• -Bei Frauen mit intaktem Uterus muss die Östrogensubstitution stets durch eine sequentielle Gestagentherapie ergänzt werden.
• +Bei nicht-hysterektomierten Patientinnen muss die Östrogensubstitution stets durch eine sequentielle Gestagentherapie ergänzt werden.
• -Divigel wird entweder zyklisch oder kontinuierlich in individuell angepassten Einmaldosen von 0,5 bis 1,5 g Gel täglich angewendet, entsprechend 0,5 bis 1,5 mg Estradiol. Die Anfangsdosis soll in Abhängigkeit vom Schweregrad der Symptome festgelegt werden und beträgt üblicherweise 1,0 mg Estradiol (d.h. 1,0 g Gel) pro Tag. Entsprechend dem klinischen Ansprechen kann die Dosis nach 2-3 Zyklen individuell zwischen 0,5 und 1,5 mg Estradiol pro Tag eingestellt werden (entsprechend 0,5-1,5 g Gel).
• +Divigel wird entweder zyklisch oder kontinuierlich in individuell angepassten Einmaldosen von 0,5 bis 1,5 g Gel täglich angewendet, entsprechend 0,5 bis 1,5 mg Estradiol. Die Anfangsdosis soll in Abhängigkeit vom Schweregrad der Symptome festgelegt werden und beträgt üblicherweise 1.0 mg Estradiol (d.h. 1.0 g Gel) pro Tag. Entsprechend dem klinischen Ansprechen kann die Dosis nach 2-3 Zyklen individuell zwischen 0.5 und 1.5 mg Estradiol pro Tag eingestellt werden (entsprechend 0.5-1.5 g Gel).
• -Bei Patientinnen mit intaktem Uterus muss die Divigelbehandlung mit einem zyklischen Gestagen kombiniert werden (z.B. mit 10 mg Medroxyprogesteronacetat, 5 mg Norethisteron oder 10 bis 20 mg Dydrogesterone), entweder 10-12 Tage pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder alle zwei oder drei Monate. Bei oder nach Abschluss der Gestagentherapie tritt eine Hormonentzugsblutung auf.
• +Bei nicht-hysterektomierten Patientinnen muss die Divigelbehandlung mit einem zyklischen Gestagen kombiniert werden (z.B. mit 10 mg Medroxyprogesteronacetat, 5 mg Norethisteron oder 10 bis 20 mg Dydrogesterone), an 12-14 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus. Bei oder nach Abschluss der Gestagentherapie tritt eine Hormonentzugsblutung auf.
• -Bekanntes oder vermutetes Endometrium- oder Mammakarzinom oder andere östrogenabhängige Neoplasien, Genitalblutung unbekannter Genese, Endometriose, Hypertonie (diastolisch >100 mmHg), Herzinsuffizienz, bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt, Apoplex), Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung arterieller oder venöser Thromboembolien, bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumoren, akute und chronische Lebererkrankungen, schwangerschaftsbedingter Ikterus, Leberfunktionsstörung oder Pruritus, Dubin-Johnson- und Rotorsyndrom, Herpes gestationis, Otosklerose, Sichelzellanämie, bekannte oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit, bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Präparates.
• +·Bekanntes oder vermutetes Endometrium- oder Mammakarzinom oder andere östrogenabhängige Neoplasien,
• +·unbehandelte Endometriumhyperplasie,
• +·Genitalblutung unbekannter Genese,
• +·Bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumoren,
• +·akute und chronische Lebererkrankungen (einschliesslich Dubin-Johnson- und Rotorsyndrom),
• +·schwangerschaftsbedingter Ikterus, Leberfunktionsstörung oder Pruritus,
• +·bestehende oder vorausgegangene venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),
• +·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt, Apoplex),
• +·Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung arterieller oder venöser Thromboembolien,
• +·Hypertonie (diastolisch >100 mmHg),
• +·Diabetes mellitus mit Gefässschäden,
• +·schwere Hypertriglyzeridämie,
• +·Porphyrie,
• +·bekannte oder vermutete Schwangerschaft, Stillzeit,
• +·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Präparates.
• -Falls während einer Hormonersatztherapie eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen muss die Behandlung mit Divigel sofort abgebrochen werden:
• -·Symptome einer venösen oder arteriellen thromboembolischen Erkrankung bzw. bei Verdacht darauf,
• +·Falls während einer Hormonersatztherapie eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen muss die Behandlung mit Divigel sofort abgebrochen werden: Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses (einschliesslich retinaler Thrombosen) bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
• -Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Divigel wieder auftreten bzw. sich verschlechtern können:
• -·benigne Brustveränderungen,
• -·Endometriumshyperplasie,
• +Wenn folgende Beschwerden bestehen, früher aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Divigel wieder auftreten bzw. sich verschlechtern können:
• +·Benigne Brustveränderungen,
• +·Endometriumshyperplasie in der Anamnese,
• +·Leiomyome oder Endometriose,
• +·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt «Thromboembolische Erkrankungen» unten),
• +·Fettstoffwechselstörungen,
• -·Porphyrie,
• -·systemischer Lupus ervthematodes,
• +·Schwangerschaftsbedingter Ikterus,
• +·Systemischer Lupus erythematodes,
• -·Chorea minor.
• +·Chorea minor,
• +·Multiple Sklerose,
• +·Schwere chronische Depression,
• +·Sichelzellanämie,
• +·metabolische, mit Hyperkalziämie einhergehende Knochenerkrankungen,
• +·Otosklerose,
• +·Herpes gestationis in der Anamnese.
• -Das Risiko eines Endometriumkarzinoms ist unter Monotherapie mit Östrogen höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogen-Dosis abhängig zu sein. Das höchste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
• +Das Risiko eines Endometriumkarzinoms ist unter Monotherapie mit Östrogen höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogen-Dosis abhängig zu sein. Das höchste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung für mindestens 12 Tage pro Zyklus das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann. Nach Absetzen der Therapie könnte das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
• +Eine Exposition gegenüber einer Östrogen-Monotherapie kann in Restherden einer Endometriose zur prämalignen oder malignen Veränderungen führen. Bei Patientinnen, bei welchen eine Hysterektomie aufgrund einer Endometriose erfolgte und bei denen Restherde der Endometriose vermutet werden, sollte daher die Kombination der Östrogentherapie mit einem Gestagen erwogen werden.
• +Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt/ihrer Ärztin mitteilen müssen.
• -Die WHI Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% Cl 1,02-1,50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% Cl 0,59-1,01]).
• -Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1084110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf die Morbidität (1,66 [95% Cl 1,58-1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% Cl 1,00-1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% Cl 1,88-2,12]). Für eine Östrogen Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% Cl 1,21-1 ,40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% Cl 0,95-1,12].
• +Die WHI Studie zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% Cl 1,02-1,50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0.77 [95% Cl 0,59-1,01]).
• +Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1084110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantritts eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf die Morbidität (1,66 [95% Cl 1.58-1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmass auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1.22 [95% Cl 1,00-1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2,00 [95% Cl 1.88-2,12]). Für eine Östrogen Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% Cl 1.21-1 ,40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% Cl 0.95-1,12].
• -Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit einem Östrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Ovarialkarzinoms verbunden ist. Einige Studien einschliesslich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT jener unter einer Östrogen-Monotherapie vergleichbar oder nur wenig geringer ist.
• +Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
• +ln der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WH I-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0.75-2.66).
• +Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• -ln seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch Divigel enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominellen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominellen Blutung Auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• +ln seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch Divigel enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intra-abdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intra-abdominalen Blutung Auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Eine Hormonersatztherapie (HRT) sollte nicht zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden.
• -Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primär-Prophylaxe (WHI Studie) oder Sekundär-Prophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
• -Die «Women's Health Initiative» (WHI) Studie, eine grosse prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie zeigte bei mehr als 8000 älteren postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienschluss 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% Cl 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT( RR 1,81 [95% CI 1,09-3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71). Ebenso war in der WHI Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie erhöht (RR 1,31 [95% Cl 1,02-1,68]).
• +Eine Hormonersatztherapie (HRT) sollte nicht zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primär-Prophylaxe (WHI Studie) oder Sekundär-Prophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
• +Die «Women's Health Initiative» (WHI) Studie, eine grosse prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie zeigte bei mehr als 8000 älteren postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienschluss 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko [RR] 1,24 [95% Cl 1,00-1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Frauenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1,81 [95% CI 1,09-3,01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre: RR 1,22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1,71). Ebenso war in der WHI Studie das zerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie erhöht (RR 1,31 [95% Cl 1,02-1,68]).
• -Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84-1,17). Das Risiko war am höchsten in ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).
• -Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten zerebro- oder kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
• +Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) bzw. 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84-1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01-2,29]).
• +Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
• +Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population. Dies gilt jedoch nicht für zerebrovaskuläre Ereignisse.
• +Obwohl unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten zerebro- oder kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
• -Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1,47 (95% Cl 0,87-2,47), jenes einer Lungenembolie 1,34 (95% Cl 0,70-2,55).
• +Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1,47 (95% Cl 0,87-2.47), jenes einer Lungenembolie 1,34 (95% Cl 0.70-2.55).
• -Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, schwere Fettsucht (Body Mass Index über 30 mg/m²), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien. Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• -Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT, falls möglich, einige Wochen vor dem Eingriff, in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
• +Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (Body Mass Index über 30 mg/m²), systemischen Lupus erythematodes und maligne Erkrankungen. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter. Es gibt keinen Konsensus über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung venöser Thromboembolien. Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• +Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.
• +Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin vollständig mobilisiert ist.
• +Bei Patientinnen, die bereits unter einer Antikoagulantien-Therapie stehen, sollte eine HRT nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden.
• +
• -Sonstige Vorsichtsmassnahmen
• -Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sollten daher sorgfältig überwacht werden.
• -Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht.
• -Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
• -Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert.
• -Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT Beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während einer HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Behandlungsabbruch in Erwägung gezogen werden
• +Weitere Vorsichtsmassnahmen
• +Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sollten daher während der Behandlung mit Divigel sorgfältig überwacht werden.
• +Patientinnen mit vorbestehender (insbesondere familiärer) Hypertriglyzeridämie sollten während einer HRT engmaschig überwacht werden, da in seltenen Fällen unter einer Östrogentherapie über einen starken Anstieg der Plasmatriglyzeride berichtet wurde. Ein solcher Anstieg kann mit einem erhöhtem Pankreatitis-Risiko einhergehen.
• +Ein definitiver Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Kommt es unter einer HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Frauen mit vorbestehender (insbesondere familiärer) Hypertriglyzeridämie müssen während einer HRT engmaschig überwacht werden, da eine Östrogentherapie in seltenen Fällen zu einem starken Anstieg der Triglyzeridwerte mit erhöhtem Risiko einer Pankreatitis führen kann.
• -Normalerweise tritt nach der Gastagenphase eine Hormonentzugsblutung ähnlich einer normalen Menstruation auf, Insbesondere während der ersten Behandlungsmonate können ausserdem Durchbruch- und Schmierblutungen auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, müssen angemessene diagnostische Massnahmen (ggf. einschliesslich Endometriumsbiopsie) ergriffen werden, um einen malignen Befund auszuschliessen.
• -Bereits bestehende Uterusmyome können unter einer Östrogentherapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
• -
• +Die Leberfunktion sollte regelmässig überwacht werden. Im Falle einer Verschlechterung der Leberparameter sollte die HRT abgebrochen werden. Falls sich ein Ikterus oder ein generalisierter Pruritus entwickelt, muss Divigel sofort abgesetzt werden.
• +Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht. Patientinnen mit Cholestase oder Gallensteinen müssen sorgfältig überwacht werden.
• +Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde. Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei vorzeitiger Menopause), sollte ein solches vor Beginn der Behandlung mit Divigel ausgeschlossen werden.
• +Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.
• +Myome können unter einer Östrogentherapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
• +Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Patientinnen mit entsprechender Prädisposition sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• +Normalerweise tritt nach der Gestagenphase eine Hormonentzugsblutung ähnlich einer normalen Menstruation auf. Insbesondere während der ersten Behandlungsmonate können ausserdem Durchbruch- und Schmierblutungen auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, müssen angemessene diagnostische Massnahmen (ggf. einschliesslich Endometriumsbiopsie) ergriffen werden, um einen malignen Befund auszuschliessen.
• -Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Oestrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.
• -Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Tendenz zu Chloasma sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• -Der Metabolismus von Oestrogenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme (insbesondere die Cytochrom P450-Enzyme 3A4, 3A5, 3A7und 2B6) induzieren. Zu diesen Substanzen gehören u.a.: Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• -Klinisch kann ein gesteigerter Metabolismus der Östrogene zu einer verminderten Wirksamkeit dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.
• -Obwohl Ritonavir und Nelfinavir eigentlich als starke Enzyminhibitoren bekannt sind, weisen sie, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen verabreicht werden, ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften auf.
• -Umgekehrt können erwünschte und unerwünschte Wirkungen von Östrogenen durch Enzyminhibitoren (wie z.B. Azol-Antimykotika oder Makrolide) verstärkt werden.
• +Der Metabolismus von Östrogenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme (insbesondere die Cytochrom P450-Enzyme 3A4, 3A5, 3A7und 2B6) induzieren. Zu diesen Substanzen gehören u.a.:
• +Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• +Obwohl Ritonavir und Nelfinavir als starke Enzyminhibitoren bekannt sind, weisen sie, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen verabreicht werden, ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften auf.
• +Klinisch kann ein gesteigerter Metabolismus der Östrogene zu einer verminderten Wirksamkeit dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.
• +Umgekehrt können erwünschte und unerwünschte Wirkungen von Östrogenen durch Inhibitoren von CYP3A4), (wie z.B. Azol-Antimykotika, Makrolide oder Grapefruitsaft) verstärkt werden.
• -Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Divigel neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
• +Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.
• +Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Divigel neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
• +Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.
• +
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Anwendung von Divigel in 3 klinischen Phase III-Studien an insgesamt n=611 Patientinnen waren Reaktionen an der Applikationsstelle und Brustschmerzen sowie Spannungsgefühl in der Brust (4,7%).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Anwendung von Divigel in 3 klinischen Phase III-Studien an insgesamt n=611 Patientinnen waren Reaktionen an der Applikationsstelle und Brustschmerzen sowie Spannungsgefühl in der Brust (4.7%).
• -«häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000; <1/100), «selten»((≥1/10'000; <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +«häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000; <1/100), «selten»(≥1/10'000; <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Herz/ Gefässe
• +Herz/Gefässe
• -Vaginale Candidiasis, Hypertriglyzeridämie, arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt).
• -Gallenblasenerkrankungen, Verschlechterung einer Porphyrie, Pruritus, Chloasma, Erythema multiforme, Rückenschmerzen, Unterleibsschmerzen, Fibroadenome der Brust, Galaktorrhoe, Grössenzunahme uteriner Myome.
• +Vaginale Candidiasis, Hypertriglyzeridämie, arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt), Gallenblasenerkrankungen, Verschlechterung einer Porphyrie, Pruritus, Chloasma, Erythema multiforme, Rückenschmerzen, Unterleibsschmerzen, Fibroadenome der Brust, Galaktorrhoe, Grössenzunahme uteriner Myome.
• -Im Falle einer Überdosierung sollte das Gel abgewaschen werden. Ein spezifischs Antidot existiert nicht, eine Behandlung sollte ggf. symptomatisch erfolgen.
• +Im Falle einer Überdosierung sollte das Gel abgewaschen werden. Ein spezifisches Antidot existiert nicht, eine Behandlung sollte ggf. symptomatisch erfolgen.
• -Estradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel produziert wird, ist auf Rezeptorebene das wirksamste Östrogen.
• -Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol produziert. Der Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden.
• +Estradiol, das bei der Frau von der Menarche bis zur Menopause vorwiegend vom Ovarfollikel produziert wird, ist auf Rezeptorebene das wirksamste Östrogen. Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol produziert. Der Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischer und thermoregulatorischer Instabilität (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden.
• -Eine perkutane Applikation von 1,5 mg Divigel ergibt eine Plasmakonzentration, wie sie dem physiologischen Östrogenspiegel der frühen Follikelphase der Prämenopause entspricht. Während der Divigel-Behandlung bleibt das Estradiol/Östron-Verhältnis bei 0,7, während es bei peroraler Östrogensubstitution bis auf weniger als 0,2 abfällt. Somit gewährt Divigel eine physiologische Östrogensubstitution.
• +Eine perkutane Applikation von 1.5 mg Divigel ergibt eine Plasmakonzentration, wie sie dem physiologischen Östrogenspiegel der frühen Follikelphase der Prämenopause entspricht. Während der Divigel-Behandlung bleibt das Estradiol/Östron-Verhältnis bei 0.7, während es bei peroraler Östrogensubstitution bis auf weniger als 0,2 abfällt. Somit gewährt Divigel eine physiologische Östrogensubstitution.
• -Divigel ist ein Estradiolgel auf Alkoholbasis. Nach dem Auftragen auf die Haut verdunstet das Gel schnell, und Estradiol wird durch die Haut absorbiert.
• -Bis zu einem gewissen Grad wird Estradiol im subkutanen Gewebe gespeichert, von wo aus es langsam in die Blutbahn freigesetzt wird. Die perkutane Applikation umgeht den First-pass-Metabolismus
• -Die Bioverfügbarkeit beträgt 82%.
• +Aufgrund der Umgehung des First pass-Metabolismus durch die perkutane Applikation beträgt die Bioverfügbarkeit 82%.
• +Estradiol ist plazentagängig und tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.
• -Der Metabolismus von transdermal appliziertem Estradiol verläuft entsprechend jenem der natürlichen Östrogene. Estradiol wird in der Leber metabolisiert, mit Östriol und Östron als wichtigsten Metaboliten, die als wasserlösliche Komplexe, konjugiert als Glucuronid oder Sulfat, grösstenteils renal ausgeschieden werden. Die Östrogenmetaboliten durchlaufen einen enterohepatischen Kreislauf.
• +Estradiol unterliegt einer umfassenden Biotransformation, vor allem in der Leber. Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol und Estron. Diese Metaboliten werden anschliessend zu Glukuroniden und Sulfaten konjugiert.
• -Die Eliminationshalbwertszeit von Estradiol aus dem Plasma beträgt ca. 1 h, die metabolische Plasmaclearance liegt zwischen 650 und 900 l/(Tag × m²).
• +Die Metaboliten von Estradiol werden, meist konjugiert als Glukuronide oder Sulfate, überwiegend renal und nur zu 5-10% über die Faeces eliminiert. Nur ein kleiner Anteil wird unverändert renal ausgeschieden. Die Metabolite unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• +Die Eliminationshalbwertszeit von Estradiol aus dem Plasma beträgt ca. 1 h, diejenige von Östron 15 bis 20 h. Die metabolische Plasmaclearance liegt zwischen 650 und 900 l/(Tag × m²).
• -Präklinische Untersuchungen mit Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte.
• -Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +Präklinische Untersuchungen mit Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko nachgewiesen werden konnte. Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».
• -Einzeldosen 0,5 g bzw. 1,0 g Gel: Packungen à 28 und 91 Sachets [B]
• +Einzeldosen 0.5 g bzw. 1.0 g Gel: Packungen à 28 und 91 Sachets [B]
• -Dezember 2013.
• +Dezember 2016.