• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -Cymevene ist indiziert für die Behandlung von CMV-Infektionen, die das Leben oder das Sehen von immungeschädigten Patienten gefährden. Diese Infektionen umfassen eine Retinitis, eine Colitis, eine Pneumonie und andere viszerale Schäden oder eine systemische Infektion ohne festgestellte viszerale Schäden. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cymevene wurden nur bei schweren CMV-Infektionen nachgewiesen, nicht jedoch in kongenitalen oder neonatalen CMV-Krankheiten, oder in CMV-Infektionen bei nicht immungeschädigten Patienten.
• +Cymevene ist indiziert für die Behandlung von CMV-Infektionen, die das Leben oder das Sehen von immungeschädigten Patienten gefährden. Diese Infektionen umfassen eine Retinitis, eine Colitis, eine Pneumonie und andere viszerale Schäden, oder eine systemische Infektion ohne festgestellte viszerale Schäden. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cymevene wurden nur bei schweren CMV-Infektionen nachgewiesen, nicht jedoch in kongenitalen, oder neonatalen CMV-Krankheiten, oder in CMV-Infektionen bei nicht immungeschädigten Patienten.
• - Kreatinin- Initial-Dosis Erhaltungs-Dosis
• - Clearance (mg/kg) (mg/kg)
• - (ml/min)
• - ≥70 ml 5,0 (2× täglich) 5,0 (1× täglich)
• - 50–69 2,5 (2× täglich) 2,5 (1× täglich)
• - 25–49 2,5 (1× täglich) 1,25 (1× täglich)
• - 10–24 1,25 (1× täglich) 0,625 (1× täglich)
• - <10 1,25 (3× wöchent- 0,625 (3× wöchent-
• - lich nach der lich)
• - Hämodialyse)
• -
• +Kreatinin-Clearance (ml/min) Initial-Dosis (mg/kg) Erhaltungs-Dosis (mg/kg)
• +≥70 ml 5.0 (2× täglich) 5.0 (1× täglich)
• +50-69 2.5 (2× täglich) 2.5 (1× täglich)
• +25-49 2.5 (1× täglich) 1.25 (1× täglich)
• +10-24 1.25 (1× täglich) 0.625 (1× täglich)
• +<10 1.25 (3× wöchentlich nach der Hämodialyse) 0.625 (3× wöchentlich)
• +
• -Männer
• -ClKreat = [(140 – Alter in Jahren) × Körpergewicht kg] : (72 × 0,011 × Serumkreatinin mmol/l).
• -Frauen
• -ClKreat = 0,85 × Wert für Männer.
• +Männer:
• +ClKreat = {(140 - Alter [in Jahren] x Körpergewicht [kg])} : {72 × (0.011 × Serumkreatinin [mmol/l])}.
• +Frauen:
• +ClKreat = 0.85 × Wert für Männer.
• -Eine Therapie sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25’000/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Eine Therapie sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25'000/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ganciclovir bei pädiatrischen Patienten einschliesslich der Behandlung von kongenitalen oder neonatalen CMV-Infektionen wurde nicht ermittelt. Die Anwendung von Ganciclovir in der Pädiatrie erfordert wegen des langfristigen kanzerogenen und reproduktionstoxikologischen Potenzials äusserste Vorsicht. Der mögliche Nutzen der Behandlung sollte die Risiken rechtfertigen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +
• -Die intramuskuläre oder subkutane Anwendung kann wegen des hohen pH-Wertes (9–11) der Cymevene-Lösung eine schwere Reizung der Gewebe bewirken.
• +Die intramuskuläre oder subkutane Anwendung kann wegen des hohen pH-Wertes (9-11) der Cymevene-Lösung eine schwere Reizung der Gewebe bewirken.
• -Cymevene ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Ganciclovir, Valganciclovir oder einen anderen Bestandteil des Arzneimittels.
• -Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Cymevene und der von Aciclovir und Valaciclovir kann es zwischen diesen Arzneimitteln zu einer gekreuzten Überempfindlichkeitsreaktion kommen.
• -Bei Neutropenie unter 500/µl und/oder bei Thrombopenie unter 25’000/µl darf Cymevene nicht verabreicht werden.
• +Cymevene ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Ganciclovir, Valganciclovir oder einen der Hilfsstoffe.
• +Bei Neutropenie unter 500/µl und/oder bei Thrombopenie unter 25'000/µl darf Cymevene nicht verabreicht werden.
• -Ganciclovir darf wegen seiner relativ hohen Toxizität nur bei schweren CMV-Infektionen und nicht bei anderen Viruserkrankungen eingesetzt werden. Das Pflegepersonal sollte beim Umgang mit Ganciclovir als potenziellem Karzinogen besondere Vorsicht walten lassen.
• -In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutagen, teratogen, aspermatogen und karzinogen erwiesen. Cymevene ist daher beim Menschen als potenziell teratogene und karzinogene Substanz anzusehen, die möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen verursachen kann (siehe «Sonstige Hinweise»). Es ist auch wahrscheinlich, dass Cymevene eine vorübergehende oder dauernde Hemmung der Spermatogenese verursachen kann (siehe «Präklinische Daten», «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Eine Neutropenie (unter 1000/mm³) tritt bei 38% der mit Cymevene behandelten Patienten auf und wird im Allgemeinen während der ersten oder zweiten Woche der Initialtherapie und vor Verabreichung einer kumulativen Dosis von 200 mg/kg beobachtet. Meistens normalisiert sich die Zahl der Leukozyten innert 3 bis 7 Tagen nach Absetzen der Therapie oder nach Reduktion der Dosis. Da kein Zusammenhang zwischen Häufigkeit der Neutropenie und Leukozytenzahl vor der Behandlung festgestellt wurde, kann dieses Risiko nicht vorausgesehen werden. Trotzdem ist bei Patienten mit vorausgegangener neutropenischer Reaktion auf andere Arzneimittel Vorsicht geboten.
• -Eine Thrombopenie (unter 50’000/mm³) wird bei 19% der Patienten beobachtet. Diese Toxizität tritt eher bei Patienten auf, die mit Immunsuppressiva behandelt wurden, als bei Aids-Patienten. Das Risiko einer Thrombopenie ist höher, wenn die initiale Thrombozytenzahl geringer als 100’000/mm³ ist.
• -Bei mit Cymevene behandelten Patienten wurde eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression und aplastische Anämie beobachtet. Eine Therapie damit sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25’000 Zellen/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Dosierung/Anwendung, spezielle Dosierungsanweisung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie wird empfohlen, eine Behandlung mit hämatopoietischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Unterbrechung der Behandlung zu erwägen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Es wird empfohlen, während der Therapie das grosse Blutbild und die Thrombozytenzahl zu überwachen.
• -
• +Kreuzallergie
• +Aufgrund der ähnlichen chemischen Struktur von Ganciclovir, Aciclovir und Penciclovir ist eine Kreuzallergie gegen diese Substanzen möglich. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Cymevene Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Aciclovir oder Penciclovir (oder deren Prodrug Valaciclovir bzw. Famciclovir) verordnet wird.
• +Ganciclovir darf wegen seiner relativ hohen Toxizität nur bei schweren CMV-Infektionen und nicht bei anderen Viruserkrankungen eingesetzt werden. Das Pflegepersonal sollte beim Umgang mit Ganciclovir als potenzielles Karzinogen besondere Vorsicht walten lassen.
• +Mutagenität, Teratogenität, Karzinogenität, Fertilität und Kontrazeption
• +In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutagen, teratogen, aspermatogen und karzinogen erwiesen und beeinträchtigte die Fertilität. Cymevene ist daher beim Menschen als potenziell teratogene und karzinogene Substanz anzusehen, die möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen verursachen kann. Cymevene kann beim Mann eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese verursachen (siehe «Präklinische Daten», «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen», «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»).
• +Vor der Einleitung einer Therapie mit Ganciclovir sollten die Patienten daher auf die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufmerksam gemacht werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während und bis mindestens 30 Tage nach der Behandlung zumindest eine zuverlässige, vorzugsweise aber zwei Empfängnisverhütungsmassnahmen anzuwenden. Sexuell aktive Männer müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Cymevene und für mindestens 90 Tage danach Empfängnisverhütungsmassnahmen mit Barrierewirkung zu treffen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Myelosuppression
• +Bei Patienten mit vorbestehender hämatologischer Zytopenie oder einer arzneimittelbedingten hämatologischen Zytopenie in der Krankengeschichte oder bei Patienten unter Bestrahlungstherapie sollte Cymevene mit Vorsicht angewendet werden.
• +Eine Neutropenie (unter 1000/mm3) tritt bei 38% der mit Cymevene behandelten Patienten auf und wird im Allgemeinen während der ersten oder zweiten Woche der Initialtherapie und vor Verabreichung einer kumulativen Dosis von 200 mg/kg beobachtet. Meistens normalisiert sich die Zahl der Leukozyten innert 3 bis 7 Tagen nach Absetzen der Therapie oder nach Reduktion der Dosis. Da kein Zusammenhang zwischen Häufigkeit der Neutropenie und Leukozytenzahl vor der Behandlung festgestellt wurde, kann dieses Risiko nicht vorausgesehen werden. Trotzdem ist bei Patienten mit vorausgegangener neutropenischer Reaktion auf andere Arzneimittel Vorsicht geboten.
• +Eine Thrombopenie (unter 50'000/mm3) wird bei 19% der Patienten beobachtet. Diese Toxizität tritt eher bei Patienten auf, die mit Immunsuppressiva behandelt wurden, als bei Aids-Patienten. Das Risiko einer Thrombopenie ist höher, wenn die initiale Thrombozytenzahl geringer ist als 100'000/mm3.
• +Bei mit Cymevene behandelten Patienten wurde eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkinsuffizienz und aplastische Anämie beobachtet. Eine Therapie damit sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25'000 Zellen/µl oder der Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie wird empfohlen, eine Behandlung mit hämatopoietischen Wachstumsfaktoren und/oder eine Unterbrechung der Behandlung zu erwägen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wird empfohlen, bei allen Patienten während der Therapie, insbesondere bei solchen mit beeinträchtigter Nierenfunktion, das grosse Blutbild, einschliesslich der Thrombozytenzahl, zu überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Laborwertveränderungen»).
• +Anwendung zusammen mit anderen Arzneimitteln
• +
• -Die Lösungen von Cymevene haben einen hohen pH-Wert (9–11) und können eine Phlebitis und/oder einen Schmerz am Ort der Infusion verursachen. Deshalb soll in Venen mit genügender Durchblutung injiziert werden, um eine rasche Verdünnung und Verteilung zu ermöglichen.
• +Die Lösungen von Cymevene haben einen hohen pH-Wert (9-11) und können eine Phlebitis und/oder einen Schmerz am Ort der Infusion verursachen. Deshalb soll in Venen mit genügender Durchblutung injiziert werden, um eine rasche Verdünnung und Verteilung zu ermöglichen.
• -Vorsichtsmassnahmen für die Herstellung der Ganciclovir-Lösung
• -Die Ganciclovir-Lösung muss wegen des hohen pH-Wertes (9–11) und des kanzerogenen Potentials mit Vorsicht zubereitet werden. Die Verwendung von Gummihandschuhen sowie Schutzbrillen wird empfohlen.
• +Vorsichtsmassnahmen für die Herstellung der Ganciclovir-Lösung:
• +Die Ganciclovir-Lösung muss wegen des hohen pH-Wertes (9-11) und des kanzerogenen Potentials mit Vorsicht zubereitet werden. Die Verwendung von Gummihandschuhen sowie Schutzbrillen wird empfohlen.
• -Interaktionen mit intravenösem Ganciclovir
• -Ganciclovir wird nur zu 1–2% an Plasmaproteine gebunden. Aus diesem Grund werden keine Interaktionen durch Verdrängung an den Bindungsstellen erwartet.
• +Imipenem - Cilastatin
• +Bei Patienten, die gleichzeitig Ganciclovir und Imipenem-Cilastatin einnahmen, sind Krampfanfälle beobachtet worden, und eine pharmakodynamische Interaktion zwischen diesen beiden Substanzen erscheint möglich. Diese Arzneimittel sollten deshalb nur gleichzeitig gegeben werden, wenn der potenzielle Nutzen die möglichen Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Potenzielle Arzneimittelinteraktionen
• +Toxische Wirkungen können sich verstärken, wenn Ganciclovir gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken oder die Nierenfunktion beeinträchtigen. Dazu zählen Nukleosidanaloga (z.B. Zidovudin, Didanosin, Stavudin), Immunosuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Mycophenolat-Mofetil), antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Doxorubicin, Vincristin, Vinblastin, Hydroxyharnstoff) und Antiinfektiva (z.B. Trimethoprim/Sulfonamid-Kombination, Dapson, Amphotericin B, Flucytosin, Pentamidin). Diese Substanzen sollten daher nur dann für eine Anwendung zusammen mit Ganciclovir in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen gegenüber den möglichen Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Anwendung zusammen mit anderen Arzneimitteln»). Wenn eine gleichzeitige Gabe unvermeidbar ist, sollten die Patienten auf verstärkt auftretende Nebenwirkungen hin überwacht werden.
• +Zidovudin (AZT)
• +Sowohl Zidovudin als auch Cymevene können Neutropenie und Anämie verursachen, und bei gleichzeitiger Verabreichung dieser beiden Substanzen kann eine pharmakodynamische Interaktion stattfinden.Manche Patienten können unter Umständen keine volldosierte Begleittherapie mit diesen beiden Arzneimitteln vertragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Anwendung zusammen mit anderen Arzneimitteln»).
• -Die Plasmakonzentrationen von Didanosin waren bei Verabreichung mit Ganciclovir (sowohl intravenös als auch oral) durchgängig erhöht. Bei oralen Dosen Ganciclovir von 3 bzw. 6 g pro Tag wurde ein Anstieg der AUC von Didanosin um 84–124% beobachtet; ebenso wurde bei intravenösen Dosen von 5 bzw. 10 mg pro kg/Tag ein Anstieg der AUC von Didanosin um 38% bis 67% beobachtet. Dieser Anstieg lässt sich nicht mit einem kompetitiven Mechanismus um die renal-tubuläre Sekretion erklären, da die prozentual ausgeschiedene Menge an Didanosin zunahm. Dieser Anstieg könnte entweder auf eine erhöhte Bioverfügbarkeit oder einen verminderten Metabolismus zurückgeführt werden. Es fand sich kein klinisch signifikanter Effekt auf die Ganciclovir-Konzentrationen. Jedoch sollten die Patienten wegen des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Didanosin in Gegenwart von Ganciclovir engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin (z.B. Pankreatitis) überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Imipenem-Cilastatin
• -Bei Patienten, die gleichzeitig Ganciclovir und Imipenem-Cilastatin einnahmen, sind Krampfanfälle beobachtet worden. Diese Arzneimittel sollten deshalb nur gleichzeitig gegeben werden, wenn der potenzielle Nutzen die möglichen Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Mycophenolatmofetil
• -Aufgrund der Ergebnisse einer Studie mit Einmalverabreichung der empfohlenen Dosierung von oralem Mycophenolatmofetil (MMF) und i.v. Ganciclovir und wegen der bekannten Wirkungen einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von MMF und Ganciclovir ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Substanzen (die um die renal-tubuläre Sekretion konkurrieren können) zu einem Anstieg des phenolischen Glucuronids von Mycophenolsäure (MPAG) und der Ganciclovir-Konzentration führen kann. Es ist keine erhebliche Veränderung der Pharmakokinetik von Mycophenolsäure (MPA) zu erwarten und eine Anpassung der MMF-Dosierung ist nicht erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die gleichzeitig MMF und Ganciclovir erhalten, sind die Dosierungsempfehlungen für Ganciclovir zu beachten und die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden.
• -Da sowohl MMF als auch Ganciclovir zu Neutropenie und Leukopenie führen können, sollten die Patienten auf verstärkt auftretende Nebenwirkungen hin überwacht werden.
• -Arzneimittelinteraktionen mit oralem Ganciclovir
• -
• +Die Plasmakonzentrationen von Didanosin waren bei i.v.-Verabreichung mit Ganciclovir durchgängig erhöht. Bei intravenösen Dosen von 5 bzw. 10 mg pro kg/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Didanosin um 38% bis 67% beobachtet, was eine pharmakokinetische Interaktion bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Substanzen bestätigt. Es fand sich kein signifikanter Effekt auf die Ganciclovir-Konzentrationen. Die Patienten sollten wegen des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Didanosin in Gegenwart von Ganciclovir engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin (z.B. Pankreatitis) überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zidovudin (AZT)
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zidovudin und oralem Ganciclovir kam es zu einem geringfügigen (19%), aber statistisch signifikanten Anstieg der AUC von Zidovudin. Ausserdem kam es bei Verabreichung mit Zidovudin zu einem – allerdings statistisch nicht signifikanten – Trend zu niedrigeren Ganciclovir-Konzentrationen (17%). Da jedoch sowohl Zidovudin als auch Ganciclovir eine Neutropenie und Anämie verursachen können, könnten manche Patienten unter Umständen keine volldosierte Begleittherapie mit diesen beiden Arzneimitteln vertragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Zalcitabin
• -Zalcitabin erhöhte die AUC0–8 von oralem Ganciclovir um 13%. Es fanden sich keine statistisch signifikanten Veränderungen bei einem der anderen untersuchten pharmakokinetischen Parameter. Ausserdem waren keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Zalcitabin in Anwesenheit von oralem Ganciclovir zu verzeichnen; es wurde lediglich ein geringfügiger Anstieg der Eliminationsgeschwindigkeitskonstante beobachtet.
• -Stavudin
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Stavudin und Ganciclovir wurde keine statistisch signifikante pharmakokinetische Interaktion beobachtet.
• -Trimethoprim
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Trimethoprim verringerte sich die renale Clearance von oralem Ganciclovir statistisch signifikant um 16,3%. Dabei kam es gleichzeitig zu einer statistisch signifikanten Abnahme der terminalen Eliminationsgeschwindigkeit und einer entsprechenden Zunahme der Halbwertzeit um 15%. Diese Veränderungen sind jedoch klinisch wahrscheinlich nicht signifikant, da AUC0–8 und Cmax nicht beeinflusst wurden. Die einzige statistisch signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Trimethoprim bei gleichzeitiger Verabreichung von Ganciclovir war ein Anstieg von Cmin. Dieser Anstieg ist jedoch wahrscheinlich klinisch nicht signifikant und es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Cyclosporin
• -Wenn die Minimalkonzentrationen von Cyclosporin verglichen wurden, fand sich kein Hinweis darauf, dass die Einleitung einer Therapie mit Ganciclovir die Pharmakokinetik von Cyclosporin beeinflussen könnte. Jedoch wurde nach Einleitung einer Therapie mit Ganciclovir ein Anstieg des maximalen Serumkreatininspiegels beobachtet.
• -Andere potenzielle Arzneimittelinteraktionen
• -Toxische Wirkungen können sich verstärken, wenn Ganciclovir gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken oder die Nierenfunktion beeinträchtigen (wie Dapson, Pentamidin, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin, Adriamycin, Amphotericin B, Trimethoprim/Sulfonamid-Kombination, Nukleosidanaloga und Hydroxyharnstoff).
• -Es liegen keine Angaben zur Anwendung von Cymevene bei schwangeren Frauen vor. Ganciclovir passiert leicht die menschliche Plazenta. Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in tierexperimentellen Studien mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten») besteht grundsätzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen.
• +Es liegen keine Angaben zur Anwendung von Cymevene bei schwangeren Frauen vor. Ganciclovir passiert leicht die menschliche Plazenta.
• +Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in tierexperimentellen Studien mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizität und Teratogenität (siehe «Präklinische Daten») besteht grundsätzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen.
• -Da Verdacht auf kongenitale Missbildungen besteht, ist das Präparat während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung wirksame Empfängnisverhütungsmassnahmen zu treffen.
• -Männer müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Cymevene und für mindestens 90 Tage danach, Kondome zur Kontrazeption zu benutzen, es sei denn, dass bei ihrer Partnerin die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen ist (siehe «Präklinische Daten»).
• +Vor der Einleitung einer Behandlung mit Ganciclovir sollten die Patientinnen daher auf die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufmerksam gemacht und angewiesen werden während der Behandlung und danach mindestens 30 Tage lang, mindestens eine zuverlässige, vorzugsweise aber zwei Verhütungsmassnahmen anzuwenden.
• +Cymevene darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der therapeutische Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko einer teratogenen Schädigung des Kindes überwiegt.
• -Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir in die Muttermilch übertritt. Die Möglichkeit, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auslöst, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Daher muss abgestillt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Aus tierexperimentellen Daten geht hervor, dass Ganciclovir in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden wird. Es ist daher wahrscheinlich, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und möglicherweise bei gestillten Säuglingen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslöst. Daher muss abgestillt werden. (siehe «Kontraindikationen»).
• +Fertilität
• +Cymevene kann beim Mann eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der Spermatogenese verursachen.
• +Sexuell aktive Männer müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Cymevene und für mindestens 90 Tage danach Empfängnisverhütungsmassnahmen mit Barrierewirkung zu treffen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Bei Anwendung von Cymevene wurden Krampfanfälle, Sedierung, Schwindel, Ataxie und/oder Verwirrtheit angegeben. Solche Wirkungen beeinträchtigen Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, darunter auch die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und das Bedienen von Maschinen.
• +Bei Anwendung von Cymevene wurden Krampfanfälle, Sedierung, Schwindel und Verwirrtheit angegeben. Solche Wirkungen beeinträchtigen Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, darunter auch die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und das Bedienen von Maschinen.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen können bei Patienten auftreten, die mit Ganciclovir behandelt werden. Einige dieser Wirkungen können von der zugrunde liegenden Krankheit herrühren.
• -Auffälligste und dosislimitierende Nebenwirkung ist eine reversible Neutropenie (Neutrophilenzahl: <1000/µl) in 38% der Fälle und eine Thrombopenie (Thrombozytenzahl: <50’000/µl) in 19% der Fälle. Anämie und Zustände mit Eosinophilie treten gelegentlich auf.
• -Wegen der Häufigkeit der Leukopenie wird empfohlen, die Leukozytenzahl während der ersten 14 Tage der Behandlung jeden zweiten Tag zu kontrollieren. Bei den Patienten, die nach früherer Verabreichung von Cymevene eine Leukopenie gezeigt haben oder bei denen die Leukozytenzahl vor der Behandlung weniger als 2000/mm³ beträgt, sollte das Blutbild jeden Tag kontrolliert werden.
• -Infektionen
• -Infektionen, Sepsis.
• -Blut- und Lymphsystem
• -Anämie, Eosinophilie, hypochrome Anämie, Leukopenie, Knochenmarkaplasie, Panzytopenie, Thrombozytopenie und Splenomegalie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Erhöhung des Kreatinins, Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase, verringerter oder erhöhter Blutzuckerspiegel, Hypokaliämie, Erhöhung der Laktat-Dehydrogenase, SGOT-Erhöhung und SGPT-Erhöhung.
• -Nervensystem
• -Gelegentlich: Verwirrung, Krämpfe, Schwindel, Kopfschmerzen, Denkstörungen, Demenz, Depressionen, Halluzinationen, Parästhesien, Psychosen, Schläfrigkeit, Benommenheit, Stupor.
• -Selten: Unruhe, Amnesie, Angst, Ataxie, Schlaflosigkeit, manische Reaktionen, Nervosität, Schwitzen.
• -Es wurden zudem abnormale Träume und Gedanken, abnormaler Gang, Koma, Mundtrockenheit, Euphorie, Hypästhesie und Tremor gemeldet.
• -Agitiertheit, emotionale Labilität, Hyperkinesie, Libidoverlust, Myoklonus, Neuropathie und Krampfanfälle.
• -Augen
• -Sehstörungen, Amblyopie, Erblindung, Konjunktivitis, Augenschmerzen, Glaukom, Netzhautablösung, Retinitis und Glaskörperstörungen wurden gemeldet.
• -Ohr und Innenohr
• -Selten: Schwerhörigkeit.
• -Daneben wurden Taubheit, Ohrenschmerzen und Tinnitus gemeldet.
• -Herz
• -Gelegentlich wurden Hypotension, Hypertension und Tachykardien beobachtet.
• -Selten traten pektanginöse Schmerzen, Synkopen, Myokardinfarkt und Arrhythmien auf.
• -Gefässe
• -Gelegentlich wurden Hämorrhagien beobachtet.
• -Selten traten Thrombophlebitiden auf.
• -Daneben traten tiefe Venenthrombosen, Phlebitis und Vasodilatation auf.
• -Atmungsorgane
• -Gelegentlich: Dyspnoe.
• -Selten: Asthmaähnliche Beschwerden, Husten, Nasenbluten.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Gelegentlich: Übelkeit und Erbrechen, Diarrhöe, Anorexie, Blutungen und abdominale Schmerzen.
• -Selten: Rachenschmerzen, Völlegefühl, Verstopfung und Hämatemesis.
• -Es wurden zudem Dyspepsie, Dysphagie, Aufstossen, Stuhlinkontinenz, Blähungen, Geschwüre im Mund, Pankreatitis und Veränderungen im Bereich der Zunge gemeldet. Erhöhte Amylase und Lipase, Ösophagitis und Gastritis.
• -Leber und Galle
• -Gelegentlich: Erhöhung der SGOT und der Bilirubinwerte.
• -Selten: Erhöhung der SGPT, veränderte Leberfunktionswerte, Hepatitis und Ikterus.
• -Haut
• -Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus und Urtikaria.
• -Selten: Alopezie und Photosensibilitätsreaktionen.
• -In Einzelfällen wurde ein Stevens-Johnson-Syndrom beobachtet.
• -Daneben wurden Akne, Herpes simplex, makulopapulöser Ausschlag, Juckreiz, Schwitzen, Zellulitis und Hauttrockenheit gemeldet.
• -Muskelskelettsystem
• -Myalgie und Myastenie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen und Beinkrämpfe.
• -Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: Anstieg des Reststickstoffs und des Plasmakreatinins durch verringerte Kreatinin-Clearance, insbesondere bei vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung, Hyponatriämie.
• -Selten: Hämaturie, unwillkürliches Wasserlassen.
• -Es wurden Einzelfälle von renal tubulärer Azidose beobachtet.
• -Nierenfunktionsstörungen, verringerte Kreatinin-Clearance, erhöhter Harnstoff-Stickstoff-Gehalt im Blut (BUN), Niereninsuffizienz, Pollakisurie, und Harnwegsinfektion und Änderung der Miktionsfrequenz.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Impotenz, Brustschmerz.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Erweiterter Abdominalumfang, Appetitlosigkeit, Veränderung des Geschmacksinns, Asthenie, Brustschmerz, Frösteln, Ödem, Fieber, Kopfschmerzen, Migräne, Unwohlsein, Schmerz und Gewichtsverlust.
• -An der Injektionsstelle: Abszess, Ödem, Blutung, Entzündung, Schmerz und Phlebitis.
• -Aufgrund der tierexperimentellen Studien ist es wahrscheinlich, dass Ganciclovir eine vorübergehende oder permanente Hemmung der Spermatogenese bewirkt. Diese Untersuchungen deuten darauf hin, dass eine negative Beeinflussung der Fertilität beim Mann auftreten kann. Deshalb darf der Mann während der Behandlung mit Cymevene kein Kind zeugen, und bei Frauen ist eine Schwangerschaftsverhütung erforderlich.
• -Erfahrungen aus klinischen Studien
• -Erfahrungen mit Valcyte
• -Valganciclovir ist eine Prodrug von Ganciclovir, die nach oraler Verabreichung schnell in Ganciclovir umgewandelt wird. Die unerwünschten Wirkungen, die bei der Anwendung von Ganciclovir bekannt sind, sind daher auch für Valcyte zu erwarten. Alle in den klinischen Studien mit Valcyte beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden zuvor bei Ganciclovir beobachtet.
• -Behandlung der CMV-Retinitis bei Aids-Patienten
• -Die Sicherheitsprofile von Valganciclovir und intravenösem Ganciclovir waren während 28 Tagen einer randomisierten Studienphase (21 Tage Induktionsdosis und 7 Tage Erhaltungsdosis) bei 79 Patienten pro Gruppe vergleichbar. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Diarrhöe, Neutropenie und Fieber. In der mit oralem Valganciclovir behandelten Gruppe gaben mehr Patienten Diarrhöe, orale Candidiasis, Kopfschmerzen und Müdigkeit an, in der Gruppe mit intravenösem Ganciclovir mehr Patienten Übelkeit und unerwünschte Wirkungen an der Injektionsstelle (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Prozentsatz der Patienten mit ausgewählten unerwünschten Wirkungen während der randomisierten Studienphase (erste 28 Behandlungstage)
• - Nebenwirkung Valganciclovir- Intravenöse
• - Gruppe Ganciclovir-
• - n= 79 Gruppe
• - n= 79
• - Diarrhöe 16% 10%
• - Orale Candidiasis 11% 6%
• - Kopfschmerzen 9% 5%
• - Müdigkeit 8% 4%
• - Übelkeit 8% 14%
• - Phlebitis und
• - Thrombophlebitis – 6%
• -
• -Tabelle 2 zeigt die unerwünschten Wirkungen ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung. Diese Informationen basieren auf zwei klinischen Studien (n= 370), in denen Patienten mit CMV-Retinitis Valcyte in einer Dosierung von zweimal täglich 900 mg als Induktionstherapie während höchstens 3 Wochen oder einmal täglich 900 mg als Erhaltungstherapie erhielten. Ungefähr 50% dieser Patienten erhielten als Erhaltungstherapie Valganciclovir länger als 9 Monate (die Höchstdauer betrug 30 Monate).
• -Die am häufigsten (>1%) während der Initial- und Erhaltungstherapie mit Valganciclovir bei AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis gemeldeten unerwünschten Wirkungen, die als schwerwiegend oder lebensbedrohlich eingeschätzt wurden, waren Neutropenie (12,5%), Anämie (7,5%), Thrombozytopenie (2%), Panzytopenie (1,5%), Leukopenie (1,5%) und Störungen der Leberfunktion (1%).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (% Patienten) – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – die bei den Patienten aus diesen beiden klinischen Studien (n= 370) unter der Behandlung mit Valcyte angegeben wurden, waren Diarrhöe (38%), Fieber (26%), Übelkeit (25%), Neutropenie (24%) und Anämie (22%). Die häufigsten (≥2%) schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – waren Diarrhöe (4,3%), Fieber (4,6%), Neutropenie (11,6%), Anämie (7,8%), Thrombozytopenie (2,2%), Pneumonie (2,7%), Pneumocystis carinii Pneumonie (3,0%) und Netzhautablösung (3,2%). Die gesamthafte prozentuale Inzidenz der lebensbedrohlichen unerwünschten Wirkungen – ohne Berücksichtigung von Schweregrad und Zusammenhang mit der Behandlung – war gering, mit einzig der Anämie (2,1%), die eine Häufigkeit von ≥2% aufwies. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen (% Patienten) – ohne Berücksichtigung des Schweregrads – die vom Prüfarzt als durch die Behandlung mit Valcyte bedingt (nicht wahrscheinlich, möglich oder wahrscheinlich) angesehen wurden, waren Neutropenie (21%), Anämie (14%), Diarrhöe (13%) und Übelkeit (9%).
• -Tabelle 2: Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Wirkungen, die bei Patienten mit einer CMV-Retinitis innerhalb von klinischen Studien mit Valganciclovir auftraten
• - Patienten mit CMV-Retinitis
• - Valganciclovir
• - Unerwünschte Wirkungen n= 370
• - nach einzelnen Organ- %
• - systemen
• - Gastrointestinaltrakt
• - Diarrhöe 38
• - Übelkeit 25
• - Orale Candidiasis 20
• - Erbrechen 20
• - Bauchschmerzen 13
• - Oberbauchschmerzen 6
• - Obstipation 6
• - Gesamtorganismus
• - Fieber 26
• - Müdigkeit 20
• - Kopfschmerzen 18
• - Influenza 9
• - Gewichtsabnahme 9
• - Verminderter Appetit 8
• - Rückenschmerzen 8
• - Dehydratation 6
• - Anorexie 5
• - Kachexie 5
• - Beinödeme 5
• - Blut- und Lymphsystem
• - Neutropenie 24
• - Anämie 22
• - Thrombozytopenie 5
• - Haut und Anhangsgebilde
• - Dermatitis 18
• - Nachtschweiss 7
• - Pruritus 6
• - Atemwege
• - Husten 16
• - Pharyngitis/
• - Nasopharyngitis 12
• - Infektion im oberen
• - Respirationstrakt 9
• - Dyspnöe 9
• - Pneumonie 7
• - Bronchitis 6
• - Pneumocystis-carinii-
• - Pneumonie 6
• - Husten mit Auswurf 5
• - Zentrales und peripheres Nervensystem
• - Schlafstörungen 14
• - Schwindel 9
• - Depression 9
• - Periphere Neuropathie 7
• - Parästhesie 6
• - Tremor 2
• - Sinnesorgane
• - Makuläre Ödeme 4
• - Netzhautablösung 13
• - Sinusitis 10
• - Verschwommensehen 6
• - Bewegungsapparat
• - Arthralgie 6
• - Urogenitaltrakt
• - Dysurie 2
• - Harnwegsinfektion 5
• - Leber- und Gallenstörungen
• - Leberfunktionsstörungen 3
• -
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die vom Hersteller als durch die Behandlung mit Valcyte bedingt angesehen wurden, in diesen beiden klinischen Studien (n= 370) mit einer Häufigkeit von weniger als 5% angegeben wurden und in den beiden Tabellen oben nicht angegeben sind, sind im Folgenden aufgeführt:
• -Blut- und Lymphsystem: Leukopenie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, aplastische Anämie.
• -Urogenitaltrakt: Verminderte Kreatinin-Clearance.
• -Infektionen: Mit einer Knochenmarkdepression und Beeinträchtigung des Immunsystems einhergehende Ereignisse wie lokale und systemische Infektionen und Sepsis.
• -Blutungskomplikationen: Potenziell lebensbedrohliche Blutung im Zusammenhang mit Thrombozytopenie.
• -Zentrales und peripheres Nervensystem: Krampfanfälle, Psychose, Halluzinationen, Verwirrtheit, Erregungszustand.
• -Gesamtorganismus: Überempfindlichkeit gegenüber Valganciclovir.
• -Die unter Valganciclovir angegebenen Laborwertveränderungen aus den beiden klinischen Studien (n= 370) sind in Tabelle 3 angegeben.
• +Valganciclovir ist ein Pro-Drug von Ganciclovir, und es kann davon ausgegangen werden, dass Nebenwirkungen von Valganciclovir auch bei Anwendung von Ganciclovir auftreten. Daher sind in der Tabelle der Nebenwirkungen unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die bei intravenöser oder oraler Anwendung von Ganciclovir (nicht mehr erhältlich) oder bei Anwendung von Valganciclovir aufgetreten sind (siehe Tabelle 2).
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Ganciclovir/Valganciclovir sind hämatologische Reaktionen wie Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie die schwersten und häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen.
• +Die in der Tabelle mit den Nebenwirkungen angegebenen Häufigkeiten stammen aus einem kombinierten Kollektiv aus HIV-infizierten Patienten (n=1704) unter Erhaltungstherapie mit Ganciclovir (GAN1697, GAN1653, GAN2304, GAN1774, GAN2226, AVI034, GAN041) oder Valganciclovir (WV1537, WV15705). Hiervon ausgenommen sind die Häufigkeitsangaben für Agranulozytose, Granulozytopenie und anaphylaktische Reaktion, die aus den Post-Marketing-Erfahrungen hervorgehen. Die Häufigkeiten sind in Prozenten sowie als CIOMS-Häufigkeitskategorien angegeben, definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
• +Das Sicherheitsprofil von Ganciclovir/Valganciclovir ist bei HIV-Patienten und bei Transplantatpatienten insgesamt übereinstimmend, ausser dass Netzhautablösung nur bei HIV-Patienten mit CMV-Retinitis beschrieben worden ist. Es gibt jedoch gewisse Unterschiede in Bezug auf die Häufigkeit bestimmter Reaktionen. Intravenös verabreichtes Ganciclovir ist mit einem niedrigeren Diarrhöe-Risiko assoziiert als oral verabreichtes Valganciclovir. Pyrexie, Candida-Infektionen, Depression, schwere Neutropenie (ANC <500 µl) und Hautreaktionen werden häufiger bei Patienten mit HIV berichtet. Funktionsstörungen der Nieren und der Leber werden dagegen häufiger bei Organtransplantatempfängern berichtet.
• +Tabelle 2: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen (ADR) von Ganciclovir/Valganciclovir bei HIV-Patienten unter Erhaltungstherapie (n=1704).
• +ADR (MedDRA) Systemorganklasse Prozent Häufigkeitskategorie
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• +Candida-Infektionen, einschliesslich oraler Candidose 22% Sehr häufig
• +Infektion der oberen Atemwege 16%
• +Sepsis 7% Häufig
• +Influenza 3%
• +Infektion der Harnwege 2%
• +Cellulitis 1%
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Neutropenie 26% Sehr häufig
• +Anämie 20%
• +Thrombozytopenie 7% Häufig
• +Leukopenie 4%
• +Panzytopenie 1%
• +Knochenmarkinsuffizienz 0,3% Gelegentlich
• +Aplastische Anämie 0,1% Selten
• +Agranulozytose* 0,02%
• +Granulozytopenie* 0,02%
• +Erkrankungen des Immunsystems:
• +Überempfindlichkeit 1% Häufig
• +Anaphylaktische Reaktion* 0,02% Selten
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• +Verringerter Appetit 12% Sehr häufig
• +Gewichtsabnahme 6% Häufig
• +Psychiatrische Erkrankungen:
• +Depression 7% Häufig
• +Verwirrtheitszustand 3%
• +Angststörung 3%
• +Unruhe 1% Gelegentlich
• +Psychotische Störung 0,2%
• +Abnormes Denken 0,2%
• +Halluzinationen 0,2%
• +Erkrankungen des Nervensystems:
• +Kopfschmerzen 17% Sehr häufig
• +Insomnia 7% Häufig
• +Periphere Neuropathie 6%
• +Schwindel 6%
• +Parästhesie 4%
• +Hypoästhesie 3%
• +Krampfanfall 2%
• +Dysgeusie (Störung des Geschmackssinns) 1%
• +Tremor 1% Gelegentlich
• +Augenerkrankungen:
• +Netzhautablösung** 6% Häufig
• +Sehstörung 7%
• +Mouches volantes 4%
• +Augenschmerzen 3%
• +Bindehautentzündung 2%
• +Makulaödem 1%
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
• +Ohrenschmerzen 1% Häufig
• +Taubheit 1% Gelegentlich
• +Herzerkrankungen:
• +Herzrhythmusstörungen 0,5% Gelegentlich
• +Gefässerkrankungen:
• +Hypotonie 2% Häufig
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• +Husten 18% Sehr häufig
• +Dyspnoe 12%
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Diarrhö 34% Sehr häufig
• +Übelkeit 26%
• +Erbrechen 15%
• +Bauchschmerzen 11%
• +Obstipation 4% Häufig
• +Dyspepsie 5%
• +Flatulenz 5%
• +Oberbauchschmerzen 5%
• +Mundulzeration 3%
• +Dysphagie 3%
• +abdominale Aufblähungen 2%
• +Pankreatitis 2%
• +Leber- und Gallenerkrankungen:
• +Alkalische Phosphatase im Blut erhöht 4% Häufig
• +Leberfunktionsstörung 3%
• +Aspartat-Aminotransferase erhöht 2%
• +Alanin-Aminotransferase erhöht 1%
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Dermatitis 12% Sehr häufig
• +Nachtschweiss 8% Häufig
• +Juckreiz 5%
• +Ausschlag 3%
• +Alopezie 1%
• +Trockene Haut 1% Gelegentlich
• +Nesselsucht 1%
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Rückenschmerzen 4% Häufig
• +Myalgie 4%
• +Arthralgie 3%
• +Muskelspasmen 3%
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• +Nierenfunktionsstörung 3% Häufig
• +Reduzierte renale Kreatininclearance 2%
• +Blutkreatinin erhöht 2%
• +Nierenversagen 1% Gelegentlich
• +Hämaturie 1%
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
• +Unfruchtbarkeit beim Mann 0,2% Gelegentlich
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• +Pyrexie 34% Sehr häufig
• +Starke Müdigkeit 19%
• +Reaktion an der Injektionsstelle 7% Häufig
• +Schmerzen 6%
• +Schüttelfrost 5%
• +Krankheitsgefühl 2%
• +Asthenie 2%
• +Schmerzen im Brustkorb 1% Gelegentlich
• +
• +* Die Häufigkeiten dieser unerwünschten Wirkungen entsprechen den Post-Marketing-Erfahrungen.
• +** Netzhautablösung wurde nur in Studien mit AIDS-Patienten unter Behandlung mit Cymevene gegen CMV-Retinitis berichtet.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Neutropenie
• +Es ist nicht möglich, das Neutropenie-Risiko auf der Basis der Anzahl der Neutrophilen vor der Behandlung vorherzusagen. In der Regel tritt Neutropenie in der ersten oder zweiten Woche der Induktionstherapie auf. Nach Absetzen des Arzneimittels oder Dosisreduzierung normalisiert sich die Zellzahl meist innerhalb von 2 bis 5 Tagen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Thrombozytopenie
• +Bei Patienten mit niedriger Anfangsthrombozytenzahl (<100'000/ml) besteht ein erhöhtes Risiko der Entwicklung einer Thrombozytopenie. Bei Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund einer Behandlung mit Immunsuppressiva besteht ein höheres Thrombozytopenie-Risiko als bei AIDS-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine schwere Thrombozytopenie kann mit einer möglicherweise lebensbedrohlichen Blutung assoziiert sein.
• +Die unter Valganciclovir angegebenen Laborwertveränderungen aus den beiden klinischen Studien (n=370) sind in Tabelle 3 angegeben.
• +Laborwertveränderungen
• +Die dokumentierten Laborwertveränderungen bei erwachsenen Patienten mit CMV-Retinitis und bei erwachsenen Empfängern eines soliden Organtransplantats, die bis zum 100. Tag nach Transplantation Valganciclovir erhielten, sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Inzidenz der Laborwertveränderungen war vergleichbar mit der bei verlängerter Prophylaxe auf bis zu 200 Tage bei Hochrisiko-Nierentransplantatempfängern.
• - Laborwertveränderungen Patienten mit CMV-Retinitis
• - Valganciclovir
• - n= 370
• - Neutropenie: ANC/µl
• - <500 16%
• - 500–<750 17%
• - 750–<1000 17%
• - Anämie: Hämoglobin g/dl
• - <6,5 7%
• - 6,5–<8,0 10%
• - 8,0–<9,5 14%
• - Thrombozytopenie: Thrombozyten/µl
• - <25’000 3%
• - 25’000–<50’000 5%
• - 50’000–<100’000 21%
• - Serumkreatinin mg/dl
• - >2,5 2%
• - >1,5–2,5 11%
• -
• +Laborwertveränderungen Patienten mit CMV-Retinitis Patienten nach solider Organtransplantation
• + Valganciclovir n = 370 % Valganciclovir n = 244 % Orales Ganciclovir n = 126 %
• +Neutropenie: ANC/µl
• +<500 16 5 3
• +500–<750 17 3 2
• +750–<1000 17 5 2
• +Anämie: Hämoglobin g/dl
• +<6,5 7 1 2
• +6,5–<8,0 10 5 7
• +8,0–<9,5 14 31 25
• +Thrombozytopenie: Thrombozyten/µl
• +<25'000 3 0 2
• +25'000–<50'000 5 1 3
• +50'000–<100'000 21 18 21
• +Serumkreatinin mg/dl:
• +>2,5 2 14 21
• +>1,5–2,5 11 45 47
• +
• -Erfahrungen mit Ganciclovir und/oder Valganciclovir
• -Unerwünschte Wirkungen von intravenösem und oralem Ganciclovir aus Spontanmeldungen in der Post-Marketing-Phase, die in keinem der obigen Abschnitte erwähnt sind und für die ein kausaler Zusammenhang nicht ausgeschlossen werden kann, sind im Folgenden aufgeführt. Da Valcyte schnell und extensiv zu Ganciclovir umgewandelt wird, könnten solche unerwünschte Wirkungen auch mit Valcyte auftreten:
• -Anaphylaxie,
• -Fertilitätsstörungen bei Männern,
• -akutes Nierenversagen, Oligurie, Anurie,
• -in Einzelfällen wurde über eine Verminderung der Prothrombinspiegel berichtet.
• -Die in der Post-Marketing-Phase angegebenen unerwünschten Wirkungen entsprechen denen, die in den klinischen Studien mit Valcyte und Ganciclovir beobachtet wurden.
• +Siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen, Tabelle 2».
• +Die in der Post-Marketing-Phase angegebenen unerwünschten Wirkungen entsprechen denen, die in den klinischen Studien mit Ganciclovir/Valganciclovir beobachtet wurden.
• -Berichte über Überdosierungen mit intravenösem Ganciclovir liegen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen vor.
• +Berichte über Überdosierungen mit intravenösem Ganciclovir, mitunter mit tödlichem Ausgang, liegen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen vor.
• -Hämatotoxizität: Panzytopenie, Knochenmarkdepression, medulläre Aplasie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie;
• -Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörung;
• -Nierentoxizität: Verschlimmerung einer Hämaturie bei einem Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz, akutes Nierenversagen, erhöhte Kreatininwerte;
• -Gastrointestinale Toxizität: Bauchschmerzen, Diarrhöe, Erbrechen;
• -Neurotoxizität: generalisierter Tremor, Krampfanfall.
• -Ausserdem erlitt ein erwachsener Patient, der mittels intravitrealer Injektion ein zu hohes Volumen an Ganciclovir-Infusionslösung erhielt, einen vorübergehenden Sehverlust und einen Verschluss der zentralen Netzhautarterie als Folge des durch das injizierte Flüssigkeitsvolumen erhöhten intraokularen Drucks.
• -
• +·Hämatotoxizität: Myelosuppression, einschliesslich Panzytopenie, medulläre Aplasie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie;
• +·Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörung;
• +·Nierentoxizität: Verschlimmerung einer Hämaturie bei einem Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz, akutes Nierenversagen, erhöhte Kreatininwerte;
• +·Gastrointestinale Toxizität: Bauchschmerzen, Diarrhöe, Erbrechen;
• +·Neurotoxizität: generalisierter Tremor, Krampfanfall.
• -Bei einem Erwachsenen entwickelte sich nach mehrtägiger Verabreichung einer Dosis, die um mindestens das 10fache höher war als entsprechend dem Schweregrad der Niereninsuffizienz (verminderte Kreatinin-Clearance) des Patienten empfohlen wird, eine letale Knochenmarkdepression (medulläre Aplasie).
• -Es ist zu erwarten, dass eine Überdosierung von Valganciclovir möglicherweise auch zu einer stärkeren Nierentoxizität führen kann (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten, die eine Überdosis Valganciclovir erhalten, kann eine Hämodialyse und Hydratation wirksam sein, um die Blutplasmaspiegel zu senken (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen – Dialyse-Patienten»).
• +Bei einem Erwachsenen entwickelte sich nach mehrtägiger Verabreichung einer Dosis, die um mindestens das 10fache höher war als dem Schweregrad der Niereninsuffizienz (verminderte Kreatinin-Clearance) des Patienten entsprechend empfohlen wird, eine letale Knochenmarkdepression (medulläre Aplasie).
• +Bei Patienten, die eine Überdosis Valganciclovir erhalten, kann eine Hämodialyse und Hydratation wirksam sein, um die Blutplasmaspiegel zu senken (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen - Dialyse-Patienten»).
• -Ganciclovir ist ein synthetisches Nucleosid-Analog von 2’-Desoxyguanosin, das die Replikation von Herpes-Viren in vitro und in vivo hemmt.
• +Ganciclovir ist ein synthetisches Nucleosid-Analog von 2'-Desoxyguanosin, das die Replikation von Herpes-Viren in vitro und in vivo hemmt.
• -a) kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch die virale DNA-Polymerase und
• -b) Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, was zum Abbruch der viralen DNA-Kette führt oder nur eine sehr geringfügige weitere Verlängerung dieser DNA-Kette zulässt.
• +a.kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch die virale DNA-Polymerase und
• +b.Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, was zum Abbruch der viralen DNA-Kette führt oder nur eine sehr geringfügige weitere Verlängerung dieser DNA-Kette zulässt.
• -Die antivirale Aktivität in vitro, gemessen als IC50 von Ganciclovir gegenüber CMV, liegt im Bereich von 0,08 µM (0,02 µg/ml) bis 14,32 µM (3,58 µg/ml).
• +Die antivirale Aktivität in vitro, gemessen als IC50 von Ganciclovir gegenüber CMV, liegt im Bereich von 0.08 µM (0.02 µg/ml) bis 14.32 µM (3.58 µg/ml).
• -Nach chronischer Verabreichung von Valganciclovir können gegen Ganciclovir resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, und/oder des viralen Polymerase-Gens (UL54) kommt. Viren, die Mutationen im UL97-Gen enthalten, sind nur gegen Ganciclovir allein resistent, während Viren mit Mutationen im UL54-Gen eine Kreuzresistenz gegen andere Virostatika, welche bei der viralen Polymerase ansetzen, aufweisen können und umgekehrt.
• +Nach chronischer Verabreichung von Ganciclovir oder Valganciclovir können gegen Ganciclovir resistente Viren auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, oder im viralen Polymerase-Gen (UL54) kommt. Mutationen in UL97 treten früher und häufiger auf als Mutationen in UL54. Viren mit Mutationen im UL97-Gen sind gegen Ganciclovir als Monosubstanz resistent, wobei M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W die am häufigsten beschriebenen Substitutionen in Zusammenhang mit einer Ganciclovirresistenz sind. Viren mit Mutationen im UL54-Gen können eine Kreuzresistenz gegen andere Virostatika, welche bei der viralen Polymerase ansetzen, aufweisen und umgekehrt. Aminosäuresubstitutionen in UL54, die Kreuzresistenz gegen Ganciclovir und Cidofovir verleihen, befinden sich im Allgemeinen in den Exonukleasedomänen und in Region V, wohingegen Aminosäuresubstitutionen, die Kreuzresistenz gegen Foscarnet verleihen, an unterschiedlicher Stelle auftreten, hauptsächlich jedoch an und zwischen den Regionen II (Codon 696-742) und III (Codon 805-845).
• -Eine genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten-(PMNL)-Isolaten von 148 Patienten, die an einer klinischen Studie mit CMV-Retinitis teilnahmen, zeigte, dass 2,2%, 6,5%, 12,8% bzw. 15,3% der Isolate nach 3, 6, 12 bzw. 18 Monaten Behandlung mit Valganciclovir UL97-Mutationen tragen. Eine phänotypische Resistenz wurde nicht identifiziert; allerdings standen nur sehr wenige CMV-Kulturisolate zur Analyse zur Verfügung.
• +Eine genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten-(PMNL)-Isolaten von 148 Patienten, die an einer klinischen Studie mit CMV-Retinitis teilnahmen, zeigte, dass 2.2%, 6.5%, 12.8% bzw. 15.3% der Isolate nach 3, 6, 12 bzw. 18 Monaten Behandlung mit Valganciclovir UL97-Mutationen tragen. Eine phänotypische Resistenz wurde nicht identifiziert; allerdings standen nur sehr wenige CMV-Kulturisolate zur Analyse zur Verfügung.
• -Klinische Studien mit Valcyte wurden bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis durchgeführt. Valcyte hat sich zur Induktionstherapie bei CMV-Retinitis als vergleichbar wirksam wie intravenöses Ganciclovir erwiesen. In einer offenen randomisierten und kontrollierten Studie wurden 160 Patienten mit Aids und neu diagnostizierter CMV-Retinitis nach einem Randomisierungsschema entweder einer Therapie mit Valcyte Tabletten (zweimal täglich 900 mg während 21 Tagen, anschliessend einmal täglich 900 mg während 7 Tagen) oder mit intravenös verabreichter Lösung von Ganciclovir (zweimal täglich 5 mg/kg während 21 Tagen, gefolgt von einmal täglich 5 mg/kg während 7 Tagen) zugeführt. Die medianen Werte betrugen für das Alter 39 Jahre, für den Ausgangswert der HIV-1-RNA 4,9 log10 und für die CD4-Zellzahl 23 Zellen/mm³. Die Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis mittels anonymer Überprüfung von Netzhautaufnahmen, die bei der Erhebung der Ausgangswerte sowie in der vierten Woche angefertigt worden waren, stellte das primäre Beurteilungskriterium für die dreiwöchige Induktionstherapie dar. In Tabelle 4 sind die Resultate nach vier Wochen aufgeführt.
• +Klinische Studien mit Valcyte wurden bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis durchgeführt. Valcyte hat sich zur Induktionstherapie bei CMV-Retinitis als vergleichbar wirksam wie intravenöses Ganciclovir erwiesen. In einer offenen randomisierten und kontrollierten Studie wurden 160 Patienten mit Aids und neu diagnostizierter CMV-Retinitis nach einem Randomisierungsschema entweder einer Therapie mit Valcyte Tabletten (zweimal täglich 900 mg während 21 Tagen, anschliessend einmal täglich 900 mg während 7 Tagen) oder mit intravenös verabreichter Lösung von Ganciclovir (zweimal täglich 5 mg/kg während 21 Tagen, gefolgt von einmal täglich 5 mg/kg während 7 Tagen) zugeführt. Die medianen Werte betrugen für das Alter 39 Jahre, für den Ausgangswert der HIV-1-RNA 4.9 log10 und für die CD4-Zellzahl 23 Zellen/mm3. Die Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis mittels anonymer Überprüfung von Netzhautaufnahmen, die bei der Erhebung der Ausgangswerte sowie in der vierten Woche angefertigt worden waren, stellte das primäre Beurteilungskriterium für die dreiwöchige Induktionstherapie dar. In Tabelle 4 sind die Resultate nach vier Wochen aufgeführt.
• - Cymevene Valcyte
• - i.v.
• - Bestimmung der Progression n= 80 n= 80
• - der CMV-Retinitis in der
• - vierten Woche
• - Progression 7 7
• - Keine Progression 63 64
• - Tod 2 1
• - Behandlungsabbruch wegen
• - unerwünschter Wirkungen 1 2
• - Nicht zur Kontrolle erschienen 1 1
• - CMV bei Erhebung der Ausgangs-
• - werte nicht bestätigt oder
• - Fotografien bei Erhebung der
• - Ausgangswerte nicht auswertbar 6 5
• -
• + Cymevene i.v. Valcyte
• +Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis in der vierten Woche n=80 n=80
• +Progression 7 7
• +Keine Progression 63 64
• +Tod 2 1
• +Behandlungsabbruch wegen unerwünschter Wirkungen 1 2
• +Nicht zur Kontrolle erschienen 1 1
• +CMV bei Erhebung der Ausgangswerte nicht bestätigt oder Fotografien bei Erhebung der Ausgangswerte nicht auswertbar 6 5
• +
• +Die systemische Exposition (AUC0-24) nach einmaliger 1-stündiger intravenöser Infusion von 5 mg/kg Ganciclovir bei HIV+/CMV+ Patienten oder bei erwachsenen Aids-Patienten reichte von 18,8 bis 26,0 µg·h/ml. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax ) betrugen in dieser Patientenpopulation 7,59 bis 9,03 µg/ml.
• -Die systemische Exposition (AUC0–24) nach einmaliger 1-stündiger intravenöser Infusion von 5 mg/kg Ganciclovir bei HIV+/CMV+ Patienten oder bei erwachsenen Aids-Patienten reichte von 21,4 ± 3,1 (n= 16) bis 26,0 ± 6,06 µg × h/ml (n= 16). Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax ) betrugen in dieser Patientenpopulation 7,59 ± 3,21 (n= 10), 8,27 ± 1,02 (n= 16) bis 9,03 ± 1,42 (n= 16) µg/ml.
• +Nicht zutreffend.
• -Nach intravenöser Verabreichung von Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht. Im Fliessgleichgewicht lagen die Werte für das Verteilungsvolumen zwischen 0,536 ± 0,078 (n= 15) und 0,870 ± 0,116 (n= 16) l/kg. Bei 2 Patienten, die alle 8 Stunden oder alle 12 Stunden 2,5 mg/kg Ganciclovir erhielten, lagen die 0,25–5,67 Stunden nach der Medikation bestimmten Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis zwischen 0,50 und 0,68 µg/ml und machten 24%–67% der entsprechenden Plasmakonzentration aus. Die Verteilung in den verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten ist beim Menschen nicht genau bekannt. Autopsien haben gezeigt, dass Ganciclovir sich in den Nieren konzentriert und in geringeren Mengen in Leber, Lunge und Hoden aufgefunden wird. Die Plasmaproteinbindung betrug bei Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 bis 51 µg/ml 1%–2%.
• +Nach intravenöser Verabreichung von Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht. Im Fliessgleichgewicht lagen die Werte für das Verteilungsvolumen zwischen 0.54 bis 0.87 l/kg. Ganciclovir gelangt in die Gehirnrückenmarksflüssigkeit und diffundiert durch die Plazenta. Die Verteilung in den verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten ist beim Menschen nicht genau bekannt. Autopsien haben gezeigt, dass Ganciclovir sich in den Nieren konzentriert und in geringeren Mengen in Leber, Lunge und Hoden aufgefunden wird. Die Plasmaproteinbindung betrug bei Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 bis 51 µg/ml 1%-2%.
• -Ganciclovir wird überwiegend unverändert durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion renal ausgeschieden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden 89,6 ± 5,0% (n= 4) der intravenös verabreichten Ganciclovir-Dosis unverändert im Urin nachgewiesen. Bei Probanden mit normaler Nierenfunktion betrug die systemische Clearance 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n= 15) bis 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n= 6) und die renale Clearance 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n= 15) bis 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n= 20); dies entspricht 90%–101% der verabreichten Ganciclovir-Dosis. Die Halbwertzeit betrug bei nierengesunden Probanden 2,73 ± 1,29 (n= 6) bis 3,98 ± 1,78 Stunden (n= 8).
• +Ganciclovir wird kaum metabolisiert.
• +Ganciclovir wird überwiegend unverändert durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion renal ausgeschieden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden mehr als 90% der intravenös verabreichten Ganciclovir-Dosis unverändert im Urin innerhalb von 24 Stunden nachgewiesen. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion betrug die systemische Clearance 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n=15) bis 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n=6) und die renale Clearance 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n=15) bis 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n=20); dies entspricht 90%-101% der verabreichten Ganciclovir-Dosis. Die Halbwertzeit betrug bei nierengesunden Patienten 2,73 ± 1,29 (n=6) bis 3,98 ± 1,78 Stunden (n=8).
• - Krea- Anzahl AUC (0– Cmax t½ (h)
• - tinin- Pro- unendl.) (µg/ml)
• - Clea- banden (µg ×
• - rance h/ml)
• - (ml/min)
• - >70 8 27,8±7,0 5,56±1,61 3,46±0,66
• - 51–70 6 50,5±23,2 6,88±2,54 4,85±1,36
• - 21–50 6 99,7±54,8 7,08±1,62 10,2±4,4
• - 11–20 6 252±63 8,54±1,20 21,8±5,2
• -
• +Kreatinin-Clearance (ml/min) Anzahl Probanden AUC(0-∞) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• +>70 8 27.8 ± 7.0 5.56 ± 1.61 3.46 ± 0.66
• +51–70 6 50.5 ± 23.2 6.88 ± 2.54 4.85 ± 1.36
• +21–50 6 99.7 ± 54.8 7.08 ± 1.62 10.2 ± 4.4
• +11–20 6 252 ± 63 8.54 ± 1.20 21.8 ± 5.2
• +
• +Die Gesamtkörper-Clearance von Ganciclovir korreliert linear mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit leicht, mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion wurden mittlere systemische Clearance-Werte von 2,1, 1.0 bzw. 0,3 ml/min/kg gemessen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Eliminationshalbwertszeit erhöht. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion war die Eliminationshalbwertszeit um das 10-Fache erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
• -Die Pharmakokinetik von Valganciclovir bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n= 28). Die absolute Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%; dies entspricht den Schätzwerten, die in anderen Patientenpopulationen bestimmt wurden. Die AUC0–24 von Ganciclovir war mit derjenigen vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.
• +Die Pharmakokinetik von Valganciclovir bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n=28). Die absolute Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%; dies entspricht den Schätzwerten, die in anderen Patientenpopulationen bestimmt wurden. Die AUC0–24 von Ganciclovir war mit derjenigen vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.
• -Eine Hämodialyse senkt die Plasmakonzentrationen von Ganciclovir sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Verabreichung um etwa 50% (siehe «Überdosierung»).
• -Während einer intermittierenden Hämodialyse lagen die Schätzwerte für die Clearance von Ganciclovir zwischen 42 bis 92 ml/min, so dass sich eine intradialytische Halbwertszeit von 3,3 bis 4,5 Stunden ergab. Bei einer Dauerdialyse waren die Schätzwerte für die Clearance von Ganciclovir niedriger (4,0 bis 29,6 ml/min), es kam aber im Dosisintervall zu einer höheren Ausscheidung von Ganciclovir. Bei intermittierender Hämodialyse lag der bei einer einzelnen Dialysesitzung entfernte Anteil von Ganciclovir bei 50% bis 63%.
• +Während einer 4-stündigen Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen von Ganciclovir um ungefähr 50% reduziert (siehe «Überdosierung»).
• +Während einer intermittierenden Hämodialyse lagen die Schätzwerte für die Clearance von Ganciclovir zwischen 42 bis 92 ml/min, so dass sich eine intradialytische Halbwertszeit von 3.3 bis 4.5 Stunden ergab. Bei einer Dauerdialyse waren die Schätzwerte für die Clearance von Ganciclovir niedriger (4.0 bis 29.6 ml/min), es kam aber im Dosisintervall zu einer höheren Ausscheidung von Ganciclovir. Bei intermittierender Hämodialyse lag der bei einer einzelnen Dialysesitzung entfernte Anteil von Ganciclovir bei 50% bis 63%.
• +Patienten mit Leberinsuffizienz
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion unter Therapie mit Ganciclovir wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt und es wurden auch keine populationspharmakokinetischen Daten zu solchen Patienten erfasst. Eine eingeschränkte Leberfunktion sollte die Pharmakokinetik von Ganciclovir nicht beeinflussen, da Ganciclovir renal ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik, Elimination»).
• +
• -Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde bei 27 Neugeborenen im Alter von 2 bis 49 Tagen nach intravenöser Verabreichung von 4 mg/kg (n= 14) und 6 mg/kg (n= 13) untersucht. Die mittlere Cmax betrug bei der niedrigen und hohen Dosierung 5,5 ± 6 µg/ml beziehungsweise 7,0 ± 1,6 µg/ml. Die Mittelwerte für das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (0,7 l/kg) und die systemische Clearance (3,15 ± 0,47 ml/min/kg bei 4 mg/kg und 3,55 ± 0,35 ml/min/kg bei 6 mg/kg) waren denen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde bei 27 Neugeborenen im Alter von 2 bis 49 Tagen nach intravenöser Verabreichung von 4 mg/kg (n=14) und 6 mg/kg (n=13) untersucht. Die mittlere Cmax betrug bei der niedrigen und hohen Dosierung 5.5 ± 6 µg/ml beziehungsweise 7,0 ± 1,6 µg/ml. Die Mittelwerte für das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (0,7 l/kg) und die systemische Clearance (3,15 ± 0,47 ml/min/kg bei 4 mg/kg und 3,55 ± 0,35 ml/min/kg bei 6 mg/kg) waren denen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion vergleichbar.
• -Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde auch bei 10 Kindern mit normaler Nierenfunktion im Alter von 9 Monaten bis 12 Jahren untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter von Ganciclovir waren nach intravenöser (5 mg/kg) Einmal- und Mehrfachgabe (alle 12 Stunden) gleich. Die Exposition, bestimmt als mittlere AUCunendl. an Tag 1 und 14, betrug 19,4 ± 7,1 beziehungsweise 24,1 ± 14,6 µg × h/ml, die entsprechenden Cmax-Werte betrugen 7,59 ± 3,21 (Tag 1) und 8,31 ± 4,9 µg/ml (Tag 14). Dieser Expositionsbereich ist dem vergleichbar, der bei Erwachsenen beobachtet wurde. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht betrug nach einer Einmaldosis an Tag 1 und am Ende der Verabreichungszeit wiederholter Dosen (Tag 14) 0,68 ± 0,20 l/kg. Die systemische Clearance betrug an den gleichen Tagen in dieser Studie 4,66 ± 1,72 (Tag 1) und 4,86 ± 2,96 ml/min/kg (Tag 14). Die entsprechenden Mittelwerte für die renale Clearance (0–12 h) betrugen an Tag 1 3,49 ± 2,40 und an Tag 14 3,49 ± 1,19 ml/min/kg. Die entsprechenden Mittelwerte für die Halbwertzeit betrugen 2,49 ± 0,57 (Tag 1) und 2,22 ± 0,76 Stunden (Tag 14). Die Pharmakokinetik von Ganciclovir in dieser Studie entsprach derjenigen bei Neugeborenen und Erwachsenen.
• +Die Pharmakokinetik von Ganciclovir wurde auch bei 10 Kindern mit normaler Nierenfunktion im Alter von 9 Monaten bis 12 Jahren untersucht. Die pharmakokinetischen Parameter von Ganciclovir waren nach intravenöser (5 mg/kg) Einmal- und Mehrfachgabe (alle 12 Stunden) gleich. Die Exposition, bestimmt als mittlere AUC∞ an Tag 1 und 14, betrug 19,4 ± 7,1 beziehungsweise 24,1 ± 14,6 µg × h/ml, die entsprechenden Cmax–Werte betrugen 7,59 ± 3,21 (Tag 1) und 8,31 ± 4,9 µg/ml (Tag 14). Dieser Expositionsbereich ist dem vergleichbar, der bei Erwachsenen beobachtet wurde. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht betrug nach einer Einmaldosis an Tag 1 und am Ende der Verabreichungszeit wiederholter Dosen (Tag 14) 0,68 ± 0,20 l/kg. Die systemische Clearance betrug an den gleichen Tagen in dieser Studie 4,66 ± 1,72 (Tag 1) und 4,86 ± 2,96 ml/min/kg (Tag 14). Die entsprechenden Mittelwerte für die renale Clearance (0-12 h) betrugen an Tag 1 3,49 ± 2,40 und an Tag 14 3,49 ± 1,19 ml/min/kg. Die entsprechenden Mittelwerte für die Halbwertzeit betrugen 2,49 ± 0,57 (Tag 1) und 2,22 ± 0,76 Stunden (Tag 14). Die Pharmakokinetik von Ganciclovir in dieser Studie entsprach derjenigen bei Neugeborenen und Erwachsenen.
• -Bei Erwachsenen über 65 Jahren wurden keine Studien durchgeführt.
• +Bei Erwachsenen über 65 Jahren wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Ganciclovir durchgeführt. Da Ganciclovir jedoch hauptsächlich renal ausgeschieden wird und da sich die renale Clearance im Alter verringert, wird es bei älteren Patienten vermutlich zu einer Reduzierung der Gesamtkörper-Clearance von Ganciclovir und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Ganciclovir kommen (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen, Ältere Patienten»).
• -Bei der in präklinischen Studien beobachteten Toxizität handelt es sich um irreversible Gonadotoxizität (Hodenzellverlust) und Nephrotoxizität (Urämie, Zelldegeneration) sowie um – reversible – Myelotoxizität (Anämie, Neutropenie, Lymphozytopenie) und Magen-Darm-Toxizität (Nekrose der Schleimhautzellen).
• -In weiteren präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ganciclovir mutagen, karzinogen, teratogen, embryotoxisch sowie aspermatogen (d.h. es beeinflusst die männliche Fertilität) ist und die weibliche Fertilität beeinträchtigt.
• +Bei der in präklinischen Studien beobachteten Toxizität handelt es sich um irreversible Gonadotoxizität (Hodenzellverlust) und Nephrotoxizität (Urämie, Zelldegeneration) sowie um – reversible - Myelotoxizität (Anämie, Neutropenie, Lymphozytopenie) und Magen-Darm-Toxizität (Nekrose der Schleimhautzellen).
• +In weiteren präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ganciclovir mutagen, karzinogen, teratogen, embryotoxisch sowie aspermatogen (d.h. es beeinflusst vorübergehend oder dauerhaft die männliche Fertilität) ist und die weibliche Fertilität beeinträchtigt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Nach Auflösung der Trockensubstanz ist die Lösung bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufzubewahren und innert 12 Stunden zu verbrauchen. Die verdünnte Infusionslösung ist im Kühlschrank (2–8 °C) aufzubewahren und innert 24 Stunden zu verbrauchen.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Haltbarkeit und Lagerungsbedingungen der rekonstituierten Lösung
• +Nach Auflösung der Trockensubstanz ist die Lösung in der Durchstechflasche bei 25 °C während 12 Stunden chemisch und physikalisch stabil. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die rekonstituierte Lösung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden.
• +Haltbarkeit und Lagerungsbedingungen der Infusionslösung
• +Die chemische und physikalische in-use Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C gezeigt. Nicht einfrieren. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden.
• -Stammlösung: Den Inhalt einer Durchstechflasche mit lyophilisiertem Cymevene (500 mg) in 10 ml aqua ad injectabilia durch kräftiges Schütteln auflösen. Klarheit der Stammlösung kontrollieren. Bakteriostatisches aqua ad injectabilia mit Parabenen darf nicht verwendet werden, da es mit dem sterilen lyophilisierten Wirkstoff von Cymevene inkompatibel ist und einen Niederschlag verursachen kann. Bei Raumtemperatur ist diese Lösung während 12 Stunden stabil. Nicht im Kühlschrank aufbewahren.
• -Infusionslösung: Das benötigte Volumen der Stammlösung (50 mg/ml) entnehmen und zur Infusionslösung (gewöhnlich 100 ml, deren Konzentration nicht höher als 10 mg/ml sein sollte) für die Verabreichung während einer Stunde zugeben. Folgende Infundibilia sind kompatibel mit Cymevene: physiologisches NaCl, Glukose 5%, Ringer, Ringer-Laktat. Die Infusionslösung ist innert 24 Stunden nach der Zubereitung zu verbrauchen und sollte im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden (nicht einfrieren).
• +Es wird empfohlen, während des Rekonstituierens und beim Abwischen der Aussenflächen der Flasche/des Deckels und des Tisches nach dem Rekonstituieren Einweghandschuhe zu tragen.
• +Inkompatibilitäten
• +Cymevene darf nicht mit anderen intravenösen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Zubereitung der rekonstituierten Cymevene-Lösung
• +Stammlösung:
• +1.Den Inhalt einer Durchstechflasche mit lyophilisiertem Cymevene (500 mg) in 10 ml aqua ad injectabilia durch kräftiges Schütteln auflösen. Klarheit der Stammlösung kontrollieren. Bakteriostatisches aqua ad injectabilia mit Parabenen darf nicht verwendet werden, da es mit dem sterilen lyophilisierten Wirkstoff von Cymevene inkompatibel ist und einen Niederschlag verursachen kann.
• +2.Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, um eine vollständige Benetzung des Arzneimittels zu gewährleisten. Weiter schwenken, bis eine klare rekonstituierte Lösung vorliegt. Die rekonstituierte Lösung sollte auf Vorhandensein von Feststoffpartikeln überprüft werden, bevor mit der Zubereitung der Beimischung fortgefahren wird.
• +3.Aus mikrobiologischen Gründen sollte die rekonstituierte Lösung unverzüglich verwendet werden. Wird sie nicht unverzüglich verwendet, unterliegen die Dauer und die Bedingungen der Lagerung der gebrauchsfertigen Lösung vor der Anwendung der Verantwortlichkeit des Anwenders.
• +Infusionslösung:
• +Das benötigte Volumen der Stammlösung (50 mg/ml) entnehmen und zur Infusionslösung (gewöhnlich 100 ml, deren Konzentration nicht höher als 10 mg/ml sein sollte) für die Verabreichung während einer Stunde zugeben. Folgende Infundibilia sind kompatibel mit Cymevene: physiologisches NaCl, Glukose 5%, Ringer, Ringer-Laktat.
• +Die Infusionslösung sollte sobald wie möglich verabreicht werden. Erfolgt die Anwendung nicht direkt nach der Zubereitung, unterliegen die Dauer und die Bedingungen der Lagerung der Infusionslösung vor der Anwendung der Verantwortlichkeit des Anwenders. Die Infusionslösung sollte jedoch nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden.
• +Entsorgung unbenutzter/abgelaufener Arzneimittel
• +Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht im Abwasser entsorgt werden, und eine Entsorgung im Haushaltsmüll ist zu vermeiden.
• +Was die Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen spitzen/scharfen medizinischen Gegenständen anbelangt, so sind folgende Punkte strikt einzuhalten:
• +·Nadeln und Spritzen dürfen keinesfalls wiederverwendet werden.
• +·Alle benutzten Nadeln und Spritzen in einen durchstechsicheren entsorgbaren Spezialbehälter geben.
• +·Den vollen Behälter und das Verabreichungssystem im Einklang mit den vor Ort geltenden Vorschriften der Entsorgung zuführen.
• -Cymevene Trockensub Durchstechfl 1. (A)
• +Durchstechflaschen zu 500 mg sterilem lyophilisiertem Wirkstoff: 1 Durchstechflasche. [A]
• -Februar 2006.
• +Januar 2018.