• -Bei Frauen mit intaktem Uterus muss in folgenden Fällen die Östrogensubstitution stets durch eine sequentielle Gestagentherapie ergänzt werden:
• +Bei nichthysterektomierten Frauen muss in folgenden Fällen die Östrogensubstitution stets durch eine sequentielle Gestagentherapie ergänzt werden:
• -Die übliche Dosierung bei klimakterischen Beschwerden im Genitalbereich beträgt: 1 Ovulum oder 1 Applikatorfüllung (0,5 g Crème) täglich während 2-3 Wochen, nachfolgend eine Erhaltungsdosis von 1 Ovulum oder einer Applikatorfüllung Crème 2x wöchentlich. Sollte eine Langzeitbehandlung erforderlich sein, so ist die Behandlung alle 2-3 Monate für die Zeit von 4 Wochen zu unterbrechen, um die Notwendigkeit einer weiteren Therapie zu überprüfen.
• +Die übliche Dosierung bei klimakterischen Beschwerden im Genitalbereich beträgt: 1 Ovulum oder 1 Applikatorfüllung (0,5 g Crème) täglich während 2-3 Wochen, nachfolgend eine Erhaltungsdosis von 1 Ovulum oder einer Applikatorfüllung Crème 2x wöchentlich.
• -Wird bei der Anwendung von Ovestin die Tagesdosis auf zwei oder mehr Applikationen verteilt oder werden mehr als 1 Ovulum bzw. eine Applikatorfüllung pro Tag angewendet, so ist bei Frauen mit intakter Gebärmutter regelmässig ein Gestagen über 12 bis 14 Tage zu verabreichen. Zusätzlich sollte bei der Dauertherapie bei Frauen mit intakter Gebärmutter der Proliferationsgrad des Endometriums einmal jährlich durch einen Gestagentest untersucht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zur Anwendung des Gestagens (Dosierung, Anwendungseinschränkungen, unerwünschte Wirkungen usw.) wird auf die Arzneimittelinformation des entsprechenden Präparates verwiesen.
• +Wird bei der Anwendung von Ovestin die Tagesdosis auf zwei oder mehr Applikationen verteilt oder werden mehr als 1 Ovulum bzw. eine Applikatorfüllung pro Tag angewendet, so ist bei nichthysterektomierten Frauen regelmässig ein Gestagen über 12 bis 14 Tage zu verabreichen. Zusätzlich sollte bei solchen Frauen unter einer Langzeittherapie der Proliferationsgrad des Endometriums einmal jährlich durch einen Gestagentest untersucht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Zur Anwendung des Gestagens wird auf die Arzneimittelinformation des entsprechenden Präparates verwiesen.
• -akute oder kurz zurückliegende arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Angina pectoris, Herzinfarkt),
• +akute oder kurz zurückliegende arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Angina pectoris, Herzinfarkt),
• -Jeder Hormonersatztherapie sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie Brustveränderungen ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen. Die Kontrolluntersuchungen, einschliesslich geeigneter bildgebender Verfahren wie Mammographie, sollen gemäss den üblichen Screening-Methoden durchgeführt werden, wobei die individuellen klinischen Bedürfnisse zu berücksichtigen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• +Jeder Hormonersatztherapie sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Kontrolluntersuchungen, einschliesslich geeigneter bildgebender Verfahren wie Mammographie, sollen gemäss den üblichen Screening-Methoden durchgeführt werden, wobei die individuellen klinischen Bedürfnisse zu berücksichtigen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollte ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• -Die Behandlung muss sofort abgebrochen werden, wenn eine der folgenden Situationen eintritt:
• --Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion,
• -signifikante Erhöhung des Blutdruckes,
• -erstmalig Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen,
• -
• +Falls während einer Hormonersatzbehandlung eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen, muss die Behandlung mit Ovestin sofort abgebrochen werden:
• +-Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf, hierzu gehören auch:
• +erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
• +plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
• +plötzliche Hörstörungen;
• +-Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Hepatitis oder Ikterus;-
• +klinisch relevanter Blutdruckanstieg,
• +-erkennbares Wachstum von Myomen;
• +Tumorerkrankungen
• +
• -Eine länger dauernde Östrogen-Monotherapie erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms. Eine epidemiologische Studie zeigte, dass die Langzeitbehandlung mit niedrig dosiertem oralem Estriol das Risiko für ein Endometriumkarzinom erhöht. Das Risiko stieg mit der Dauer der Behandlung und nahm innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Behandlung ab. Das erhöhte Risiko betraf insbesondere wenig invasive und hoch differenzierte Tumore.
• +Eine länger dauernde Östrogen-Monotherapie erhöht das Risiko für die Entwicklung einer
• +Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms. Eine epidemiologische Studie
• +zeigte, dass die Langzeitbehandlung mit niedrig dosiertem oralem Estriol das Risiko für ein
• +Endometriumkarzinom erhöht. Das Risiko stieg mit der Dauer der Behandlung und nahm
• +innerhalb eines Jahres nach Beendigung der Behandlung ab. Das erhöhte Risiko betraf
• +insbesondere wenig invasive und hoch differenzierte Tumore.
• -Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.
• +Randomisierte kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt / ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.
• -Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als
• +Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem
• +erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden
• +sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als
• -Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem
• -angewendet haben, gering.
• +Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• +Thromboembolische Erkrankungen
• +
• -Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko betrug 0,99 (95% CI 0,84-1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).
• -Die «Women’s Health Initiative (WHI) Studie», eine grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8000 postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie (HRT) mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10’000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09-3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, relatives Risiko 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre; relatives Risiko 1,22; Menopause ³20 Jahre, relatives Risiko 1,71). Ebenso war in der WHI Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie erhöht (relatives Risiko 1,31 [95% CI 1,02-1,68]).
• -Im Östrogen-Monotherapie Arm der WHI Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10’739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (relatives Risiko 0,91 [95% CI 0,75-1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (relatives Risiko 1,39 [95% CI 1,10-1,77]).
• +Die «Women’s Health Initiative (WHI) Studie», eine grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 8000 postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie (HRT) mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10’000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09-3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, relatives Risiko 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre; relatives Risiko 1,22; Menopause ³20 Jahre, relatives Risiko 1,71). Ebenso war in der WHI Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie erhöht (relatives Risiko 1,31 [95% CI 1,02-1,68]).
• +Im Östrogen-Monotherapie Arm der WHI Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0,625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10’739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (relatives Risiko 0,91 [95% CI 0,75-1,12]). Hingegen war das Risiko für zerebrovaskuläre Insulte erhöht (relatives Risiko 1,39 [95% CI 1,10-1,77]).
• +Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko betrug 0,99 (95% CI 0,84-1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).
• +
• -Auch wenn unklar ist, in wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen (wie Ovestin) und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• +Auch wenn unklar ist, in wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• -Bei Frauen mit familiär bedingter Hypertriglyceridämie wurden in seltenen Fällen unter Östrogentherapie massiv erhöhte Plasma-Triglyceridspiegel beobachtet, die zu einer Pankreatitis und anderen Komplikationen führten.
• +Bei Frauen unter einer HRT wurde über eine leichte Erhöhung des Blutdruckes berichtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. In wie weit diese Befunde auch auf Estriol zutreffen, ist nicht bekannt. Wenn es während einer HRT mit Ovestin jedoch zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden. Wenn sich die Blutdruckwerte unter antyhypertensiver Therapie normalisiert haben, kann die HRT ggf. wieder eingeleitet werden.
• +Bei Frauen mit familiär bedingter Hypertriglyceridämie wurden in seltenen Fällen unter Östrogentherapie massiv erhöhte Plasma-Triglyceridspiegel beobachtet, die zu einer Pankreatitis und anderen Komplikationen führten.
• +Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
• +Uterine Myome können unter einer Östrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
• +Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.
• +
• -Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• +Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Zur Übertragbarkeit dieser Erfahrungen auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Estriol
• -Der Metabolismus der Östrogene kann erhöht sein, wenn gleichzeitig Induktoren des Cytochroms 3A4 verabreicht werden. Dies gilt beispielsweise für Antiepileptika (z.B. Hydantoine, Barbiturate, Carbamazepin) und bestimmte Antiinfektiva (z.B. Griseofulvin, Rifampicin, Rifabutin, Nevirapine und Efavirenz). In der klinischen Praxis führt ein erhöhter Metabolismus der Östrogene zu einer verminderten Wirkung von Ovestin und zu Änderungen des uterinen Blutungsmusters.
• -Ritonavir und Nelfinavir, obwohl als starke Inhibitoren bekannt, zeigen induzierende Eigenschaften, wenn sie zusammen mit steroidalen Hormonen verabreicht werden.
• -Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Östrogene ebenfalls induzieren.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Östrogenen
• +Der Metabolismus der Östrogene kann beschleunigt sein, wenn gleichzeitig Induktoren des Cytochroms 3A4 verabreicht werden. Dies gilt beispielsweise für Barbiturate, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Nevirapine, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topimarat sowie für Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten In der klinischen Praxis führt ein erhöhter Metabolismus der Östrogene zu einer verminderten Wirkung von Ovestin und zu Änderungen des uterinen Blutungsmusters.
• +Ritonavir und Nelfinavir, obwohl als starke Enzymininhibitoren bekannt, zeigen ebenfalls induzierende Eigenschaften, wenn sie zusammen mit steroidalen Hormonen verabreicht werden.
• +Umgekehrt kann der Metabolismus von Östrogenen durch Enzyminhibitoren (wie z.B. Azol-Antimykotika oder Makrolid-Antibiotika) verlangsamt werden, was zu vermehrten unerwünschten Wirkungen führen kann.
• -Möglicherweise kann Estriol die pharmakologischen Eigenschaften von Kortikosteroiden, Succinylcholin, Theophyllinen und anderen Arzneimitteln verstärken.
• +Estriol kann möglicherweise die pharmakologischen Eigenschaften anderer Arzneimittel verstärken (z.B. Kortikosteroide, Succinylcholin, Theophyllin) oder abschwächen (z.B. Lamotrigin, siehe unten). .
• -Im therapiefreien Intervall sowie bei Beendigung der Östrogen-Therapie kann es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen.
• +Nach Absetzen der Östrogen-Therapie kann es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen.
• +Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches (Upper Limit of normal, ULN). Bei Anwendung anderer Östrogene (wie Estradiol, Estradiolvalerat, Estriol und und konjugierte Östrogene) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel anwendeten, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.
• -Gesteigerter Appetit, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Natriumretention
• +Gesteigerter Appetit, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Natriumretention
• -Brustbeschwerden (einschliesslich Brustschmerzen), Vergrösserung der Brust, Fluor vaginalis, Unterleibsschmerzen, vaginale Blutungen (einschliesslich Schmierblutungen), Veränderungen des Zervixsekretes, Sekretion aus der Brustwarze, genitales Leiomyom (insbesondere Grössenzunahme vorbestehender Uterusmyome)
• +Brustbeschwerden (einschliesslich Brustschmerzen), Vergrösserung der Brust, Fluor vaginalis, Unterleibsschmerzen, vaginale Blutungen (einschliesslich Schmierblutungen), Veränderungen des Zervixsekretes, Galaktorrhoe, genitales Leiomyom (insbesondere Grössenzunahme vorbestehender Uterusmyome)
• -Ovula 47183 (Swissmedic)
• -Crème 50844 (Swissmedic)
• +Ovula 47183 (Swissmedic)
• +Crème 50844 (Swissmedic)
• -Januar 2017
• +August 2017