1,39)e
• +1'-OH-Midazolam Mid/1'-OH-Mid nach 1 Std. im Plasma 1,59d (1,30–1,94)e
• +Histaminrezeptor-2-Antagonisten
• +Cimetidin (oral 400 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) ·gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam - ↑ 1,35a t½ ↔ 1,07a
• +Ranitidin (oral 150 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) ·gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam - ↑ 1,23a t½ ↑ 1,21a
• +Immunsuppressivum
• +Cyclosporin (oral, mittlere Dosis 203 ± 49 mg/Tag, Dauertherapie) ·20 Patienten (im Mittel 23 Monate nach Transplantation); Vergleichsgruppe 20 entsprechende Patienten unter Tacrolimus (im Mittel 23 Monate nach Transplantation) ↑ Midazolam ↑1,15a ↑1,37a
• +Makrolid-Antibiotika
• +Roxithromycin (oral 300 mg einmal täglich über 6 Tage) ·gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam ↑ 1,37b ↑ 1,46b t½ ↑ 1,29b
• +Arzneimittel zur Behandlung von Miktionsfrequenz und Inkontinenz
• +Propiverin (oral 15 mg zweimal täglich über 7 Tage) ·gesunde Probanden (n = 16) ↑ Midazolam ↑ 1,35d ↑ 1,46d (1,36-1,57)e t½ ↔ 1,01d
• +
• +1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; CL/F: orale Clearance; Cmax: maximale Konzentration; mid: Midazolam; t½ Halbwertzeit;
• +kA keine Angabe
• +a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
• +b Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SEM)
• +c geometrisches Mittel
• +d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• +e 90%-KI
• +f 95%-KI
• +g Verhältnis der Mediane
• +h Verhältnis der harmonischen Mittelwerte
• -Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Midazolam und CYP3A4-Induktoren können erhöhte Dosen benötigen, insbesondere bei Coadministration mit einem starken CYP3A4-Induktor. Bekannte starke CYP3A4-Induktoren sind Rifampicin, Carbamazepin und Phenytoin. Patienten, welche diese Arzneimittel erhalten, benötigen höhere Dosen Midazolam. Zu den mässig starken CYP3A4-Induktoren gehören Efavirenz und Johanniskraut.
• +Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Midazolam und CYP3A4-Induktoren können erhöhte Midazolam Dosen benötigen, insbesondere bei Ko-administration mit einem starken CYP3A4-Induktor. Die nachfolgende Tabelle gibt klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach oraler Verabreichung von CYP3A Induktoren. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.
• +Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen oral verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren
• +Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t½), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte) Klinische Anmerkungen/ potenzieller Wechselwirkungsmechanismus
• +Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80% verkleinert Dosierungs-Empfehlung: Die Wirksamkeit von Midazolam kann wahrscheinlich reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• +Antiandrogene
• +Enzalutamide (oral 160 mg zweimal täglich) ↓ Midazolam (NS) − ↓ 0,14NS
• +Antibiotika
• +Rifampicin Oral 600 mg einmal täglich oder 5-7 Tage ·gesunde Probanden, (n=62) ↓ Midazolam ↓0,064-0,10a ↓ 0,0412-0,103a t½ ↓ 0,419-0,429a CL/F ↑ 22,1a Ein bedeutender Geschlechtseffekt wurde beobachtet bezüglich der Induktion der oralen Midazolam-Clearance mit einem grösseren Effekt in Männern als in Frauen.
• +Antikonvulsiva
• +Carbamazepin (CBZ) und Phenytoin (PHT) (oral CBZ (700-900 mg zweimal täglich) und PHT (150-300 mg zweimal täglich entweder getrennt oder beide Arzneimittel zusammen) ·epileptische Patienten (n=6) unter begleitender CBZ oderr PHT Therapie im Verglich zu 7 gesunden Kontroll-Probanden. ↓ Midazolam ↓ 0,07b ↓ 0,057b t½ ↓ 0,42b
• +Antineoplastische Arzneimittel
• +Mitotane (oral verschiedene Dosen (3.5 g dreimal täglich; 1.0 g dreimal täglich gestoppt; 0.5 g dreimal täglich.; 1-2 x 0.5 g jeder zweite Tag)) ·Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom, n=4 ·andere Patienten ohne Mitotan, n=7 (Kontrollgruppe) ↓ Midazolam - ↓ 0,055a - Der induzierende Effekt von Mitotan auf CYP3A4 ist extem potent und dauert sogar über Monate nach Mitotan-Therapieende hinaus.
• +1'-OH-Midazolam ↑ 11,7a
• +Mittelstarke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥50% bis <80% verkleinert Eine reduzierte therapeutische Aktivität von Midazolam sollte in Betracht gezogen werden während einer Langzeit Behandlung mit mittelstarken CYP3A-Induktoren
• +Pflanzliche Arzneimittel und Nahrungsmittel
• +Johanniskraut ·Oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen gesunde Probanden (n=12) ↓ Midazolam ↓ 0,57a 0.48a CL/F ↑ 2,09a Schwankungen in der Zusammensetzung des kommerziell erhältlichen Johanniskraut-Extrakten sind erheblich, was zu einer bedeutende Ungewissheit bezüglich des Ausmasses und der Zeitkurve der Arzneimittelinteraktion mit dem Nahrungsergänzungs-mittel führen kann.
• +1'-OH-Midazolam Fraction of dose in urine as 1'OH-mid ↔ 0,93a
• +Schwache CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥20% bis <50% verkleinert Die Wirksamkeit von Midazolam kann reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• +Antineoplastische Arzneimittel
• +Vemurafenib (oral 960 mg zweimal täglich über 15 Tage) ·gesunde Probanden (n=20) ↓ Midazolam 1'-OH-Midazolam ↓ 0,65d (0,54-0,78)e ↑ 1,23d (1,04-1,44)e ↓ 0,61d (0,50-0,74)e ↑ 1,34d (1,17-1,54)e AUCmid/AUC1'OH ratio ↑ 2,22d (1,86-2,65)e
• +Antithrombotika
• +Ticagrelor Oral 180 mg zweimal täglich über 6 Tage; 400 mg einmal täglich über 6 Tage ·gesunde Probanden (n=52) ↓ Midazolam ↓ 0,73-0,76d ↓ 0,68-0,70d t½ ↔ 0,898-1,06c CL/F ↑ 1,39-1,46c
• +1'-OH-Midazolam 4-OH-Midazolam ↔ 0,90-1,02d ↓ 0,60-0,65d ↔ 0,91-1,00d ↓ 0,53-0,58d AUC1'OH/AUCmid ratio ↔ 1,18-1,48c AUC4OH/AUCmid ratio ↔ 0,786-0,815c
• +Benzodiazepin Derivate
• +Clobazam (oral 40 mg einmal täglich über 15 Tage) ·gesunde Probanden (n=18) ↓ Midazolam ↓ 0,76d (0,67-0,88)e ↓ 0,73d (0,65-0,80)e t½ ↔ 0,878a
• +1'-OH-Midazolam ↑ 2,32d (1,91-2,82)e ↑ 4,32d (3,78-4,94)e AUC1'OH/AUCmid ratio ↑ 5,51a
• +Pflanzliche Arzneimittel
• +Quercetin (oral 500 mg einmal täglich über 13 Tage) ·gesunde Probanden (n=18) ↓ Midazolam ↑ 1,2a ↓ 0,781a t½ ↓ 0,75a
• +Panax Ginseng (oral 500 mg (5% Ginsenoside) zweimal täglich über 28 Tage) ·gesunde Probanden (n=12) ↓ Midazolam ↓ 0,74d (0,56-0,93)e ↓ 0,66d (0,55-0,78)e t½ ↓ 0,71d (0,53-0,90)e CL/F ↑1,51d (1,17-1,86)e
• +Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
• +Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) ·gesunde Probanden (n=12) ↓ Midazolam − ↓ 0,591d CL/F ↑ 1,70d
• +1'-OH-Midazolam AUC1'OH/AUCmid ratio ↑ 1,64d
• +
• +1'-OH: 1'-OH-Midazolam; 4'-OH: 4'-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; CL/F: orale Clearance; Cmax: maximale Konzentration; mid: Midazolam; t½ Halbwertzeit;
• +NS Nicht Spezifiziert
• +a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
• +b Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SEM)
• +c geometrisches Mittel
• +dVerhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• +e 90%-KI
• -Die gleichzeitige Einnahme von Midazolam und anderen Sedativa/Hypnotika führt erwartungsgemäss zu einer Verstärkung der sedativen und hypnotischen Wirkung. Zu diesen Sedativa/Hypnotika gehören Alkohol, Opiate/Opioide (bei Gebrauch als Analgetika, Antitussiva oder in der Substitutionsbehandlung), Antipsychotika, andere Benzodiazepine bei Gebrauch als Anxiolytika oder Hypnotika, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidate; ferner sedierende Antidepressiva, Antihistaminika, Antiepileptika und zentral wirkende Antihypertensiva. Diese Wirkungsverstärkung ist gegebenenfalls therapeutisch nutzbar. Der Wirkungsverstärkung ist bei Risikopatienten besondere Beachtung zu schenken. Die gegenseitige Potenzierung von Alkohol und Dormicum kann im Einzelfall unvorhersehbare Reaktionen bewirken.
• +Die gleichzeitige Einnahme von Midazolam und anderen Sedativa/Hypnotika, einschliesslich Alkohol, führt erwartungsgemäss zu einer Verstärkung der sedierenden und hypnotischen Wirkung. Beispiele sind u.a. Opiate/Opioide (bei Gebrauch als Analgetika, Antitussiva oder in der Substitutionsbehandlung), Antipsychotika, andere Benzodiazepine bei Gebrauch als Anxiolytika oder Hypnotika, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat; ferner sedierende Antidepressiva, Antihistaminika, Antiepileptika und zentral wirkende Antihypertensiva. Diese Wirkungsverstärkung ist gegebenenfalls therapeutisch nutzbar. Der Wirkungsverstärkung ist bei Risikopatienten besondere Beachtung zu schenken. Die gegenseitige Potenzierung von Alkohol und Dormicum kann im Einzelfall unvorhersehbare Reaktionen bewirken.
• -Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedation und Herz-Kreislauf-Depression können bei der Kombination von Midazolam mit jeglichen zentral dämpfenden Substanzen einschliesslich Alkohol ebenfalls auftreten. Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Midazolam sollte vermieden werden.
• +Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung und kardiorespiratorische Depression können bei der Kombination von Midazolam mit jeglichen zentral dämpfenden Substanzen einschliesslich Alkohol ebenfalls auftreten. Patienten, die Midazolam erhalten, sollten Alkohol meiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Arzneimittel, welche wie der AChE-Hemmer Physostigmin Wachheit und Erinnerungsvermögen verstärken, können die hypnotischen Effekte von Midazolam aufheben. In ähnlicher Weise hob die Gabe von Koffein in einer Dosis von 250 mg den sedativen Effekt von Midazolam partiell auf.
• +Arzneimittel, welche wie der AchE-Hemmer Physostigmin Wachheit und Erinnerungsvermögen verstärken, können die hypnotischen Effekte von Midazolam aufheben. In ähnlicher Weise hob die Gabe von Koffein in einer Dosis von 250 mg den sedativen Effekt von Midazolam partiell auf.
• -Das Missbildungsrisiko beim Menschen nach Einnahme therapeutischer Dosen von Benzodiazepinen in der Frühschwangerschaft scheint gering zu sein, obwohl einige epidemiologische Studien Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko für Gaumenspalten ergaben. Fallberichte über Fehlbildungen und geistige Retardierung der pränatal exponierten Kinder nach Ãœberdosierungen und Vergiftungen mit Benzodiazepinen liegen vor. Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft über längere Zeit Benzodiazepine eingenommen haben, können eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Diese Kinder zeigen Entzugssymptome in der Postpartalphase.
• +Es wurde ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Benzodiazepinen während des ersten Trimesters der Schwangerschaft vermutet.
• +Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft über längere Zeit Benzodiazepine eingenommen haben, können eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Diese Kinder zeigen Entzugssymptome in der Postpartalphase.
• -Die Patienten sind deshalb davor zu warnen, ein Auto zu lenken oder gefährliche Maschinen zu bedienen, solange normale Aufmerksamkeit und Reaktionsbereitschaft nicht sichergestellt sind. In den ersten 7 bis 8 Stunden nach der Arzneimitteleinnahme ist auf solche Aktivitäten zu verzichten.
• +Die Patienten sind deshalb davor zu warnen, ein Auto zu lenken oder gefährliche Maschinen zu bedienen, solange normale Aufmerksamkeit und Reaktionsbereitschaft nicht sichergestellt sind. Der behandelnde Arzt sollte entscheiden, wann diese Aktivitäten wieder aufgenommen werden dürfen.
• +Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit einer reduzierten Wachsamkeit erhöht sein (siehe «Interaktionen»).
• -Verwirrungszustand, Gefühlsstörung. Diese Erscheinungen treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwinden bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.
• -Gelegentliche Störungen der Libido.
• +Verwirrungszustand, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen. Diese Erscheinungen treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwinden bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.
• +Gelegentlich wurde über Veränderungen bei der Libido berichtet.
• -Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Verwirrtheit, Apathie, Aggression, Wutausbrüche, Wahnvorstellungen, Verdrossenheit, Albträume, Halluzinationen, Euphorie, Psychosen, unangemessenes Verhalten oder andere Verhaltensstörungen. Sollten solche paradoxen Reaktionen auftreten, ist das Arzneimittel abzusetzen. Bei älteren Patienten sind solche Reaktionen wahrscheinlicher.
• +Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Hyperaktivität, Nervosität, Angst, Aggressivität, Wutausbrüche, Albträume, auffällige Träume, Halluzinationen, Euphorie, unangemessenes Verhalten oder andere Verhaltensstörungen. Sollten solche paradoxen Reaktionen auftreten, ist das Arzneimittel abzusetzen. Bei älteren Patienten sind solche Reaktionen wahrscheinlicher.
• -Falls die ZNS-Dämpfung schwerwiegend ist, sollte die Verabreichung von Flumazenil (Anexate), einem Benzodiazepinantagonisten, erwogen werden. Die Verabreichung sollte jedoch unter engmaschiger Ãœberwachung erfolgen. Das Präparat besitzt eine kurze Halbwertzeit (rund eine Stunde), deshalb müssen Patienten, denen Flumazenil verabreicht worden ist, nach Ausklingen der Wirkungen überwacht werden. Flumazenil ist nach der Einnahme von Arzneimitteln, welche die Schwelle für Krampfanfälle senken (z.B. trizyklische Antidepressiva), mit grösster Vorsicht anzuwenden. Für weitere Informationen über die korrekte Anwendung von Flumazenil (Anexate) soll die Fachinformation des Präparats konsultiert werden.
• +Falls die ZNS-Dämpfung schwerwiegend ist, sollte die Verabreichung von Flumazenil (Anexate®), einem Benzodiazepinantagonisten, erwogen werden. Die Verabreichung sollte jedoch unter engmaschiger Ãœberwachung erfolgen. Das Präparat besitzt eine kurze Halbwertzeit (rund eine Stunde), deshalb müssen Patienten, denen Flumazenil verabreicht worden ist, nach Ausklingen der Wirkungen überwacht werden. Flumazenil ist nach der Einnahme von Arzneimitteln, welche die Schwelle für Krampfanfälle senken (z.B. trizyklische Antidepressiva), mit grösster Vorsicht anzuwenden. Für weitere Informationen über die korrekte Anwendung von Flumazenil (Anexate®) soll die Fachinformation des Präparats konsultiert werden.
• -Dormicum ist ein rasch wirkendes Einschlafmittel mit kurzer Verweildauer im Organismus. Im Allgemeinen beträgt die Einschlafzeit nach Einnahme von Dormicum weniger als 20 Minuten, die Schlafdauer wird meistens dem Alter entsprechend normalisiert. Dormicum hat ausserdem anxiolytische, hypnotische, antikonvulsive und muskelrelaxierende Effekte. Es beeinträchtigt psychomotorische Funktionen nach einmaliger und/oder wiederholter Gabe , verursacht jedoch nur minimale hämodynamische Veränderungen. Nach angemessener Dosierung und Schlafzeit ist in der Regel keine Beeinträchtigung der Leistungs- oder der Reaktionsfähigkeit beobachtet worden.
• +Dormicum hat hypnotische und sedierende Wirkungen, die durch ein rasches Einsetzen und eine kurze Dauer charakterisiert sind. Im Allgemeinen beträgt die Einschlafzeit nach Einnahme von Dormicum weniger als 20 Minuten, die Schlafdauer wird meistens dem Alter entsprechend normalisiert. Dormicum hat ausserdem anxiolytische, antikonvulsive und muskelrelaxierende Effekte. Es beeinträchtigt psychomotorische Funktionen nach einmaliger und/oder wiederholter Gabe, verursacht jedoch nur minimale hämodynamische Veränderungen. Nach angemessener Dosierung und Schlafzeit ist in der Regel keine Beeinträchtigung der Leistungs- oder der Reaktionsfähigkeit beobachtet worden.
• -Wie bei den anderen Benzodiazepinen geht man von einer Vermittlung der klinischen Wirkung durch agonistische Bindung an Gamma-Aminobuttersäure-(GABAA)-Rezeptoren im Zentralnervensystem aus. Die Hypothese besagt, dass Benzodiazepine den GABAA-Rezeptor nicht direkt aktivieren, sondern den endogenen Liganden, nämlich GABA zur Wirkungsentfaltung benötigen.
• +Die zentralnervösen Wirkungen von Benzodiazepinen werden über eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. In Gegenwart von Benzodiazepinen ist die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter durch eine positive allosterische Modulation erhöht, weshalb es infolge der erhöhten GABA-Freisetzung zu einem Anstieg des postsynaptischen transmembranalen Flux von Chloridionen kommt.
• -Nach oraler Verabreichung von Dormicum wird der Wirkstoff Midazolam rasch und vollständig absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten liegt zwischen 30-50%. Die Pharmakokinetik von Midazolam ist bei oral verabreichter Dosen im Bereich von 7.5–20 mg linear. Nach einmaliger Verabreichung von 15 mg Midazolam in Tablettenform wird innerhalb einer Stunde eine maximale Plasmakonzentration von 70-120 ng/ml erreicht. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verzögert sich das Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um eine Stunde (tmax = 1.7 Stunden mit dem Essen; tmax = 1 Stunde nüchtern), was auf eine verminderte Absorptionsrate von Midazolam hindeutet. Die Absorptionshalbwertszeit beträgt 5-20 Minuten.
• +Nach oraler Verabreichung von Dormicum wird der Wirkstoff Midazolam rasch und vollständig absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten liegt zwischen 30-50%. Die Pharmakokinetik von Midazolam ist bei oral verabreichter Dosen im Bereich von 7,5–20 mg linear. Nach einmaliger Verabreichung von 15 mg Midazolam in Tablettenform wird innerhalb einer Stunde eine maximale Plasmakonzentration von 70-120 ng/ml erreicht. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verzögert sich das Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um eine Stunde (tmax = 1.7 Stunden mit dem Essen; tmax = 1 Stunde nüchtern), was auf eine verminderte Absorptionsrate von Midazolam hindeutet. Die Absorptionshalbwertszeit beträgt 5-20 Minuten.
• -Midazolam verteilt sich rasch im Gewebe: nach oraler Applikation ist die Verteilungsphase innerhalb von 1-2 Stunden abgeschlossen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) für Midazolam beträgt nach i.v. Verabreichung 0.7-1.2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Für die Plasmaproteinbindung ist hauptsächlich Albumin verantwortlich. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Ãœbertritt in den Liquor.
• -Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0.6-1.0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam bei Neugeborenen beträgt ca. 6.3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen.
• +Midazolam verteilt sich rasch im Gewebe: nach oraler Applikation ist die Verteilungsphase innerhalb von 1-2 Stunden abgeschlossen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) für Midazolam beträgt nach i.v. Verabreichung 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung erfolgt zum grössten Teil an das Protein Albumin. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Ãœbertritt in den Liquor.
• +Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0,6-1,0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam bei Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.
• -Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz.
• -Midazolam wird durch das Cytochrom P450, die CYP3A4 Isoenzyme hydroxyliert. Beide Isoenzyme, CYP3A4 und auch CYP3A5, sind aktiv an der hepatischen oxidativen Metabolisierung von Midazolam beteiligt. Die beiden oxidierten Hauptmetaboliten sind 1’-Hydroxymidazolam (auch α-Hydroxymidazolam genannt) und 4’-Hydroxymidazolam. Der Hauptmetabolit in Urin und Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam. 60-80% der Dosis wird glukuronidiert und im Urin in Form von 1’-Hydroxymidazolam-Konjugat ausgeschieden. Die Plasmakonzentration von 1’- Hydroxymidazolam kann 30-50% derjenigen der Muttersubstanz erreichen. 1’-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv und trägt signifikant (etwa 34%) zur Wirkung von oral verabreichtem Midazolam bei. Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf einen klinisch relevanten genetischen Polymorphismus bezüglich des oxydativen Metabolismus von Midazolam (siehe «Interaktionen»).
• +Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert.
• +Midazolam wird durch das Cytochrom P450, die CYP3A Isoenzyme hydroxyliert. Beide Isoenzyme, CYP3A4 und auch CYP3A5, sind aktiv an den beiden Hauptstoffwechselwegen bei der hepatischen oxidativen Metabolisierung von Midazolam beteiligt. Die Metabolisierung von Midazolam nach oraler Gabe beruht in vergleichbarem Ausmass auf dem intestinalen CYP3A und dem hepatischen CYP3A.
• +Die beiden oxidierten Hauptmetaboliten sind 1'-Hydroxymidazolam (auch α-Hydroxymidazolam genannt) und 4'-Hydroxymidazolam. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1'-Hydroxymidazolam. Die Plasmakonzentration von 1'-Hydroxymidazolam kann 30-50% derjenigen der Muttersubstanz erreichen. 1'-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv und trägt signifikant (etwa 34%) zur Wirkung von oral verabreichtem Midazolam bei.
• -Bei jungen, gesunden Probanden liegt die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam zwischen 1.5 und 2.5 Stunden.
• +Bei jungen, gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit von 1'-Hydroxymidazolam beträgt weniger als eine Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. 60-80% der Dosis werden glukuronidiert und im Urin in Form von 1'-Hydroxymidazolam-Konjugat ausgeschieden.
• -Die Eliminationshalbwertzeit von 1’-Hydroxymidazolam beträgt weniger als eine Stunde.
• -Die Pharmakokinetik von Midazolam ändert sich bei Patienten mit chronischem Nierenversagen nicht. Es kommt jedoch bei schwerer eingeschränkter Nierenfunktion zu einer Akkumulation des durch die Niere ausgeschiedenen Hauptmetaboliten 1’-Hydroxymidazolam-Glukuronid. Diese Akkumulation führt zu einer verlängerten Sedation. Oral verabreichtes Midazolam sollte daher bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion sehr vorsichtig angewendet werden.
• +Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ändert sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht. Bei schwerer eingeschränkter Nierenfunktion kommt es zu einer Akkumulation des durch die Niere ausgeschiedenen pharmakologisch gering wirksamen Hauptmetaboliten 1'-Hydroxymidazolam-Glucuronid. Diese Akkumulation führt zu einer verlängerten Sedierung. Oral verabreichtes Midazolam sollte daher vorsichtig angewendet werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden (siehe «Dosierung/Anwendung - Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Bei übergewichtigen Patienten erhöht sich das Verteilungsvolumen für Midazolam. Aus diesem Grund ist die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam bei übergewichtigen Patienten im Vergleich zu normalgewichtigen Patienten verlängert (5.9 gegenüber 2.3 Stunden). Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam-Tabletten war bei übergewichtigen und normalgewichtigen Patienten gleich. Dies erfordert gegebenenfalls eine längere Ãœberwachung der Patienten nach der Operation. Diese sind darauf aufmerksam zu machen, dass die Wirkung des Midazolam verlängert sein kann.
• +Bei übergewichtigen Patienten erhöht sich das Verteilungsvolumen für Midazolam. Aus diesem Grund ist die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam bei übergewichtigen Patienten im Vergleich zu normalgewichtigen Patienten verlängert (5,9 gegenüber 2,3 Stunden). Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam-Tabletten war bei übergewichtigen und normalgewichtigen Patienten gleich. Dies erfordert gegebenenfalls eine längere Ãœberwachung der Patienten nach der Operation. Diese sind darauf aufmerksam zu machen, dass die Wirkung des Midazolam verlängert sein kann.
• -Dormicum Filmtabletten zu 7.5 mg: Nicht über 30 °C lagern.
• -Dormicum Filmtabletten zu 15 mg: Vor Licht schützen und nicht über 30 °C lagern.
• +Dormicum Filmtabletten zu 7,5 mg: Nicht über 30 °C lagern.
• +Dormicum Filmtabletten zu 15 mg: Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen und nicht über 30 °C lagern.
• -Dormicum Filmtabletten zu 7.5 mg: 10, und 30 Filmtabletten. [B]
• +Dormicum Filmtabletten zu 7,5 mg: 10, und 30 Filmtabletten. [B]
• -Februar 2015.
• +Juli 2018.