• -a) Wirkstoff: Foscarnetum natricum hexahydricum.
• -b) Hilfsstoffe: Acidum hydrochloridum; Aqua ad injectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Infusionslösung zur intravenösen Verabreichung, 1 ml enthält 24 mg (=80 μmol/ml) Foscarnetum natricum hexahydricum bzw. 6000 mg/250 ml (Totalvolumen pro Behälter)
• +Wirkstoffe
• +Foscarnetum natricum hexahydricum*
• +* (corresp. 5.5 mg sodium).
• +Hilfsstoffe
• +Acidum hydrochloridum; Aqua ad injectabilia.
• -Foscavir wird je nach der klinischen Ansprechbarkeit über ca. 2 - 3 Wochen als intermittierende Infusion verabreicht.
• -Die Behandlung erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit 3-mal täglich 60 mg/kg KG Foscavir (3-mal 2,5 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 1 Stunde in einem Abstand von 8 Stunden oder mit 2-mal täglich 90 mg/kg KG Foscavir (2-mal 3,75 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 2 Stunden in einem Abstand von 12 Stunden.
• +Foscavir wird je nach der klinischen Ansprechbarkeit über ca. 2 - 3 Wochen als intermittierende Infusion verabreicht. Die Behandlung erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit 3-mal täglich 60 mg/kg KG Foscavir (3-mal 2,5 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 1 Stunde in einem Abstand von 8 Stunden oder mit 2-mal täglich 90 mg/kg KG Foscavir (2-mal 3,75 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 2 Stunden in einem Abstand von 12 Stunden.
• -Für die Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis wird nach erfolgter Induktionstherapie einmal täglich eine Infusion verabreicht, solange wie eine Behandlung angebracht ist. Die Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion liegt im Bereich von 90 - 120 mg/kg KG (3,75 – 5 ml Foscavir/kg KG) über 2 Stunden. Es wird eine Anfangsdosis von 90 mg/kg KG empfohlen. Bei Patienten, die mit der Dosierung von 90 mg/kg KG eine gute Verträglichkeit der Therapie zeigen, kann die Dosis bis auf 120 mg/kg KG gesteigert werden. Patienten, bei denen unter der Erhaltungstherapie eine Progression der Retinitis eintritt, können nochmals einer Induktionstherapie unterzogen werden. Ist das Fortschreiten der Krankheit einmal stabilisiert, sollte eine Erhaltungstherapie mit Foscavir eingeleitet werden.
• +Für die Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis wird nach erfolgter Induktionstherapie einmal täglich eine Infusion verabreicht, solange wie eine Behandlung angebracht ist. Die Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion liegt im Bereich von 90 - 120 mg/kg KG (3,75 – 5 ml Foscavir/kg KG) über 2 Stunden. Es wird eine Anfangsdosis von 90 mg/kg KG empfohlen.
• +Bei Patienten, die mit der Dosierung von 90 mg/kg KG eine gute Verträglichkeit der Therapie zeigen, kann die Dosis bis auf 120 mg/kg KG gesteigert werden.
• +Patienten, bei denen unter der Erhaltungstherapie eine Progression der Retinitis eintritt, können nochmals einer Induktionstherapie unterzogen werden.
• +Ist das Fortschreiten der Krankheit einmal stabilisiert, sollte eine Erhaltungstherapie mit Foscavir eingeleitet werden.
• -Die Behandlung erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit 3-mal täglich 40 mg/kg KG Foscavir (3-mal 1,7 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 1 Sunde in einem Abstand von 8 Stunden.
• +Die Behandlung erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit 3-mal täglich 40 mg/kg KG Foscavir (3-mal 1,7 ml Foscavir/kg KG) über mindestens 1 Stunde in einem Abstand von 8 Stunden.
• -Die angegebenen Dosierungsrichtlinien beziehen sich jeweils auf Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung der Nierenfunktion angepasst werden (siehe Tabellen 1-3).
• +Die angegebenen Dosierungsrichtlinien beziehen sich jeweils auf Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Niereninsuffizienz sind die Dosierungen unbedingt an die Nierenfunktion anzupassen (siehe Tabellen 1–3). Die Dosis muss bei Patienten mit renaler Insuffizienz gemäss dem Kreatinin-Clearance-Level, wie in den Tabellen unten beschrieben, reduziert werden. Bitte beziehen Sie sich auch auf den Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“.
• -CrCl (ml/min/kg) = (140 - Alter in Jahren) : Serum-Kreatinin (µmol/l) x 0,01131 x 72
• +CrCl (ml/min/kg) = (140 - Alter in Jahren)
• + Serum-Kreatinin (µmol/l) x 0,01131 x 72
• -Kreatinin- Clearance (ml/Min/kg) Foscavir mg/kg KG über mind. 2 Std. Foscavir mg/kg KG über 1 Std.
• +Kreatinin- Clearance (ml/Min/kg) Foscavir mg/kg KG über mind. 2 Std. Foscavir mg/kg KG über 1 Std.
• -Art der Infusion
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Foscarnet bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden. Bitte beziehen Sie sich auf die Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ und „Präklinische Daten“.
• +Art der Anwendung
• -Foscavir ist zur intravenösen Infusion über einen zentralen Zugang oder eine periphere Vene bestimmt. Bei einer Infusion über zentrale Venen ist eine Verdünnung der Infusionslösung nicht notwendig. Um das Risiko für das Auftreten von Phlebitiden zu mindern, muss bei der Zufuhr von Foscavir über eine periphere Vene unmittelbar vor Gebrauch eine Verdünnung der Lösung von 24 mg/ml auf 12 mg/ml oder weniger mit 5%iger Glucoselösung oder physiologischer Kochsalzlösung vorgenommen werden.
• -Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Foscarnet bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden. Bitte beziehen Sie sich auf die Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen» und «Präklinische Daten».
• -Patienten mit renaler Insuffizienz: Die Dosis muss bei Patienten mit renaler Insuffizienz gemäß dem Kreatinin-Clearance-Level, wie in der Tabelle oben beschrieben, reduziert werden. Bitte beziehen Sie sich auch auf den Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen».
• -
• +Foscavir ist zur intravenösen Infusion über einen zentralen Zugang oder eine periphere Vene bestimmt. Bei einer Infusion über zentrale Venen ist eine Verdünnung der Infusionslösung nicht notwendig. Um das Risiko für das Auftreten von Phlebitiden zu mindern, muss bei der Zufuhr von Foscavir über eine periphere Vene unmittelbar vor Gebrauch eine Verdünnung der Lösung von 24 mg/ml auf 12 mg/ml oder weniger mit 5 %iger Glucoselösung oder physiologischer Kochsalzlösung vorgenommen werden.
• -Glucoselösungen von 30% oder mehr, Amphotericin B, Acyclovir-Na, Ganciclovir, Pentamidin-Isethionat, Co-Trimoxazol, Vancomycin-HCl oder Elektrolytlösungen, die zweiwertige Kationen wie z.B. Ca2+, Mg2+, Zn2+ u.a. enthalten, dürfen weder zur Verdünnung noch zur gleichzeitigen Infusion von Foscavir verwendet werden.
• -Solange nicht entsprechende Erfahrungen vorliegen, sollte Foscavir auch nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über die gleiche Infusionsnadel zugeführt werden.
• -Die renale Toxizität kann durch ausreichende Hydrierung stark reduziert werden. Es wird deshalb empfohlen, je 0,5 – 1 Liter physiologische Kochsalzlösung 1 Stunde vor, sowie mit jeder Foscavir-Infusion zu geben.
• -Bei Patienten mit guter Compliance kann eine entsprechende Flüssigkeitszufuhr auch oral erfolgen. Jedoch sollte die Nierenfunktion in diesem Fall engmaschig kontrolliert werden (während der Induktionstherapie und während der Erhaltungstherapie) und die Dosis von Foscarvir dem Kreatinin-Clearance-Level angepasst werden (siehe Tabellen 1-3).
• -Ein klinisch manifester Flüssigkeitsmangel sollte vor Therapiebeginn mit Foscavir ausgeglichen werden.
• -Bei allen Patienten ist im Verlauf der gesamten Therapie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.
• +Glucoselösungen von 30 % oder mehr, Amphotericin B, Aciclovir-Na, Ganciclovir, Pentamidin-Isethionat, Co-Trimoxazol, Vancomycin-HCl oder Elektrolytlösungen, die zweiwertige Kationen wie z. B. Ca2+, Mg2+, Zn2+ u.a. enthalten, dürfen weder zur Verdünnung noch zur gleichzeitigen Infusion von Foscavir verwendet werden.
• +Solange nicht entsprechende Erfahrungen vorliegen, sollte Foscavir auch nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über die gleiche Infusionsnadel zugeführt werden. Die renale Toxizität kann durch ausreichende Hydrierung stark reduziert werden. Es wird deshalb empfohlen, je 0,5 – 1 Liter NaCl 0.9% 1 Stunde vor, sowie mit jeder Foscavir-Infusion zu geben. Bei Patienten mit guter Compliance kann eine entsprechende Flüssigkeitszufuhr auch oral erfolgen. Jedoch sollte die Nierenfunktion in diesem Fall engmaschig kontrolliert werden (während der Induktionstherapie und während der Erhaltungstherapie) und die Dosis von Foscavir dem Kreatinin-Clearance-Level angepasst werden (siehe Tabellen 1-3). Ein klinisch manifester Flüssigkeitsmangel sollte vor Therapiebeginn mit Foscavir ausgeglichen werden. Bei allen Patienten ist im Verlauf der gesamten Therapie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.
• -Foscavir sollte bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden. Da mit einer Einschränkung der Nierenfunktion unter der Therapie mit Foscavir gerechnet werden muss, sollten bei allen Patienten während der Behandlung wiederholte Nierenfunktionsprüfungen (Serum-Kreatinin) durchgeführt werden (während der Induktionstherapie alle 2 Tage und während der Erhaltungstherapie 1-mal wöchentlich), so dass die Dosis der Nierenfunktion angepasst werden kann (siehe Tabellen 1-3). Adäquate Hydrierung muss bei allen Patienten gewährleistet sein.
• -Die Nierenfunktion von Patienten, die unter Nierenerkrankungen leiden oder gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Medikamenten behandelt werden, ist strengstens zu überwachen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Besondere Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung anderer potenziell nephrotoxischer Substanzen geboten (siehe «Interaktionen»).
• -Aufgrund des Natriumgehalts (240 µmol (5,5 mg) Natrium per ml) sollte der Einsatz von Foscavir vermieden werden, wenn eine Saline-Infusion vom Körper nicht toleriert werden kann (z.B. bei Kardiomyopathie). Dies sollte auch bei Patienten mit einer geregelten Natriumzufuhr in der Ernährung beachtet werden.
• -Foscarnet bildet mit zweiwertigen Ionen (z.B. Ca2+) Chelatkomplexe. Deshalb kann es unter Foscavir zu einer akuten, der Infusionsgeschwindigkeit proportionalen Verminderung des ionisierten Kalziums im Serum bei normalem totalem Serumkalzium kommen. Die Serumelektrolyte, besonders Kalzium und Magnesium, sollten vor und während der Foscavir-Therapie gemessen werden, um Elektrolytmängel korrigieren zu können.
• +Foscavir sollte bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden. Da mit einer Einschränkung der Nierenfunktion unter der Therapie mit Foscavir gerechnet werden muss, sollten bei allen Patienten während der Behandlung wiederholte Nierenfunktionsprüfungen (Serum-Kreatinin) durchgeführt werden (während der Induktionstherapie alle 2 Tage und während der Erhaltungstherapie 1-mal wöchentlich), so dass die Dosis der Nierenfunktion angepasst werden kann (siehe Tabellen 1-3). Adäquate Hydrierung muss bei allen Patienten gewährleistet sein. Die Nierenfunktion von Patienten, die unter Nierenerkrankungen leiden oder gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Medikamenten behandelt werden, ist strengstens zu überwachen (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
• +Besondere Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung anderer potenziell nephrotoxischer Substanzen geboten (siehe „Interaktionen").
• +Foscarnet bildet mit zweiwertigen Ionen (z. B. Ca2+) Chelatkomplexe. Deshalb kann es unter Foscavir zu einer akuten, der Infusionsgeschwindigkeit proportionalen Verminderung des ionisierten Kalziums im Serum bei normalem totalem Serumkalzium kommen. Die Serumelektrolyte, besonders Kalzium und Magnesium, sollten vor und während der Foscavir-Therapie gemessen werden, um Elektrolytmängel korrigieren zu können.
• -Foscavir lagert sich in den Zähnen, im Knochen und Knorpel ab. Die Anwendung beim Tier ergab, dass bei jüngeren Tieren eine stärkere Ablagerung erfolgt. Die Sicherheit von Foscavir und seine Wirkung auf die Entwicklung des Skeletts bei Kindern wurden nicht untersucht. Bitte beziehen Sie sich auf den Abschnitt «Präklinische Daten».
• +Foscavir lagert sich in den Zähnen, im Knochen und Knorpel ab. Die Anwendung beim Tier ergab, dass bei jüngeren Tieren eine stärkere Ablagerung erfolgt. Die Sicherheit von Foscavir und seine Wirkung auf die Entwicklung des Skeletts bei Kindern wurden nicht untersucht. Bitte beziehen Sie sich auf den Abschnitt „Präklinische Daten“.
• -Direkter Haut- oder Augenkontakt mit Foscarnet kann lokale Reizungen oder Brennen verursachen. Die betroffene Stelle sollte mit Wasser abgespült werden. Wenn eine zusätzliche Behandlung mit Diuretika angezeigt ist, werden Thiazide empfohlen. Aufgrund ihres Wirkmechanismus sollten Schleifendiuretika nicht während der Therapie mit Foscavir angewendet werden, da die Toxizität erhöht werden kann.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Foscavir zur Behandlung anderer HSV-Infektionen (z.B. Retinitis, Enzephalitis), kongenitaler oder neonataler Erkrankungen oder HSV bei Patienten mit intaktem Immunsystem wurde nicht untersucht.
• -Da eine gastrointestinale Hämorrhagie häufig auftritt unter einer Foscavir-Therapie ist bei prädisponierten Patienten Vorsicht geboten (siehe unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Direkter Haut- oder Augenkontakt mit Foscarnet kann lokale Reizungen oder Brennen verursachen. Die betroffene Stelle sollte mit Wasser abgespült werden.
• +Wenn eine zusätzliche Behandlung mit Diuretika angezeigt ist, werden Thiazide empfohlen.
• +Aufgrund ihres Wirkmechanismus sollten Schleifendiuretika nicht während der Therapie mit Foscavir angewendet werden, da die Toxizität erhöht werden kann.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Foscavir zur Behandlung anderer HSV-Infektionen (z. B. Retinitis, Enzephalitis), kongenitaler oder neonataler Erkrankungen oder HSV bei Patienten mit intaktem Immunsystem wurde nicht untersucht.
• +Da eine gastrointestinale Hämorrhagie häufig auftritt unter einer Foscavir-Therapie ist bei prädisponierten Patienten Vorsicht geboten (siehe unter „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält 1375 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 69 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g Natrium. Die maximal empfohlene Tagesdosis dieses Produkts beträgt 12 g Foscavir pro Tag (180 mg/kg/Tag bei einem durchschnittlich 70 kg schweren Mann), was 138 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Nahrungsaufnahme für Natrium entspricht. Foscavir gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden. Seine Anwendung sollte bei Patienten vermieden werden, die eine Kochsalzbelastung nicht vertragen (z. B. bei Kardiomyopathie).
• -Da sich unter der Therapie mit Foscavir die Nierenfunktion verschlechtern kann, kann die Kombination mit anderen nephrotoxischen Substanzen (z.B. Amphotericin B, Aminoglykosiden, Pentamidin Ciclosporin A, Aciclovir, Methotrexat und Tacrolimus) zu einer Addition der nephrotoxischen Wirkung führen. Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Co-Medikation mit Cyclosporin A beobachtet.
• -Da Foscarnet das ionisierte Kalzium im Serum senken kann, ist bei gleichzeitiger Kombination mit Substanzen, die den Serum-Kalzium-Spiegel beeinflussen (z.B. Pentamidin i.v.), erhöhte Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Gabe von Foscavir und Pentamidin (i.v.) ist eine Verschlechterung der Nierenfunktion sowie eine symptomatische Hypokalzämie (Trousseau- und Chvostek-Zeichen) beobachtet worden.
• +Da sich unter der Therapie mit Foscavir die Nierenfunktion verschlechtern kann, kann die Kombination mit anderen nephrotoxischen Substanzen (z. B. Amphotericin B, Aminoglykosiden, Pentamidin Ciclosporin A, Aciclovir, Methotrexat und Tacrolimus) zu einer Addition der nephrotoxischen Wirkung führen. Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Co-Medikation mit Cyclosporin A beobachtet.
• +Da Foscarnet das ionisierte Kalzium im Serum senken kann, ist bei gleichzeitiger Kombination mit Substanzen, die den Serum-Kalzium-Spiegel beeinflussen (z. B. Pentamidin i.v.), erhöhte Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Gabe von Foscavir und Pentamidin (i.v.) ist eine Verschlechterung der Nierenfunktion sowie eine symptomatische Hypokalzämie (Trousseau- und Chvostek-Zeichen) beobachtet worden.
• +Pharmazeutische Interaktionen (Infusions-Inkompatibilitäten) sind in Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ beschrieben.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +
• -Pharmazeutische Interaktionen (Infusions-Inkompatibilitäten) sind in Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• -Es liegen keine Daten zum Einfluss auf die Fertilität für Foscavir vor. Es wurden keine Effekte auf die Fertilität in Tierstudien beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Zudem sind keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen verfügbar. Aus diesem Grund soll das Medikament nicht verabreicht werden.
• -
• +Schwangerschaft
• +Es sind keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen verfügbar. Aus diesem Grund soll das Medikament nicht verabreicht werden.
• +Stillzeit
• +Fertilität
• +Es liegen keine Daten zum Einfluss auf die Fertilität für Foscavir vor. Es wurden keine Effekte auf die Fertilität in Tierstudien beobachtet (siehe „Präklinische Daten“).
• +
• -Folgende Häufigkeitsangaben werden verwendet:
• -Sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% und <10%), gelegentlich (≥0,1% und <1%), selten (≥0,01% und <0,1%), sehr selten (<0,01%).
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +„sehr häufig“ (≥1/10)
• +„häufig“ (≥1/100, <1/10),
• +„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
• +„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
• +„sehr selten“ (<1/10‘000)
• -Die hier aufgelisteten unerwünschten Wirkungen und Häufigkeiten basieren auf der ursprünglichen Datenbank der klinischen Studien mit Foscarnet. Darin eingeschlossen sind alle unerwünschten Wirkungen während der Induktions-, Erhaltungs- oder Nachfolgetherapie von 5 klinischen Studien mit total 188 Patienten, die an CMV-Retinitis erkrankt waren. In diesen klinischen Studien wurde nicht immer auf eine angemessene Hydrierung bzw. das Elektrolytgleichgewicht geachtet. Daher wird die Häufigkeit einiger unerwünschter Wirkungen bei Beachtung der aktuellen Empfehlungen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») geringer sein.
• -Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Granulozytopenie (1-17%), Anämie (33%).
• +Die hier aufgelisteten unerwünschten Wirkungen und Häufigkeiten basieren auf der ursprünglichen Datenbank der klinischen Studien mit Foscarnet. Darin eingeschlossen sind alle unerwünschten Wirkungen während der Induktions-, Erhaltungs- oder Nachfolgetherapie von 5 klinischen Studien mit total 188 Patienten, die an CMV-Retinitis erkrankt waren. In diesen klinischen Studien wurde nicht immer auf eine angemessene Hydrierung bzw. das Elektrolytgleichgewicht geachtet. Daher wird die Häufigkeit einiger unerwünschter Wirkungen bei Beachtung der aktuellen Empfehlungen (siehe Rubriken „Dosierung/Anwendung“ sowie „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) geringer sein.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Granulozytopenie (1-17 %), Anämie (33 %).
• -90% der Patienten wiesen schon bei Therapiebeginn eine Leukopenie auf, die in 8% der Fälle ernster resp. lebensbedrohlicher Natur war. Unter Foscavir wurden sowohl Erhöhungen als auch Verminderungen der Leukozytenanzahl beobachtet. In klinischen Studien wurden, unabhängig von der Kausalität, 10% Knochenmarkdepressionen beobachtet.
• +90 % der Patienten wiesen schon bei Therapiebeginn eine Leukopenie auf, die in 8 % der Fälle ernster resp. lebensbedrohlicher Natur war. Unter Foscavir wurden sowohl Erhöhungen als auch Verminderungen der Leukozytenanzahl beobachtet. In klinischen Studien wurden, unabhängig von der Kausalität, 10 % Knochenmarkdepressionen beobachtet.
• -Sehr häufig: Anorexie (15%), Hypokaliämie (16-40%), Hypomagnesiämie (15-22%), Hypokalzämie (14-24%).
• +Sehr häufig: Anorexie (15 %), Hypokaliämie (16-40 %), Hypomagnesiämie (15-22 %), Hypokalzämie (14-24 %).
• -Gelegentlich: Gewichtsverlust, erhöhtes BUN (blood urea nitrogen), Azidose, Kachexie, Durst und Hyperkalzämie (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Gewichtsverlust, erhöhtes BUN (blood urea nitrogen), Azidose, Kachexie, Durst und Hyperkalzämie (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -Sehr häufig: Parästhesien (3-10%), Kopfschmerzen (17-25%), Schwindel (1-12%).
• +Sehr häufig: Parästhesien (3-10 %), Kopfschmerzen (17-25 %), Schwindel (1-12 %).
• -Selten: Status epilepticus
• -In 5 Studien wurde bei der Behandlung von AIDS-Patienten mit Foscavir eine vermehrte Häufigkeit von epileptischen Anfällen beobachtet (18/189 Patienten = 10%). Risikofaktoren, die mit den epileptischen Anfällen in Verbindung stehen sind eine verminderte Nierenfunktion, ein tiefes Serum-Kalzium und prädisponierende ZNS-Faktoren für epileptische Anfälle.
• -Bei längerer Anwendung von Foscavir kam es zu keiner Zunahme der Anfälle. Drei Fälle waren auf Überdosierung zurückzuführen (siehe Kapitel «Überdosierung»).
• +Selten: Status epilepticus.
• +In 5 Studien wurde bei der Behandlung von AIDS-Patienten mit Foscavir eine vermehrte Häufigkeit von epileptischen Anfällen beobachtet (18/189 Patienten = 10 %). Risikofaktoren, die mit den epileptischen Anfällen in Verbindung stehen sind eine verminderte Nierenfunktion, ein tiefes Serum-Kalzium und prädisponierende ZNS-Faktoren für epileptische Anfälle.
• +Bei längerer Anwendung von Foscavir kam es zu keiner Zunahme der Anfälle. Drei Fälle waren auf Überdosierung zurückzuführen (siehe Kapitel „Überdosierung").
• -Sehr häufig: Übelkeit (24-45%), Erbrechen (14-25%), Durchfall (5-32%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (24-45 %), Erbrechen (14-25 %), Durchfall (5-32 %).
• -Sehr häufig: Rash (8-16%).
• +Sehr häufig: Rash (8-16 %).
• -Sehr häufig: erhöhtes Serumkreatinin (6-19%).
• +Sehr häufig: erhöhtes Serumkreatinin (6-19 %).
• -Sehr häufig: Fieber (10-60%), Müdigkeit (20%), Frösteln (13%), Asthenie (1-12%).
• +Sehr häufig: Fieber (10-60 %), Müdigkeit (20 %), Frösteln (13 %), Asthenie (1-12 %).
• -Während der Durchführung der Studien traten vereinzelt unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von weniger als 1% auf: Störungen in der Sekretion von antidiuretischem Hormon, Hämaturie, Dehydrierung, Hypoproteinämie, Koma und andere kardiovaskuläre und neurologische Komplikationen.
• -Post-Marketing sowie andere Daten
• +Während der Durchführung der Studien traten vereinzelt unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von weniger als 1 % auf: Störungen in der Sekretion von antidiuretischem Hormon, Hämaturie, Dehydrierung, Hypoproteinämie, Koma und andere kardiovaskuläre und neurologische Komplikationen.
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• -Sehr selten: Anaphylaktoide Reaktionen
• +Sehr selten: Anaphylaktoide Reaktionen.
• -b Die Häufigkeitsangabe basiert auf 7 Berichten von Nierenschmerzen aus zwei prospektiven klinischen Studien mit 107 Patienten. In der Stammdatenbank der klinischen Studien gab es keine Berichte; die Häufigkeit der Post-Marketing-Berichte ist «sehr selten».
• -c Vorübergehender Brustschmerz wurde als ein Teil der Infusionsreaktionen berichtet
• +b Die Häufigkeitsangabe basiert auf 7 Berichten von Nierenschmerzen aus zwei prospektiven klinischen Studien mit 107 Patienten. In der Stammdatenbank der klinischen Studien gab es keine Berichte; die Häufigkeit der Post-Marketing-Berichte ist „sehr selten“.
• +c Vorübergehender Brustschmerz wurde als ein Teil der Infusionsreaktionen berichtet.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Symptome der Intoxikation
• -Die Form der Nebenwirkungen, die mit einer Überdosierung mit Foscavir in Verbindung gebracht werden können, entspricht dem bekannten Profil der Nebenwirkungen des Arzneimittels. Patienten mit Überdosierung, die im Abstand von 3 Tagen bis 3 Monaten nach Absetzen bzw. Fortführen der Therapie mit korrekter Dosierung starben, wurden in 8% der Berichte beobachtet.
• +Anzeichen und Symptome
• +Die Form der Nebenwirkungen, die mit einer Überdosierung mit Foscavir in Verbindung gebracht werden können, entspricht dem bekannten Profil der Nebenwirkungen des Arzneimittels. Patienten mit Überdosierung, die im Abstand von 3 Tagen bis 3 Monaten nach Absetzen bzw. Fortführen der Therapie mit korrekter Dosierung starben, wurden in 8 % der Berichte beobachtet.
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: J05AD01
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Foscavir ist ein Virostatikum mit einem Wirkspektrum, das in vitro alle humanen Herpesviren, wie z.B. Herpes Simplex Typ 1 (HSV-1) und 2 (HSV-2), das humane Herpesvirus 6 (HHV-6), Varizella zoster- (VZV), Epstein-Barr- (EBV), Cytomegaloviren (CMV) und bestimmte Retroviren, einschliesslich HIV, hemmt. Darüber hinaus hemmt Foscarnet die DNS-Polymerase des Hepatitis B Virus (HBV). Foscarnet hat eine spezifische und direkte Hemmwirkung auf virale DNS-Polymerasen und reverse Transkriptasen in Konzentrationen, die die zelluläre DNA Polymerase nicht hemmen.
• -Foscarnet benötigt keine Aktivierung (Phosphorylierung) durch eine Thymidinkinase (TK) oder andere Kinasen. Deshalb ist Foscarnet in vitro aktiv gegen Thymidinkinase-negative HSV-Mutanten. CMV-Stämme, die gegen Ganciclovir resistent sind, können durch Foscarnet gehemmt werden. Resultate aus Sensitivitäts-Untersuchungen, ausgedrückt als Foscarnet-Konzentrationen, die in vitro für eine 50%ige Wachstumshemmung nötig sind (IC50), schwanken stark, je nach Methode und Zelltyp. In Tabelle 6 sind einige sensitive Viren und deren IC50 aufgelistet.
• -Tab. 6
• +ATC-Code
• +J05AD01
• +Wirkungsmechanismus
• +Foscavir ist ein Virostatikum mit einem Wirkspektrum, das in vitro alle humanen Herpesviren, wie z. B. Herpes Simplex Typ 1 (HSV-1) und 2 (HSV-2), das humane Herpesvirus 6 (HHV-6), Varizella zoster- (VZV), Epstein-Barr- (EBV), Cytomegaloviren (CMV) und bestimmte Retroviren, einschliesslich HIV, hemmt. Darüber hinaus hemmt Foscarnet die DNS-Polymerase des Hepatitis B Virus (HBV). Foscarnet hat eine spezifische und direkte Hemmwirkung auf virale DNS-Polymerasen und reverse Transkriptasen in Konzentrationen, die die zelluläre DNA Polymerase nicht hemmen.
• +Foscarnet benötigt keine Aktivierung (Phosphorylierung) durch eine Thymidinkinase (TK) oder andere Kinasen. Deshalb ist Foscarnet in vitro aktiv gegen Thymidinkinase-negative HSV-Mutanten. CMV-Stämme, die gegen Ganciclovir resistent sind, können durch Foscarnet gehemmt werden. Resultate aus Sensitivitäts-Untersuchungen, ausgedrückt als Foscarnet-Konzentrationen, die in vitro für eine 50 %ige Wachstumshemmung nötig sind (IC50), schwanken stark, je nach Methode und Zelltyp. In Tabelle 4 sind einige sensitive Viren und deren IC50 aufgelistet.
• +Tab. 4
• -CMV HSV-1, HSV- 2 VZV EBV HHV-6 Ganciclovir-resistentes CMV Aciclovir-resistentes HSV: TK-negative Mutante DNS-Polymerase-Mutante HIV-1 Zidovudin-resistentes HIV-1 50-800* 10-130 48-90 <500** 49 190 67 5-443 11-32 10-32
• +CMV HSV-1, HSV-2 VZV EBV HHV-6 Ganciclovir-resistentes CMV Aciclovir-resistentes HSV: TK-negative Mutante DNS-Polymerase-Mutante HIV-1 Zidovudin-resistentes HIV-1 50-800* 10-130 48-90 <500** 49 190 67 5-443 11-32 10-32
• -** 97% der viralen Antigensynthese ist bei 500 µM gehemmt.
• -Die durchschnittliche Foscarnetkonzentration (IC50), die in der Zellkultur das Wachstum von CMV um 50% hemmt, beträgt ca. 270 µM/l. Die IC50 des normalen Wachstums der menschlichen Zellen liegt hingegen bei 1000 µM/l Foscarnet.
• +** 97 % der viralen Antigensynthese ist bei 500 µM gehemmt.
• +Die durchschnittliche Foscarnetkonzentration (IC50), die in der Zellkultur das Wachstum von CMV um 50 % hemmt, beträgt ca. 270 µM/l. Die IC50 des normalen Wachstums der menschlichen Zellen liegt hingegen bei 1000 µM/l Foscarnet.
• +Pharmakodynamik
• +Nicht zutreffend.
• +
• -In einer prospektiv, randomisiert und kontrollierten klinischen Studie bei 24 AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis erhielten diese entweder Foscavir oder keine Behandlung. Die Behandlung mit Foscavir bestand aus einer 3-wöchigen Induktionstherapie mit Foscavir 60 mg/kg KG alle 8 Stunden, gefolgt von einer Erhaltungstherapie von 90 mg/kg KG 1x täglich bis zur Progression der Retinitis. Die 13 mit Foscavir behandelten Patienten zeigten eine signifikante Verzögerung in der Progression der CMV-Retinitis verglichen mit den Patienten ohne Behandlung. Die mittlere Zeit vom Studieneintritt bis zur Progression der Retinitis waren 93 Tage (21 bis <364) mit bzw. 22 Tage (7 - 42 Tage) ohne Behandlung.
• +In einer prospektiven, randomisierten und kontrollierten klinischen Studie bei 24 AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis erhielten diese entweder Foscavir oder keine Behandlung. Die Behandlung mit Foscavir bestand aus einer 3-wöchigen Induktionstherapie mit Foscavir 60 mg/kg KG alle 8 Stunden, gefolgt von einer Erhaltungstherapie von 90 mg/kg KG 1x täglich bis zur Progression der Retinitis. Die 13 mit Foscavir behandelten Patienten zeigten eine signifikante Verzögerung in der Progression der CMV-Retinitis verglichen mit den Patienten ohne Behandlung. Die mittlere Zeit vom Studieneintritt bis zur Progression der Retinitis waren 93 Tage (21 bis < 364) mit bzw. 22 Tage (7 - 42 Tage) ohne Behandlung.
• +Absorption
• +Nicht zutreffend.
• +
• -Unter "steady state“-Bedingungen konnten für das mittlere Verteilungsvolumen Werte zwischen 0,4 und 0,6 l/kg berechnet werden.
• -Bei HIV-Patienten wurden in der Zerebrospinalflüssigkeit Werte, die 10 – 70% der jeweiligen Plasmakonzentrationen entsprachen, beobachtet.
• +Unter „steady state“-Bedingungen konnten für das mittlere Verteilungsvolumen Werte zwischen 0,4 und 0,6 l/kg berechnet werden.
• +Bei HIV-Patienten wurden in der Zerebrospinalflüssigkeit Werte, die 10 – 70 % der jeweiligen Plasmakonzentrationen entsprachen, beobachtet.
• -Die Bindung an Plasmaproteine beträgt <20%.
• +Die Bindung an Plasmaproteine beträgt <20 %.
• -Foscarnet wird renal ausgeschieden, hauptsächlich durch glomeruläre Filtration. Foscarnet wird zu ca. 85% unverändert im Urin ausgeschieden. Die Plasmaclearance beträgt nach i.v.-Applikation ca. 130-160 ml/min.; die renale Clearance beläuft sich auf ca. 130ml/min. Die Halbwertszeit für Foscavir beträgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 2 – 4 h.
• +Foscarnet wird renal ausgeschieden, hauptsächlich durch glomeruläre Filtration. Foscarnet wird zu ca. 85 % unverändert im Urin ausgeschieden. Die Plasmaclearance beträgt nach i.v.-Applikation ca. 130-160 ml/min.; die renale Clearance beläuft sich auf ca. 130ml/min. Die Halbwertszeit für Foscavir beträgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 2 – 4 h.
• -Tab. 7
• +Tab. 5
• -* Mittelwert ± Standardabweichung (Anzahl Probanden)
• -** 50mg/kg KG 3x täglich während 28 Tagen; Probeentnahme 3 Std. nach Ende der einstündigen Infusion
• -*** 90 mg/kg KG 2x täglich während 28 Tagen; Probeentnahme 1 Std. nach Ende der zweistündigen Infusion
• -1) CØ = durchschnittliche Plasmakonzentration
• -2) CSF = colony stimulating factor
• +* Mittelwert ± Standardabweichung (Anzahl Probanden).
• +** 50mg/kg KG 3x täglich während 28 Tagen; Probeentnahme 3 Std. nach Ende der einstündigen Infusion.
• +*** 90 mg/kg KG 2x täglich während 28 Tagen; Probeentnahme 1 Std. nach Ende der zweistündigen Infusion.
• +1) CØ = durchschnittliche Plasmakonzentration.
• +2) CSF = colony stimulating factor.
• -Mit einer Einschränkung der Nierenfunktion nimmt die Foscarnet-Halbwertszeit zu. Demzufolge muss bei eingeschränkter Nierenfunktion die Dosierung dem Serum-Kreatininwert angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Mit einer Einschränkung der Nierenfunktion nimmt die Foscarnet-Halbwertszeit zu. Demzufolge muss bei eingeschränkter Nierenfunktion die Dosierung dem Serum-Kreatininwert angepasst werden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• +Sicherheitspharmakologie
• +
• -Eine beobachtete Reduzierung von Serumelektrolyten wie Calcium und Magnesium kann durch die Eigenschaft von Foscavir erklärt werden, mit zweiwertigen Metallionen Chelate zu formen. Die Reduzierung von ionisiertem Calcium und Magnesium erklärt sehr wahrscheinlich die Krampfanfälle/Konvulsionen, die während und kurz nach der Infusion einer hohen Dosis Foscavir beobachtet werden. Diese Reduzierung hat möglicherweise auch einen Einfluss auf die Herzfunktion (z.B. EKG), obwohl die durchgeführten toxikologischen Studien keine solchen Wirkungen offengelegt haben. Die Infusionsrate von Foscavir ist in Bezug auf Störungen in der Homeostase einiger zweiwertiger Kationen im Serum entscheidend.
• +Eine beobachtete Reduzierung von Serumelektrolyten wie Calcium und Magnesium kann durch die Eigenschaft von Foscavir erklärt werden, mit zweiwertigen Metallionen Chelate zu formen. Die Reduzierung von ionisiertem Calcium und Magnesium erklärt sehr wahrscheinlich die Krampfanfälle/Konvulsionen, die während und kurz nach der Infusion einer hohen Dosis Foscavir beobachtet werden. Diese Reduzierung hat möglicherweise auch einen Einfluss auf die Herzfunktion (z. B. EKG), obwohl die durchgeführten toxikologischen Studien keine solchen Wirkungen offengelegt haben. Die Infusionsrate von Foscavir ist in Bezug auf Störungen in der Homeostase einiger zweiwertiger Kationen im Serum entscheidend.
• -Die Veränderungen an den Knochen sind durch erhöhte Osteoklastenaktivität und Knochenresorption charakterisiert. Ungefähr 20% des verabreichten Arzneimittels wird von Knochen und Knorpel aufgenommen und die Ablagerungen sind bei jungen und heranwachsenden Tieren erhöht. Diese Wirkung wurde nur im Hund beobachtet. Der Grund für diese Veränderungen liegt möglicherweise darin, dass Foscavir, welches strukturelle Ähnlichkeiten zu Phosphat aufweist, anstelle dessen in das Hydroxylapatit eingebaut wird. Autoradiographische Studien haben gezeigt, dass Foscavir eine ausgeprägte Affinität für Knochengewebe besitzt. Die behandlungsfreien Phasen der Toxizitätsstudien haben gezeigt, dass Veränderungen im Knochen reversibel waren. Foscarnet-Natrium hat adverse Effekte auf die Bildung von Zahnschmelz bei Mäusen und Ratten gezeigt. Die Wirkungen der Ablagerungen auf die Skelettentwicklung wurden nicht untersucht.
• +Die Veränderungen an den Knochen sind durch erhöhte Osteoklastenaktivität und Knochenresorption charakterisiert. Ungefähr 20 % des verabreichten Arzneimittels wird von Knochen und Knorpel aufgenommen und die Ablagerungen sind bei jungen und heranwachsenden Tieren erhöht. Diese Wirkung wurde nur im Hund beobachtet. Der Grund für diese Veränderungen liegt möglicherweise darin, dass Foscavir, welches strukturelle Ähnlichkeiten zu Phosphat aufweist, anstelle dessen in das Hydroxylapatit eingebaut wird. Autoradiographische Studien haben gezeigt, dass Foscavir eine ausgeprägte Affinität für Knochengewebe besitzt. Die behandlungsfreien Phasen der Toxizitätsstudien haben gezeigt, dass Veränderungen im Knochen reversibel waren. Foscarnet-Natrium hat adverse Effekte auf die Bildung von Zahnschmelz bei Mäusen und Ratten gezeigt. Die Wirkungen der Ablagerungen auf die Skelettentwicklung wurden nicht untersucht.
• +Genotoxizität
• +
• -Die Kanzerogenitätsstudien zeigten kein tumorbildendes Potenzial. Die Informationen aus den Teratogenitäts- und Fertilitätsstudien liessen keine unerwünschte Wirkung auf die Reproduktion erkennen. Diese Resultate sind jedoch von beschränktem Wert, da die Dosierungen niedriger oder höchstens gleich hoch waren wie diejenigen, die bei Patienten zur Behandlung der CMV-Retinitis verwendet werden (75-150 mg/kg sc).
• +Kanzerogenität
• +Die Kanzerogenitätsstudien zeigten kein tumorbildendes Potenzial.
• +Reproduktionstoxizität
• +Die Informationen aus den Teratogenitäts- und Fertilitätsstudien liessen keine unerwünschte Wirkung auf die Reproduktion erkennen. Diese Resultate sind jedoch von beschränktem Wert, da die Dosierungen niedriger oder höchstens gleich hoch waren wie diejenigen, die bei Patienten zur Behandlung der CMV-Retinitis verwendet werden (75-150 mg/kg sc).
• -Glucoselösungen von 30% oder mehr, Amphotericin B, Aciclovir-Na, Ganciclovir, Pentamidin-Isethionat, Co-Trimoxazol, Vancomycin-HCl oder Elektrolytlösungen, die zweiwertige Kationen wie z.B. Ca2+, Mg2+, Zn2+ u.a. enthalten, dürfen weder zur Verdünnung noch zur gleichzeitigen Infusion von Foscavir verwendet werden.
• +Glucoselösungen von 30 % oder mehr, Amphotericin B, Aciclovir-Na, Ganciclovir, Pentamidin-Isethionat, Co-Trimoxazol, Vancomycin-HCl oder Elektrolytlösungen, die zweiwertige Kationen wie z. B. Ca2+, Mg2+, Zn2+ u.a. enthalten, dürfen weder zur Verdünnung noch zur gleichzeitigen Infusion von Foscavir verwendet werden.
• -Foscavir darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Sobald das Sterilitätssiegel gebrochen wurde, muss die Lösung innerhalb von 24 Stunden aufgebraucht werden, da Foscavir keine Konservierungsstoffe enthält.
• -Foscavir bei Raumtemperatur (15–30 °C) lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Foscavir darf nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden, da sich bei niedrigeren Temperaturen ein Niederschlag bilden kann. Erfolgte die Lagerung versehentlich bei Kühlschranktemperaturen oder wurde die Infusionslösung Temperaturen unter dem Gefrierpunkt ausgesetzt, kann Foscavir durch ausreichend lange Lagerung bei Raumtemperatur wieder gebrauchsfertig gemacht werden. Die Flasche ist dann kräftig zu schütteln, so dass sich vor Anwendung der Infusionslösung jeglicher Niederschlag vollständig gelöst hat.
• -Foscavir kann unter aseptischen Bedingungen in PVC-Beutel abgefüllt werden. Unter diesen Bedingungen ist Foscavir (24 mg/ml), wie auch die mit NaCl 0,9% oder Glucose 5% verdünnte Lösung (12 mg/ml) während 7 Tagen bei Zimmertemperatur stabil (Mindest-Volumen 100 ml).
• -
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Das Präparat enthält keine Konservierungsstoffe.
• +Einmal geöffnet:
• +Aus mikrobiologischen Gründen sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wenn dies nicht möglich ist, liegt die Verantwortung für die Nutzungsdauer und die Lagerbedingungen beim Anwender, aber im Allgemeinen sollte die Lagerung nicht länger als 24 Stunden bei 2-8°C betragen.
• +Einzeldosen von Foscarnet können von der Krankenhausapotheke aseptisch in Infusionsbeutel aus Plastik abgefüllt werden. Die physikalisch-chemische Stabilität von Foscarnet und seinen Verdünnungen zu gleichen Teilen mit 0,9 % Natriumchlorid (9 mg/ml) oder 5 % Dextrose (50 mg/ml) in einem PVC-Beutel beträgt 7 Tage. Die verdünnten Lösungen müssen jedoch gekühlt und ihre Aufbewahrung auf 24 Stunden begrenzt werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 25°C lagern.
• +Nicht im Kühlschrank lagern.
• +Nicht einfrieren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Foscavir darf nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden, da sich bei niedrigeren Temperaturen ein Niederschlag bilden kann. Erfolgte die Lagerung versehentlich bei Kühlschranktemperaturen oder wurde die Infusionslösung Temperaturen unter dem Gefrierpunkt ausgesetzt, kann Foscavir durch ausreichend lange Lagerung bei Raumtemperatur wieder gebrauchsfertig gemacht werden. Die Flasche ist dann kräftig zu schütteln, so dass sich vor Anwendung der Infusionslösung jeglicher Niederschlag vollständig gelöst hat.
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• -Juni 2017
• +Juni 2022