• -Wirkstoff: Midazolamum ut Midazolami maleas.
• -Hilfsstoffe:
• -Filmtabletten zu 7,5 mg: Exipiens pro compresso obducto cum lactoso.
• -Filmtabletten zu 15 mg: Color.: E 132 (Indigocarminum), exipiens pro compresso obducto cum lactoso.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Dormicum Filmtabletten, 7,5 mg: Länglich-ovale, weisse Filmtabletten mit Bruchrille, 7,5 mg Midazolam.
• -Dormicum Filmtabletten, 15 mg: Länglich-ovale, hellblaue Filmtabletten mit Bruchrille, 15 mg Midazolam.
• +Wirkstoffe
• +Midazolamum ut midazolami maleas
• +Hilfsstoffe
• +Dormicum, Filmtablette 7,5 mg:
• +Lactose (92,6 mg pro Tablette), mikrokristalline Cellulose (E460), vorverkleisterte Maisstärke, Magnesiumstearat, Titandioxid (E171), Talkum, Hypromellose
• +Dormicum, Filmtablette 15 mg:
• +Lactose (84 mg pro Tablette), mikrokristalline Cellulose (E460), vorverkleisterte Maisstärke, Magnesiumstearat, Hypromellose, Polyacrylat-Dispersion 30%, Macrogol 6000, Macrogol 400, Talkum, Titan-dioxid (E171), Carmellose-Natrium (0,01 mg Natrium pro Tablette), Indigokarmin (E132)
• +
• +Erwachsene
• -Standarddosis: 7,5-15 mg stellen die übliche Erwachsenendosis dar. Die Formulierung als Filmtablette ist für Kinder nicht geeignet.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Für ältere und geschwächte Patienten beträgt die übliche Dosis 7,5 mg. Da bei älteren Patienten die sedative Wirkung stärker ausgeprägt ist, könnten diese Patienten ebenfalls ein höheres Risiko für eine Kreislauf- und Atemdepression aufweisen. Bei älteren Patienten sollte Dormicum daher mit grosser Vorsicht angewendet werden; nötigenfalls ist eine niedrigere Dosierung zu wählen.
• -Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten nicht mit Dormicum behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leichter bis mässig starker Leberfunktionsstörung sollte die niedrigste mögliche Dosis vorgesehen werden, dabei sollten 7,5 mg nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»). Bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion kann Dormicum mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, möglicherweise bis
• -hin zu einer klinisch relevanten Atem- und Kreislaufdepression, einhergehen. Dormicum sollte daher bei dieser Patientenpopulation sehr vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Es sollte die niedrigste mögliche Dosis vorgesehen werden, dabei sollten 7,5 mg nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).
• +Standarddosis: 7,5-15 mg stellen die übliche Erwachsenendosis dar.
• +Prämedikation vor operativen oder diagnostischen Eingriffen:
• -Dormicum kann zu jeder Tageszeit eingenommen werden, vorausgesetzt, dass danach eine
• -ununterbrochene Schlafdauer von mindestens 7-8 Stunden gewährleistet ist. Das Risiko einer anterograden Amnesie ist in Betracht zu ziehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Behandlung sollte immer mit der niedrigsten empfohlenen Dosis begonnen werden. Die empfohlene
• -Maximaldosis sollte nicht überschritten werden, da dadurch die Gefahr des Auftretens zentralnervöser Nebenwirkungen einschliesslich einer klinisch möglichen relevanten respiratorischen und kardiovaskulären Depression erhöht wird.
• +Dormicum kann zu jeder Tageszeit eingenommen werden, vorausgesetzt, dass danach eine ununterbrochene Schlafdauer von mindestens 7-8 Stunden gewährleistet ist. Das Risiko einer anterograden Amnesie ist in Betracht zu ziehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Behandlung sollte immer mit der niedrigsten empfohlenen Dosis begonnen werden. Die empfohlene Maximaldosis sollte nicht überschritten werden, da dadurch die Gefahr des Auftretens zentralnervöser Nebenwirkungen einschliesslich einer klinisch möglichen relevanten respiratorischen und kardiovaskulären Depression erhöht wird.
• -Die Behandlung darf nicht abrupt beendet werden. Am Ende der Therapie empfiehlt sich ein
• -ausschleichendes Absetzen von Dormicum. Die Modalitäten des Absetzens müssen dem Patienten angepasst werden.
• +Die Behandlung darf nicht abrupt beendet werden. Am Ende der Therapie empfiehlt sich ein ausschleichendes Absetzen von Dormicum. Die Modalitäten des Absetzens müssen dem Patienten angepasst werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollten nicht mit Dormicum behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leichter bis mässig starker Leberfunktionsstörung sollte die niedrigste mögliche Dosis vorgesehen werden, dabei sollten 7,5 mg nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion kann Dormicum mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, möglicherweise bis hin zu einer klinisch relevanten Atem- und Kreislaufdepression, einhergehen. Dormicum sollte daher bei dieser Patientenpopulation sehr vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Es sollte die niedrigste mögliche Dosis vorgesehen werden, dabei sollten 7,5 mg nicht überschritten werden (siehe «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).
• +Ältere Patienten
• +Für ältere und geschwächte Patienten beträgt die übliche Dosis 7,5 mg. Da bei älteren Patienten die sedative Wirkung stärker ausgeprägt ist, könnten diese Patienten ebenfalls ein höheres Risiko für eine Kreislauf- und Atemdepression aufweisen. Bei älteren Patienten sollte Dormicum daher mit grosser Vorsicht angewendet werden; nötigenfalls ist eine niedrigere Dosierung zu wählen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Dormicum Filmtabletten sind in der Pädiatrie nicht indiziert.
• +
• --Überempfindlichkeit gegenüber Benzodiazepinen oder einem der Hilfsstoffe gemäss
• --Zusammensetzung;
• -schwere respiratorische Insuffizienz;
• --Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen (1-18 Jahre);
• -schwerer Leberfunktionsstörung (Benzodiazepine sind zur Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht indiziert, da sie eine Enzephalopathie verursachen können);
• --Myasthenia gravis;
• --Schlafapnoe-Syndrom.
• +·Überempfindlichkeit gegenüber Benzodiazepinen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• +·schwere respiratorische Insuffizienz
• +·Schlafstörungen bei Kindern und Jugendlichen (1-18 Jahre)
• +·schwerer Leberfunktionsstörung (Benzodiazepine sind zur Behandlung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht indiziert, da sie eine Enzephalopathie verursachen können)
• +·Myasthenia gravis
• +·Schlafapnoe-Syndrom
• -Dormicum ist nicht indiziert als alleinige Behandlung von Psychosen und Depressionen mit Insomnien (Suizidgefahr bei Vorliegen dieser Krankheiten). In diesen Fällen sollte vorerst die Grundkrankheit behandelt werden. Wie mit anderen sedativ wirkenden Arzneimitteln ist bei Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand und Patienten mit aussergewöhnlichen psychischen Stressbedingungen vorsichtig zu dosieren (erhöhte Arzneimittelempfindlichkeit).
• +Dormicum ist nicht indiziert als alleinige Behandlung von Psychosen und Depressionen mit Insomnien (Suizidgefahr bei Vorliegen dieser Krankheiten). In diesen Fällen sollte vorerst die Grundkrankheit behandelt werden.
• +Wie mit anderen sedativ wirkenden Arzneimitteln ist bei Patienten mit hirnorganischen Veränderungen, bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand und Patienten mit aussergewöhnlichen psychischen Stressbedingungen vorsichtig zu dosieren (erhöhte Arzneimittelempfindlichkeit).
• +Ältere Patienten
• +
• -Die Formulierung als Tablette ist für Kinder nicht geeignet.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Niereninsuffizienz
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Pädiatrie
• +Dormicum Filmtabletten sind in der Pädiatrie nicht indiziert.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Dormicum mit Alkohol und/oder mit ZNS-dämpfenden Substanzen soll vermieden werden. Eine solche gleichzeitige Anwendung verstärkt potenziell die klinische Wirkung von Dormicum, möglicherweise einschliesslich einer schweren Sedierung welche zum Koma oder zum Tod führen kann, klinisch bedeutender, respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression (siehe auch
• -«Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Dormicum mit Alkohol und/oder mit ZNS-dämpfenden Substanzen soll vermieden werden. Eine solche gleichzeitige Anwendung verstärkt potenziell die klinische Wirkung von Dormicum, möglicherweise einschliesslich einer schweren Sedierung, welche zum Koma oder zum Tod führen kann, klinisch bedeutender, respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression (siehe auch «Interaktionen»).
• -Um das Risiko einer Abhängigkeit auf ein Minimum zu reduzieren, sollten Benzodiazepine nur nach
• -sorgfältiger Prüfung der Indikation verschrieben und über möglichst kurze Dauer (als Hypnotikum zum Beispiel in der Regel nicht länger als zwei Wochen) eingenommen werden. Ob eine Weiterführung der Behandlung notwendig ist, muss periodisch überprüft werden. Eine längere Behandlung ist nur bei bestimmten Patienten (zum Beispiel mit Panikzuständen) indiziert, wobei der Nutzen im Vergleich zu den
• -Risiken weniger klar ist.
• +Um das Risiko einer Abhängigkeit auf ein Minimum zu reduzieren, sollten Benzodiazepine nur nach sorgfältiger Prüfung der Indikation verschrieben und über möglichst kurze Dauer (als Hypnotikum zum Beispiel in der Regel nicht länger als zwei Wochen) eingenommen werden. Ob eine Weiterführung der Behandlung notwendig ist, muss periodisch überprüft werden. Eine längere Behandlung ist nur bei bestimmten Patienten (zum Beispiel mit Panikzuständen) indiziert, wobei der Nutzen im Vergleich zu den Risiken weniger klar ist.
• -Die Entzugssymptomatik kann Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst,
• -Anspannung, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit und Reizbarkeit beinhalten. In schweren Fällen kann es auch zu Derealisations- und Depersonalisationserlebnissen, Hyperakusis, Kribbeln und Taubheitsgefühl der Extremitäten, Licht-, Lärm- und Berührungsüberempfindlichkeit, Halluzinationen sowie Krampfanfällen kommen.
• +Die Entzugssymptomatik kann Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Anspannung, Ruhelosigkeit, Verwirrtheit und Reizbarkeit beinhalten. In schweren Fällen kann es auch zu Derealisations- und Depersonalisationserlebnissen, Hyperakusis, Kribbeln und Taubheitsgefühl der Extremitäten, Licht-, Lärm- und Berührungsüberempfindlichkeit, Halluzinationen sowie Krampfanfällen kommen.
• -Laktoseintoleranz
• -Dormicum Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Problemen einer
• -Galaktoseunverträglichkeit (Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption) sollten die Tabletten nicht nehmen.
• +Lactose
• +Dormicum Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Natrium
• +Dormicum 15 mg: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Midazolam wird fast ausschliesslich über das Isoenzym CYP3A4 und CYP3A5 des Zytochroms P450 metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren haben das Potenzial, die Plasmakonzentrationen, und folglich die pharmakodynamischen Effekte, von Midazolam zu steigern oder zu reduzieren. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität konnte keine andere Quelle für eine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktion mit Midazolam nachgewiesen werden. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Hemmers kann die klinische Wirkung von oral verabreichtem Midazolam verstärkt und verlängert werden, so dass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung abgeschwächt und verkürzt sein, wenn gleichzeitig ein CYP3A4-Induktor eingenommen wird, so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
• -Im Falle einer CYP3A4-Induktion und einer irreversiblen Hemmung (sogenannte mechanismusbasierte Inhibition) kann der Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam für mehrere Tage bis mehrere Wochen nach der Einnahme des CYP3A4-Modulators anhalten. Beispiele für mechanismusbasierte CYP3A-Hemmer sind antibakterielle Arzneimittel (unter anderem Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Wirkstoffe (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir, einschliesslich Ritonavirgeboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil und Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib) oder der Östrogenrezeptor- Modulator Raloxifen.
• +Midazolam wird fast ausschliesslich über das Isoenzym CYP3A4 und CYP3A5 des Zytochroms P450 metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren haben das Potenzial, die Plasmakonzentrationen, und folglich die pharmakodynamischen Effekte, von Midazolam zu steigern oder zu reduzieren. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität konnte keine andere Quelle für eine klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittel-Interaktion mit Midazolam nachgewiesen werden. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.
• +Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Hemmers kann die klinische Wirkung von oral verabreichtem Midazolam verstärkt und verlängert werden, so dass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung abgeschwächt und verkürzt sein, wenn gleichzeitig ein CYP3A4-Induktor eingenommen wird, so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
• +Im Falle einer CYP3A4-Induktion und einer irreversiblen Hemmung (sogenannte mechanismusbasierte Inhibition) kann der Einfluss auf die Pharmakokinetik von Midazolam für mehrere Tage bis mehrere Wochen nach der Einnahme des CYP3A4-Modulators anhalten. Beispiele für mechanismusbasierte CYP3A-Hemmer sind antibakterielle Arzneimittel (unter anderem Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Wirkstoffe (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir, einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil und Diltia-zem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib) oder der Östrogenrezeptor- Modulator Raloxifen.
• -Sehr starke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam > 10-fach erhöht Die Kombination mit sehr starken CYP3A-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• +Sehr starke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam > 10-fach erhöht Die Kombination mit sehr starken CYP3A-Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Itraconazol Oral 100–200 mg einmal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 33) Midazolam 2,5–3,4a 5,75-10,8a t1/2 1,92–3,60a
• -Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) gesunde Probanden (n = 10) Midazolam  3,6d(2,9–4,4)e  9,85d(8,23–11,8)e t1/2 3,57d (3,09–4,12)e
• +Itraconazol Oral 100–200 mg einmal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 33) Midazolam 2,5–3,4a 5,75-10,8a t1/2 1,92–3,60a
• +Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) gesunde Probanden (n = 10) Midazolam  3,6d(2,9–4,4)e 9,85d(8,23–11,8)e t1/23,57d (3,09–4,12)e
• -HIV-Protease-Inhibitoren (inkl. mit Ritanovir geboosterte PIs)
• -Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) gesunde Probanden (n = 14)  Midazolam CL/F↓ 0,08d (0,07–0,11)f
• -Saquinavir/Ritonavir (SAQ/R) (oral SAQ 1000 mg / R 100 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n = 18)  Midazolam  4,3d (3,6-5,0)e  12,4d (10,8–14,4)e t1/2 3,19d
• +HIV-Protease-Inhibitoren (inkl. mit Ritonavir geboosterte PIs)
• +Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) gesunde Probanden (n = 14)  Midazolam CL/F↓ 0,08d (0,07–0,11)f
• +Saquinavir/Ritonavir (SAQ/R) (oral SAQ 1000 mg / R 100 mg zweimal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n = 18)  Midazolam 4,3d (3,6-5,0)e 12,4d (10,8–14,4)e t1/23,19d
• -Gepoolte Daten: Danoprevir/Ritonavir (DAN/R) oral DAN 100–200 mg / R 100 mg einmal täglich; 200 mg / 100 mg zweimal täglich über 15 Tage behandlungsnaïve Patienten (n = 25)  Midazolam  2,6a  9,41d (8,11-10,9)e
• +Gepoolte Daten: Danoprevir/Ritonavir (DAN/R) oral DAN 100–200 mg / R 100 mg einmal täglich; 200 mg / 100 mg zweimal täglich über 15 Tage behandlungsnaïve Patienten (n = 25)  Midazolam 2,6a 9,41d (8,11-10,9)e
• -Clarithromycin 500 mg zweimal täglich Oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage gesunde Probanden (inkl. Ältere > 65 J.) (n = 32)  Midazolam  2,8a  7,00a( 9,61a Frauen) CL/F ↓ 0,14a (↓ 0.09a Frauen) Bei Frauen war die Wechselwirkung stärker als bei Männern
• +Clarithromycin 500 mg zweimal täglich Oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage gesunde Probanden (inkl. Ältere > 65 J.) (n = 32) Midazolam 2,8a 7,00a(9,61a Frauen) CL/F ↓ 0,14a (↓ 0.09a Frauen) Bei Frauen war die Wechselwirkung stärker als bei Männern
• -Idelalisib (oral 150 mg zweimal täglich, mehrmalige Gabe) gesunde Probanden (n = 11)  Midazolam  2,4d (2,00-2,83)e  5,37d (4,56–6,32)e
• +Idelalisib (oral 150 mg zweimal täglich, mehrmalige Gabe) gesunde Probanden (n = 11) Midazolam 2,4d (2,00-2,83)e  5,37d (4,56–6,32)e
• -Fluconazol Oral 200 mg einmal täglich 5 Tage; 400 mg Einzeldosis; Intravenös 400 mg über 60 Min. gesunde Probanden  Midazolam  1,7–2,3a  3,44-3,73a t1/2 2,10-2-23a Mittelstarke CYP3A-Hemmung. Fluconazol verstärkt die pharmakodynamische Wirkung von Midazolam sowohl nach oraler als auch nach i.v. Gabe, ohne Unterschied zwischen den Verabreichungswegen
• -1’-OH-Midazolam  0,81–0,90b  1,50–1,56b AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis↓ 0,436–0,462b
• -Posaconazol Oral 50–400 mg einmal täglich über 7 bis 8 Tage gesunde Probanden (n = 57)  Midazolam  2,0–2,7d  3,04-6,00d t1/2 1,66–2,63 a
• +Fluconazol Oral 200 mg einmal täglich 5 Tage; 400 mg Einzeldosis; Intravenös 400 mg über 60 Min. gesunde Probanden Midazolam 1,7–2,3a 3,44-3,73a t1/2 2,10-2,23a Mittelstarke CYP3A-Hemmung. Fluconazol verstärkt die pharmakodynamische Wirkung von Midazolam sowohl nach oraler als auch nach i.v. Gabe, ohne Unterschied zwischen den Verabreichungswegen
• +1’-OH-Midazolam  0,81–0,90b 1,50–1,56b AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis↓ 0,436–0,462b
• +Posaconazol Oral 50–400 mg einmal täglich über 7 bis 8 Tage gesunde Probanden (n = 57)  Midazolam 2,0–2,7d 3,04-6,00d t1/21,66–2,63 a
• -Diltiazem (oral 60 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9)  Midazolam  2,0b  3,75b t1/2 1,49b Mittelstarke CYP3A-Hemmung *Diltiazem ist ein irreversibler Inhibitor der CYP3A-Aktivität im Dünndarm, ohne entsprechende Änderung der Konzentrationen von CYP3A4-mRNA oder -Protein im Darm. Die Änderungen in der Pharmakokinetik von Midazolam nach der gleichzeitigen Gabe mit dem Kalziumkanalblocker waren mit einer deutlichen und länger anhaltenden sedativen Wirkung verbunden. Falls sich die Gabe von Midazolam nicht vermeiden lässt, sollte die Midazolam-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil um mindestens 50% verringert werden, um unnötig tiefen Schlaf und verlängerte hypnotische Wirkungen zu vermeiden. Es ist auch zu beachten, dass die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam durch Diltiazem bzw. Verapamil erhöht wird, was dosisunabhängig zu einer länger anhaltenden Wirkung führen kann. Da Diltiazem bzw. Verapamil ein mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A ist, klingt der Hemmeffekt nach einer Unterbrechung der Diltiazem bzw. Verapamilbehandlung nur langsam ab.
• -Verapamil (oral 80 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9)  Midazolam  2,0b  2,92b t1/2 1,41b
• +Diltiazem (oral 60 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9) Midazolam 2,0b 3,75b t1/2 1,49b Mittelstarke CYP3A-Hemmung *Diltiazem ist ein irreversibler Inhibitor der CYP3A-Aktivität im Dünndarm, ohne entsprechende Änderung der Konzentrationen von CYP3A4-mRNA oder -Protein im Darm. Die Änderungen in der Pharmakokinetik von Midazolam nach der gleichzeitigen Gabe mit dem Kalziumkanalblocker waren mit einer deutlichen und länger anhaltenden sedativen Wirkung verbunden. Falls sich die Gabe von Midazolam nicht vermeiden lässt, sollte die Midazolam-Dosis bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil um mindestens 50% verringert werden, um unnötig tiefen Schlaf und verlängerte hypnotische Wirkungen zu vermeiden. Es ist auch zu beachten, dass die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam durch Diltiazem bzw. Verapamil erhöht wird, was dosisunabhängig zu einer länger anhaltenden Wirkung führen kann. Da Diltiazem bzw. Verapamil ein mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A ist, klingt der Hemmeffekt nach einer Unterbrechung der Diltiazem bzw. Verapamilbehandlung nur langsam ab.
• +Verapamil (oral 80 mg dreimal täglich über 2 Tage) gesunde Probanden (n = 9) Midazolam 2,0b 2,92b t1/2 1,41b
• -Erythromycin (oral 500 mg dreimal täglich) gesunde Probanden (n = 12)  Midazolam  2,7b  4,42b t1/2 2,38b Mittelstarker CYP3A-Inhibitor. Erythromycin sollte nicht mit für Midazolam behandelte Patienten verordnet werden, oder die Midazolam-Dosis muss um 50% bis 75% reduziert werden.
• -Telithromycin  Midazolam -  6,1kA t1/2 2,5kA Mittelstarker CYP3A-Inhibitor Patienten, die hoch wirksames Telithromycin erhalten, zeigen möglicherweise eine verstärkte Midazolamwirkung. ∗ Telithromycin ist ein CYP3A4-Inhibitor. Die Wechselwirkung zwischen Telithromycin und CYP3A4 ähnelt der nach Clarithromycin beobachteten. Die orale Gabe von Midazolam zusammen mit Telithromycin sollte vermieden werden.
• +Erythromycin (oral 500 mg dreimal täglich) gesunde Probanden (n = 12) Midazolam 2,7b  4,42b t1/2 2,38b Mittelstarker CYP3A-Inhibitor. Erythromycin sollte nicht mit für Midazolam behandelte Patienten verordnet werden, oder die Midazolam-Dosis muss um 50% bis 75% reduziert werden.
• +Telithromycin  Midazolam -  6,1kA t1/2 2,5kA Mittelstarker CYP3A-Inhibitor Patienten, die hoch wirksames Telithromycin erhalten, zeigen möglicherweise eine verstärkte Midazolamwirkung. ∗ Telithromycin ist ein CYP3A4-Inhibitor. Die Wechselwirkung zwischen Telithromycin und CYP3A4 ähnelt der nach Clarithromycin beobachteten. Die orale Gabe von Midazolam zusammen mit Telithromycin sollte vermieden werden.
• -Fluvoxamin (oral, titriert von 50 auf 100 mg zweimal täglich, dann 100 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 10)  Midazolam 1,63a 1,66a t1/2 2,48a
• +Fluvoxamin (oral, titriert von 50 auf 100 mg zweimal täglich, dann 100 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 10) Midazolam 1,63a 1,66a t1/2 2,48a
• -Everolimus (oral 10 mg einmal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 23)  Midazolam  1,25d (1,14–1,37)e 1,30d (1,22-1,39)e t1/2 1,03d (0,97–1,10)e
• +Everolimus (oral 10 mg einmal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 23) Midazolam  1,25d (1,14–1,37)e 1,30d (1,22-1,39)e t1/2 1,03d (0,97–1,10)e
• -Simeprevir (oral 150 mg einmal täglich über 10 Tage) gesunde Probanden (n = kA)  Midazolam 1,31d(1,19-1,45)e 1,45d (1,35-1,57)e -
• +Simeprevir (oral 150 mg einmal täglich über 10 Tage) gesunde Probanden (n = kA)  Midazolam 1,31d(1,19-1,45)e 1,45d (1,35-1,57)e -
• -Grapefruitsaft (oral 2 x 200 ml Grapefruitsaft, Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 8)  Midazolam 1,56b 1,52b t1/2 0,979b
• +Grapefruitsaft (oral 2 x 200 ml Grapefruitsaft, Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 8)  Midazolam 1,56b 1,52b t1/2 0,979b
• -Berberin (oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) gesunde Probanden (n = 17)  Midazolam 1,38d (1,07–1,77)e 1,40d (1,17-1,68)e t1/2 1,19d (1,01-1,39)e
• +Berberin (oral 300 mg dreimal täglich über 2 Wochen) gesunde Probanden (n = 17) Midazolam 1,38d (1,07–1,77)e 1,40d (1,17-1,68)e t1/2 1,19d (1,01-1,39)e
• -Cimetidin (oral 400 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) gesunde Probanden (n = 8)  Midazolam - 1,35a t1/2  1,07a
• +Cimetidin (oral 400 mg, 3 Dosen in 12-Stunden-Intervallen) gesunde Probanden (n = 8)  Midazolam - 1,35a t1/2 1,07a
• -Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Midazolam und CYP3A4-Induktoren können erhöhte Midazolam Dosen benötigen, insbesondere bei Ko-administration mit einem starken CYP3A4-Induktor. Die nachfolgende Tabelle gibt klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach oraler Verabreichung von CYP3A Induktoren. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.
• +Patienten unter gleichzeitiger Therapie mit Midazolam und CYP3A4-Induktoren können erhöhte Mida-zolam Dosen benötigen, insbesondere bei Ko-administration mit einem starken CYP3A4-Induktor. Die nachfolgende Tabelle gibt klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach oraler Verabreichung von CYP3A Induktoren. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar.
• -Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte) Klinische Anmerkungen/ potenzieller Wechselwirkungsmechanismen
• +Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte) Klinische Anmerkungen/ potenzieller Wechselwirkungsmechanismen
• -Rifampicin Oral 600 mg einmal täglich oder 5-7 Tage gesunde Probanden, (n=62) Midazolam 0,064-0,10a 0,0412-0,103a t1/2  0,419-0,429a CL/F  22,1a Ein bedeutender Geschlechtseffekt wurde beobachtet bezüglich der Induktion der oralen Midazolam-Clearance mit einem grösseren Effekt in Männern als in Frauen.
• +Rifampicin Oral 600 mg einmal täglich oder 5-7 Tage gesunde Probanden (n=62) Midazolam 0,064-0,10a 0,0412-0,103a t1/2  0,419-0,429a CL/F  22,1a Ein bedeutender Geschlechtseffekt wurde beobachtet bezüglich der Induktion der oralen Midazolam-Clearance mit einem grösseren Effekt in Männern als in Frauen.
• -Clobazam (oral 40 mg einmal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=18) Midazolam 0,76d (0,67-0,88)e  0,73d (0,65-0,80)e t1/2  0,878a
• +Clobazam (oral 40 mg einmal täglich über 15 Tage) gesunde Probanden (n=18) Midazolam 0,76d (0,67-0,88)e 0,73d (0,65-0,80)e t1/2  0,878a
• -Siehe auch «Überdosierung» zu Warnungen betreffend anderer zentral dämpfender Substanzen einschliesslich Alkohol.
• +Siehe auch «Überdosierung» zu Warnungen betreffend andere zentral dämpfende Substanzen einschliesslich Alkohol.
• -Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• -Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Benzodiazepine im letzten Trimester der Schwangerschaft oder in hohen Dosen während der Geburt eingenommen werden, da sie beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus ("floppy-infant" syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
• +Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Benzodiazepine im letzten Trimester der Schwangerschaft oder in hohen Dosen während der Geburt eingenommen werden, da sie beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant syndrom») sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
• -Dormicum hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Die Patienten sind deshalb davor zu warnen, ein Auto zu lenken oder gefährliche Maschinen zu bedienen, solange normale Aufmerksamkeit und Reaktionsbereitschaft nicht sichergestellt sind. Der behandelnde Arzt sollte entscheiden, wann diese Aktivitäten wieder aufgenommen werden dürfen.
• -Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit einer reduzierten Wachsamkeit erhöht sein (siehe „Interaktionen“).
• +Dormicum hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Die Patienten sind deshalb davor zu warnen, ein Auto zu lenken oder gefährliche Maschinen zu bedienen, solange normale Aufmerksamkeit und Reaktionsbereitschaft nicht sichergestellt sind. Der behandelnde Arzt sollte entscheiden, wann diese Aktivitäten wieder aufgenommen werden dürfen.
• +Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit einer reduzierten Wachsamkeit erhöht sein (siehe «Interaktionen»).
• -Nach Einnahme von Dormicum Tabletten wurde sehr selten über das Auftreten der folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet.
• -ImmunystemÜberempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem.
• -Psychiatrische Störungen
• -Verwirrungszustand, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen. Diese Erscheinungen treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwinden bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.
• -Gelegentlich wurde über Veränderungen bei der Libido berichtet.
• -Eine vorbestehende Depression kann während der Behandlung mit Benzodiazepinen erkennbar werden.
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 <1/100), selten (≥1/10'000 <1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Gelegentlich: Veränderungen bei der Libido
• +Sehr selten: Verwirrungszustand, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen. Diese Erscheinungen treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwinden bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder. Eine vorbestehende Depression kann während der Behandlung mit Benzodiazepinen erkennbar werden.
• -Nervensystem
• -Länger dauernde Sedierung, Krämpfe (mit grösserer Häufigkeit bei frühgeborenen Säuglingen und Neugeborenen, deren Mutter während der Schwangerschaft Midazolam eingenommen hat), Schläfrigkeit während des Tages, Kopfschmerzen, Schwindel, verminderte Aufmerksamkeit, Ataxie, Tremor, Stupor, psychomotorische Hyperaktivität. Diese Erscheinungen treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwinden bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr selten: Länger dauernde Sedierung, Krämpfe (mit grösserer Häufigkeit bei frühgeborenen Säuglingen und Neugeborenen, deren Mutter während der Schwangerschaft Midazolam eingenommen hat), Schläfrigkeit während des Tages, Kopfschmerzen, Schwindel, verminderte Aufmerksamkeit, Ataxie, Tremor, Stupor, psychomotorische Hyperaktivität. Diese Erscheinungen treten vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwinden bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.
• -Anterograde Amnesie, auch bei therapeutischer Dosierung möglich. Das Risiko steigt mit höherer Dosierung. Die amnestische Wirkung kann möglicherweise mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.
• -Die anterograde Amnesie kann auch am Ende des Eingriffs noch vorliegen, in Einzelfällen wurde über eine noch längere Dauer berichtet.
• -Augen
• -Diplopie. Diese Erscheinung tritt vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwindet bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.
• -Herz
• -Herzversagen einschliesslich Herzstillstand, erhöhte Herzfrequenz.
• -Gefässe
• -Hypotonie.
• -Atmungsorgane
• -Atemdepression, Atemnot, Atemstillstand, Laryngospasmus.
• -Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens lebensbedrohlicher Ereignisse ist bei Erwachsenen über einem Alter von 60 Jahren und bei Patienten mit vorbestehender Atemwegsinsuffizienz oder beeinträchtigter Herzfunktion höher, vor allem bei zu rasch durchgeführter Injektion oder hoher Dosis (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Gastrointestinale Störungen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Mundtrockenheit, Schluckauf.
• -Haut
• -Hautreaktionen wie Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus.
• -Muskelskelettsystem
• -Muskelschwäche. Diese Erscheinung tritt vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwindet bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.
• +Anterograde Amnesie, auch bei therapeutischer Dosierung möglich. Das Risiko steigt mit höherer Dosierung. Die amnestische Wirkung kann möglicherweise mit unangemessenem Verhalten verbunden sein. Die anterograde Amnesie kann auch am Ende des Eingriffs noch vorliegen, in Einzelfällen wurde über eine noch längere Dauer berichtet.
• +Augenerkrankungen
• +Sehr selten: Diplopie. Diese Erscheinung tritt vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwindet bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.
• +Herzerkrankungen
• +Sehr selten: Herzversagen einschliesslich Herzstillstand, erhöhte Herzfrequenz
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr selten: Hypotonie
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr selten: Atemdepression, Atemnot, Atemstillstand, Laryngospasmus. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens lebensbedrohlicher Ereignisse ist bei Erwachsenen über einem Alter von 60 Jahren und bei Patienten mit vorbestehender Atemwegsinsuffizienz oder beeinträchtigter Herzfunktion höher, vor allem bei zu rasch durchgeführter Injektion oder hoher Dosis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr selten: Gastrointestinale Störungen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Mundtrockenheit, Schluckauf
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr selten: Hautreaktionen wie Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr selten: Muskelschwäche. Diese Erscheinung tritt vor allem zu Behandlungsbeginn auf und verschwindet bei fortgesetzter Verabreichung im Allgemeinen wieder.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Die Symptome einer Überdosierung von Dormicum bestehen im Wesentlichen in einer Verstärkung der therapeutischen Wirkung (Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus). Eine Überdosis von Dormicum ist selten lebensgefährlich, wenn das Arzneimittel alleine eingenommen wurde, kann aber zu Areflexie, Apnoe, Hypotension, kardiorespiratorischer Depression und zum Koma führen. Tritt ein Koma ein, dauert dieses im Allgemeinen nur wenige Stunden, es kann aber auch langwieriger und zyklisch sein, insbesondere bei älteren Patienten. Die atemdepressiven Wirkungen von Benzodiazepinen sind bei Patienten mit Atemwegserkrankungen schwerwiegender.
• +Die Symptome einer Überdosierung von Dormicum bestehen im Wesentlichen in einer Verstärkung der therapeutischen Wirkung (Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus). Eine Überdosis von Dormicum ist selten lebensgefährlich, wenn das Arzneimittel allein eingenommen wurde, kann aber zu Areflexie, Apnoe, Hypotension, kardiorespiratorischer Depression und zum Koma führen. Tritt ein Koma ein, dauert dieses im Allgemeinen nur wenige Stunden, es kann aber auch langwieriger und zyklisch sein, insbesondere bei älteren Patienten. Die atemdepressiven Wirkungen von Benzodiazepinen sind bei Patienten mit Atemwegserkrankungen schwerwiegender.
• -ATC-Code: N05CD08.
• +ATC-Code
• +N05CD08
• -In kontrollierten klinischen Studien wie im Schlaflabor wurde nachgewiesen, dass Dormicum die Einschlafzeit verkürzt und die Schlafdauer verlängert, ohne den REM-Schlaf quantitativ zu beeinträchtigen. Die Wachphasen werden vermindert, die Schlafeffizienz wird verbessert.
• +In kontrollierten klinischen Studien wie im Schlaflabor wurde nachgewiesen, dass Dormicum die Einschlafzeit verkürzt und die Schlafdauer verlängert, ohne den REMSchlaf quantitativ zu beeinträchti-gen. Die Wachphasen werden vermindert, die Schlafeffizienz wird verbessert.
• -Nach oraler Verabreichung von Dormicum wird der Wirkstoff Midazolam rasch und vollständig absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten liegt zwischen 30-50 %. Die Pharmakokinetik von Midazolam ist bei oral verabreichter Dosen im Bereich von 7,5–20 mg linear. Nach einmaliger Verabreichung von 15 mg Midazolam in Tablettenform wird innerhalb einer Stunde eine maximale Plasmakonzentration von 70-120 ng/ml erreicht. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verzögert sich das Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um eine Stunde (tmax = 1.7 Stunden mit dem Essen; tmax = 1 Stunde nüchtern), was auf eine verminderte Absorptionsrate von Midazolam hindeutet. Die Absorptionshalbwertszeit beträgt 5-20 Minuten.
• +Nach oraler Verabreichung von Dormicum wird der Wirkstoff Midazolam rasch und vollständig absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten liegt zwischen 30-50%. Die Pharmakokinetik von Midazolam ist bei oral verabreichten Dosen im Bereich von 7,5–20 mg linear. Nach einmaliger Verabreichung von 15 mg Midazolam in Tablettenform wird innerhalb einer Stunde eine maximale Plasmakonzentration von 70-120 ng/ml erreicht. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme verzögert sich das Erreichen der maximalen Plasmakonzentration um eine Stunde (tmax = 1.7 Stunden mit dem Essen; tmax = 1 Stunde nüchtern), was auf eine verminderte Absorptionsrate von Midazolam hindeutet. Die Ab-sorptionshalbwertszeit beträgt 5-20 Minuten.
• -Midazolam verteilt sich rasch im Gewebe: nach oraler Applikation ist die Verteilungsphase innerhalb von 1-2 Stunden abgeschlossen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) für Midazolam beträgt nach i.v. Verabreichung 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98 % an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung erfolgt zum grössten Teil an das Protein Albumin. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
• +Midazolam verteilt sich rasch im Gewebe: nach oraler Applikation ist die Verteilungsphase innerhalb von 1-2 Stunden abgeschlossen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) für Midazolam beträgt nach i.v. Verabreichung 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung erfolgt zum grössten Teil an das Protein Albumin. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
• -Die beiden oxidierten Hauptmetaboliten sind 1’-Hydroxymidazolam (auch α-Hydroxymidazolam genannt) und 4’-Hydroxymidazolam. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam. Die Plasmakonzentration von 1’- Hydroxymidazolam kann 30-50 % derjenigen der Muttersubstanz erreichen. 1’-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv und trägt signifikant (etwa 34 %) zur Wirkung von oral verabreichtem Midazolam bei.
• +Die beiden oxidierten Hauptmetaboliten sind 1’-Hydroxymidazolam (auch α-Hydroxymidazolam genannt) und 4’-Hydroxymidazolam. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam. Die Plasmakonzentration von 1’- Hydroxymidazolam kann 30-50% derjenigen der Muttersubstanz erreichen. 1’-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv und trägt signifikant (etwa 34%) zur Wirkung von oral verabreichtem Midazolam bei.
• -Bei jungen, gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit von 1’-Hydroxymidazolam beträgt weniger als eine Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Weniger als 1 % der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. 60-80 % der Dosis werden glukuronidiert und im Urin in Form von 1’-Hydroxymidazolam-Konjugat ausgeschieden.
• +Bei jungen, gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit von 1’-Hydroxymidazolam beträgt weniger als eine Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Weniger als 1% der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. 60-80% der Dosis werden glukuronidiert und im Urin in Form von 1’-Hydroxymidazolam-Konjugat ausgeschieden.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ändert sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht. Bei schwerer eingeschränkter Nierenfunktion kommt es zu einer Akkumulation des durch die Niere ausgeschiedenen pharmakologisch gering wirksamen Hauptmetaboliten 1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid. Diese Akkumulation führt zu einer verlängerten Sedierung. Oral verabreichtes Midazolam sollte daher vorsichtig angewendet werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden (siehe „Dosierung/Anwendung - Spezielle Dosierungsanweisungen“).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ändert sich bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht. Bei schwerer eingeschränkter Nierenfunktion kommt es zu einer Akkumulation des durch die Niere ausgeschiedenen pharmakologisch gering wirksamen Hauptmetaboliten 1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid. Diese Akkumulation führt zu einer verlängerten Sedierung. Oral verabreichtes Midazolam sollte daher vorsichtig angewendet werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden (siehe «Dosierung/Anwendung - Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Bei übergewichtigen Patienten erhöht sich das Verteilungsvolumen für Midazolam. Aus diesem Grund ist die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam bei übergewichtigen Patienten im Vergleich zu normalgewichtigen Patienten verlängert (5,9 gegenüber 2,3 Stunden). Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam-Tabletten war bei übergewichtigen und normalgewichtigen Patienten gleich. Dies erfordert gegebenenfalls eine längere Überwachung der Patienten nach der Operation. Diese sind darauf aufmerksam zu machen, dass die Wirkung des Midazolam verlängert sein kann.
• -Präklinische DatenMutagenes und kanzerogenes Potenzial
• +Bei übergewichtigen Patienten erhöht sich das Verteilungsvolumen für Midazolam. Aus diesem Grund ist die Eliminationshalbwertzeit von Midazolam bei übergewichtigen Patienten im Vergleich zu normalgewichtigen Patienten verlängert (5,9 gegenüber 2,3 Stunden). Die orale Bioverfügbarkeit von Midazolam-Tabletten war bei übergewichtigen und normalgewichtigen Patienten gleich. Dies erfordert gegebenenfalls eine längere Überwachung der Patienten nach der Operation. Diese sind darauf aufmerksam zu machen, dass die Wirkung des Midazolam verlängert sein kann.XT
• +Präklinische Daten
• +Mutagenes und kanzerogenes Potenzial
• -Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von benzodiazepinexponierten Muttertieren.
• -Sonstige HinweiseHaltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von Benzodiazepin exponierten Muttertieren.
• +Sonstige Hinweise
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Dormicum Filmtabletten zu 7,5 mg: Nicht über 30 °C lagern.
• -Dormicum Filmtabletten zu 15 mg: Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen und nicht über 30 °C lagern.
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• +In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Dormicum Filmtabletten zu 7,5 mg: 10, und 30 Filmtabletten [B]
• -Dormicum Filmtabletten zu 15 mg: 10, 30 und Spitalpackungen zu 100 Filmtabletten [B]
• +10 und 30 Filmtabletten zu 7,5 mg (mit Bruchrille, teilbar, weiss) [B]
• +10, 30 und 100 (Spitalpackung) Filmtabletten zu 15 mg (mit Bruchrille, teilbar, hellblau) [B]
• -Juli 2018
• +Dezember 2022