• -Triptorelin, in Form von Triptorelin-Pamoat
• +Triptorelin, in Form von Triptorelinembonat.
• -Downregulation im Rahmen der Reproduktionsmedizin.
• +Downregulation im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin.
• +Adjuvante Behandlung des Hormonrezeptor-positiven (Östrogen und/oder Progesteron) Mammakarzinoms im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor bei Frauen, deren prämenopausaler Status nach Chemotherapie bestätigt ist (siehe Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).
• +
• -Die übliche Dosierung ist eine intramuskuläre Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg in monatlichen Abständen unter ärztlicher Aufsicht.
• +Die übliche Dosierung ist eine intramuskuläre Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg in monatlichen Abständen (alle 4 Wochen) unter ärztlicher Aufsicht.
• -Bei Endometriose beträgt die übliche Therapiedauer 4-6 Monate, entsprechend 4-6 Injektionen von Pamorelin LA 3,75 mg.
• +Bei Endometriose beträgt die übliche Therapiedauer 4-6 Monate, dies entspricht 4-6 Injektionen von Pamorelin LA 3,75 mg.
• -·Beim «long protocol» bewirkt eine einmalige Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eine vollständige hypophysäre Suppression (Downregulation) bevor die Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen eingeleitet wird. Das Ausmass der hypophysären Suppression wird anhand des zirkulierenden Östrogenspiegels ermittelt. Die Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen wird erst eingeleitet, wenn die E2-Spiegel <50 pg/ml betragen.Das « long protocol » wird auch ausserhalb der assistierten Reproduktionsmedizin angewendet. Die Dosierung der zur Follikelreifung verabreichten Gonadotropine sollte angepasst werden, da hier das Behandlungsziel eine monofollikuläre Reifung ist.
• -·Im dem «short protocol» wird die Stimulation mit exogenen Gonadotropinen gleichzeitig oder kurz nach einer einmaligen Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eingeleitet. In diesem Fall verstärkt die Wirkung des GnRH-Agonisten während der ersten Tage der Stimulierung die Effekte der exogenen Gonadotropinen («flare-up»). Das «short protocol» sollte nicht ausserhalb der assistierten Reproduktionsmedizin verwendet werden.
• +·Beim «long protocol» bewirkt eine einmalige Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eine vollständige hypophysäre Suppression (Downregulation), bevor die Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen eingeleitet wird. Das Ausmass der hypophysären Suppression wird anhand des zirkulierenden Östrogenspiegels ermittelt. Die Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen wird erst eingeleitet, wenn die E2-Spiegel <50 pg/ml betragen.Das «long protocol» wird auch ausserhalb der assistierten Reproduktionsmedizin angewendet. Die Dosierung der zur Follikelreifung verabreichten Gonadotropine sollte angepasst werden, da hier das Behandlungsziel eine monofollikuläre Reifung ist.
• +·Beim «short protocol» wird die Stimulation mit exogenen Gonadotropinen gleichzeitig oder kurz nach einer einmaligen Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eingeleitet. In diesem Fall verstärkt die Wirkung des GnRH-Agonisten während der ersten Tage der Stimulierung die Effekte der exogenen Gonadotropine («flare-up»). Das «short protocol» sollte nicht ausserhalb der assistierten Reproduktionsmedizin verwendet werden.
• +Behandlung des Mammakarzinoms:
• +Eine intramuskuläre Injektion alle 4 Wochen in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor.
• +Die Behandlung mit Triptorelin muss nach Abschluss der Chemotherapie begonnen werden, sobald der prämenopausale Status bestätigt ist (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Behandlung mit Triptorelin muss mindestens 6-8 Wochen vor der Behandlung mit Aromataseinhibitoren begonnen werden. Vor Beginn der Behandlung mit Aromataseinhibitoren müssen mindestens zwei Triptorelin-Injektionen (mit einem Zeitabstand von 4 Wochen zwischen den Injektionen) gegeben werden.
• +Während der Behandlung mit einem Aromataseinhibitor darf die Behandlung mit Triptorelin nicht unterbrochen werden, um eine erneute Zunahme des zirkulierenden Östrogens bei prämenopausalen Frauen zu vermeiden.
• +Für die adjuvante Behandlung in Kombination mit anderen Hormontherapien beträgt die empfohlene Behandlungsdauer bis zu 5 Jahre.
• +
• -Die Wirksamkeit der Behandlung kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron und prostataspezifischem Antigen (PSA) sowie durch subjektive Beurteilung (symptomatische Verbesserung, z.B. von Miktionsbeschwerden, Karzinomschmerzen etc.) kontrolliert werden. Der Testosteronspiegel kann unmittelbar vor oder nach der Verabreichung gemessen werden.
• +Die Wirksamkeit der Behandlung kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron und prostataspezifischem Antigen (PSA) sowie durch subjektive Beurteilung (symptomatische Verbesserung, z.B. von Miktionsbeschwerden, Tumorschmerzen etc.) kontrolliert werden. Der Testosteronspiegel kann unmittelbar vor oder nach der Injektion gemessen werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pamorelin LA 3,75 mg wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pamorelin LA 3,75 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
• -Da es sich bei Pamorelin LA 3,75 mg um eine Suspension eines Mikrogranulats handelt, sollte jede intravaskuläre Injektion unbedingt vermieden werden. Die Injektionsstelle muss regelmässig gewechselt werden.
• +Da es sich bei Pamorelin LA 3,75 mg um eine Suspension aus einem Mikrogranulat handelt, ist eine intravaskuläre Injektion unbedingt zu vermeiden. Die Injektionsstelle muss regelmässig gewechselt werden.
• -Überempfindlichkeit gegenüber LH-RH, gegenüber dem Wirkstoff Triptorelin, anderen GnRH-Analoga oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Überempfindlichkeit gegenüber Triptorelin, anderen GnRH-Analoga oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Schwangerschaft und Stillzeit.
• +
• -Pamorelin LA 3,75 mg darf nicht verabreicht werden, wenn Hinweise vorliegen, dass der Tumor hormonunabhängig ist, oder nach chirurgischer Kastration.
• +Pamorelin LA 3,75 mg darf nicht verabreicht werden, wenn Hinweise vorliegen, dass der Tumor nicht hormonabhängig ist, oder nach chirurgischer Kastration.
• +Mammakarzinom bei prämenopausalen Frauen:
• +Beginn der Behandlung mit Aromataseinhibitoren, bevor eine ausreichende Suppression der Ovarfunktion mit Triptorelin erreicht wurde (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Kurz nach der Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg wurden vereinzelt allergische Reaktionen beobachtet.
• -Fälle von anaphylaktischem Schock und angioneurotischem Ödem nach der Verabreichung von Triptorelin wurden selten berichtet. In solchen Fällen soll die Behandlung mit Pamorelin LA 3,75 mg sofort abgesetzt und geeignete Massnahmen ergriffen werden.
• +Kurz nach der Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg wurden in seltenen Fällen allergische Reaktionen beobachtet. Fälle von anaphylaktischem Schock und angioneurotischem Ödem wurden nach der Verabreichung von Triptorelin selten berichtet. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Pamorelin LA 3,75 mg sofort abzusetzen und geeignete Massnahmen sind zu ergreifen.
• -Mit Antikoagulantien behandelte Patienten: Aufgrund der möglichen Entstehung von Hämatomen an der Injektionsstelle ist bei Patienten Vorsicht geboten, die mit Antikoagulantien behandelt werden.
• -Stimmungsschwankungen/Depression: Bei der Behandlung mit Triptorelin wurden Fälle von (teilweise schwerwiegenden) Stimmungsschwankungen bis hin zur Depression berichtet. Patienten, die bereits unter einer Depression leiden (bzw. bei Depressionen in der Anamnese), müssen während der Verabreichung von Pamorelin LA 3,75 mg sorgfältig überwacht werden.
• -Hypophysenapoplexie: seltene Fälle von Hypophysenapoplexie (ein klinisches Syndrom, infolge eines Hypophyseninfarktes) nach Verabreichung von LH-RH-Agonisten wurden beschrieben. Die meisten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Verabreichung auf, einige Fälle innerhalb der ersten Stunde. In diesen Fällen präsentiert sich die Hypophysenapoplexie mit plötzlichen Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehveränderungen, Ophthalmoplegie, verändertem mentalem Status und manchmal kardiovaskulärem Kollaps.
• +Mit Antikoagulantien behandelte Patienten
• +Aufgrund des Risikos von Hämatomen an der Injektionsstelle ist bei Patienten Vorsicht geboten, die mit Antikoagulantien behandelt werden.
• +Stimmungsschwankungen/Depression:
• +Bei der Behandlung mit Triptorelin wurden Fälle von (teilweise schweren) Stimmungsschwankungen bis hin zu Depression berichtet. Patienten, die bereits an einer Depression leiden (bzw. bei Depression in der Anamnese), müssen während der Verabreichung von Pamorelin LA 3,75 mg sorgfältig überwacht werden.
• +Hypophysenapoplexie
• +Nach Verabreichung von GnRH-Agonisten wurden seltene Fälle von Hypophysenapoplexie (ein klinisches Syndrom infolge eines Hypophyseninfarktes) beschrieben. Die meisten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Injektion auf, einige Fälle innerhalb der ersten Stunde. Die Hypophysenapoplexie manifestiert sich mit plötzlichen Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehveränderungen, Ophthalmoplegie, verändertem mentalem Status und manchmal kardiovaskulärem Kollaps.
• -Bei der Mehrheit der Fälle war ein Hypophysenadenom diagnostiziert worden.
• -Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund ein LH-RH-Agonist nicht gegeben werden.
• +Bei der Mehrheit der betroffenen Patienten lag bereits ein Hypophysenadenom vor. Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund ein GnRH-Agonist nicht gegeben werden.
• -Wie andere LH-RH-Agonisten verursacht Triptorelin eine vorübergehende Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels während der ersten Woche nach der ersten Injektion der Form mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Eine vorübergehende Erhöhung des Testosteronspiegels ist ebenfalls möglich, falls das Intervall zwischen 2 Verabreichungen 1 Monat übersteigt. Im Gegenteil zum Orchiektomie-bedingten Abfall des Testosteronspiegels kann es bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (<5%) aufgrund der anfänglichen Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Zeichen und Symptome des Prostatakarzinoms kommen. Dies manifestiert sich zumeist in einer Zunahme der Karzinomschmerzen, hauptsächlich als Neuropathie, Hämaturie und Knochenschmerzen, die sich symptomatisch bewältigen lassen. In Einzelfällen kann es zu einer Verschlimmerung der Krankheitssymptome, wie zu einer Obstruktion der Harnröhre oder des Blasensphinkters oder einer Rückenmarkskompression infolge Metastasenbildung kommen, die mit Lähmungen mit oder ohne letalen Ausgang einhergehen kann.
• -Wenn es zur Entwicklung einer Rückenmarkskompression oder zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommt, sollte eine Standardbehandlung dieser Komplikationen eingeleitet und in extremen Fällen eine sofortige Orchiektomie in Erwägung gezogen werden.
• -Deshalb ist während den ersten Behandlungswochen eine sorgfältige Überwachung notwendig, speziell bei Patienten, die an vertebralen Metastasen und/oder Harnwegsobstruktionen leiden.
• +Wie andere GnRH-Agonisten verursacht Triptorelin eine vorübergehende Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels während der ersten Woche nach der ersten Injektion der Form mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Eine vorübergehende Erhöhung des Testosteronspiegels ist ebenfalls möglich, falls das Intervall zwischen 2 Verabreichungen 1 Monat übersteigt. Im Gegensatz zum Abfall des Testosteronspiegels nach einer Orchiektomie kann es bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (<5%) aufgrund der anfänglichen Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Zeichen und Symptome des Prostatakarzinoms kommen. Dies manifestiert sich zumeist in einer Zunahme der Tumorschmerzen, hauptsächlich als Neuropathie, Hämaturie und Knochenschmerzen, die sich durch eine symptomatische Behandlung beherrschen lassen. In Einzelfällen kann es zu einer Verschlimmerung der Krankheitssymptome, wie zu einer Obstruktion der Harnröhre oder des Blasensphinkters oder einer Rückenmarkskompression infolge Metastasenbildung kommen, die mit Lähmungen mit oder ohne letalen Ausgang einhergehen kann.
• +Wenn es zur Entwicklung einer Rückenmarkskompression oder zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommt, sollte eine Standardbehandlung dieser Komplikationen eingeleitet und in extremen Fällen eine sofortige Orchiektomie in Erwägung gezogen werden. Deshalb ist während den ersten Behandlungswochen eine sorgfältige Überwachung notwendig, speziell bei Patienten, die an vertebralen Metastasen und/oder Harnwegsobstruktionen leiden.
• -Diabetes-Risiko/Herz-Kreislauf-Risiko: Bei mit GnRH-Agonisten behandelten Männern wurde ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und/oder für Herz-Kreislauf-Vorfälle berichtet. Bei Patienten, die an Bluthochdruck, Hyperlipidämie oder Herz-Kreislauf-Störungen leiden, empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung dieser Risiken während der Triptorelinbehandlung.
• -Auswirkungen auf das QT-/QTc-Intervall: Der langfristige Androgenentzug kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit Long-QT-Syndrom, Elektrolytstörungen oder Herzinsuffizienz empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung. Die gleichzeitige Anwendung von Triptorelin und Medikamenten, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder Torsade de pointes-Tachykardien hervorrufen können – wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Quinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) – muss deshalb sorgfältig geprüft werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Osteoporose/Knochendichte: Die Anwendung synthetischer LH-RH-Analoga zur Behandlung des Prostatakarzinoms kann mit einem vermehrten Knochenschwund einhergehen und zu Osteoporose führen sowie das Risiko von Knochenbrüchen erhöhen. Als Folge kann es zu einer fälschlichen Diagnose von Knochenmetastasen kommen. Besonders aufmerksam müssen Patienten beobachtet werden, bei denen zusätzliche Risikofaktoren für Osteoporose vorliegen (z.B. chronischer Alkoholmissbrauch, Tabakkonsum, Fehl-/Unterernährung, Osteoporosefälle in der familiären Vorgeschichte oder eine Langzeitbehandlung mit Medikamenten, die die Knochendichte reduzieren, wie z.B. Kortikoide oder Antikonvulsiva).
• -Bei mit LH-RH-Analoga behandelten Patienten wurde eine Erhöhung der Lymphozytenanzahl beschrieben. Diese sekundäre Lymphozytose steht offensichtlich mit der LH-RH-induzierten Kastration in Verbindung und scheint darauf hinzuweisen, dass Gonadenhormone in die Thymusrückbildung involviert sind.
• +Diabetes-Risiko/Herz-Kreislauf-Risik
• +Bei mit GnRH-Agonisten behandelten Männern wurde ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und/oder für Herz-Kreislauf-Vorfälle berichtet. Bei Patienten, die an Bluthochdruck, Hyperlipidämie oder Herz-Kreislauf-Störungen leiden, empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung dieser Risiken während der Triptorelin behandlung.
• +Auswirkungen auf das QT-/QTc-Intervall
• +Der langfristige Androgenentzug kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit Long-QT-Syndrom, Elektrolytstörungen oder Herzinsuffizienz empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung. Die gleichzeitige Anwendung von Triptorelin und Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder Torsade-de-pointes-Tachykardien hervorrufen können – wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) – muss deshalb sorgfältig geprüft werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Osteoporose/Knochendichte
• +Die Anwendung synthetischer GnRH-Analoga zur Behandlung des Prostatakarzinoms kann zu einem vermehrten Knochenschwund bis hin zu Osteoporose führen und somit das Risiko von Knochenbrüchen erhöhen. Als Folge kann es zu einer fälschlichen Diagnose von Knochenmetastasen kommen. Besonders aufmerksam müssen Patienten beobachtet werden, bei denen zusätzliche Risikofaktoren für Osteoporose vorliegen (z.B. chronischer Alkoholmissbrauch, Tabakkonsum, Fehl-/Unterernährung, Osteoporose in der familiären Vorgeschichte oder eine Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, welche die Knochendichte reduzieren, wie z.B. Kortikoide oder Antikonvulsiva).
• +Bei mit GnRH-Analoga behandelten Patienten wurde eine Erhöhung der Lymphozytenzahl beschrieben. Diese sekundäre Lymphozytose steht offensichtlich mit der GnRH-induzierten Kastration in Verbindung und scheint darauf hinzuweisen, dass Gonadenhormone bei der Thymusrückbildung eine Rolle spielen.
• +Frauen:
• +Vor Verschreibung von Pamorelin muss sichergestellt werden, dass die Patientin nicht schwanger ist.
• +Osteoporose/Knochendichte: Die Anwendung von GnRH-Agonisten kann zu einer Abnahme der Knochenmineraldichte führen.
• +Für Patientinnen mit bestehender Osteoporose oder mit Risikofaktoren für Osteoporose (z.B. chronischer Alkoholmissbrauch, Tabakkonsum, Langzeittherapie mit Arzneimitteln, die zur Abnahme der Knochenmineraldichte führen, wie z.B. Antikonvulsiva oder Kortikoide, Osteoporose in der Familienanamnese, Mangelernährung wie z.B. bei Anorexia nervosa) sind keine spezifischen Daten verfügbar. Da diese Patientinnen durch die Abnahme der Knochenmineraldichte voraussichtlich noch stärker beeinträchtigt sind, sollte die Behandlung mit Triptorelin individuell erwogen und nur dann eingeleitet werden, wenn nach sorgfältiger Abwägung die zu erwartenden Vorteile der Behandlung das Risiko überwiegen. Es können zusätzliche Massnahmen ergriffen werden, um dem Verlust der Knochenmineraldichte entgegenzuwirken.
• -Vor der Verabreichung von Triptorelin gilt es, die Ursachen eventueller vaginaler Blutungen abzuklären.
• -Zu den klinischen Auswirkungen einer Therapie von mehr als 6 Monaten Dauer gibt es keinerlei Datenmaterial.
• -Nach der Menopause ist eine medikamentöse Therapie der Endometriose nur in seltenen Ausnahmefällen angebracht (z.B. bei östrogenproduzierenden Tumoren, die eine Reaktivierung der Endometriose zur Folge haben und wenn ein chirurgischer Eingriff kontraindiziert ist).
• +Vor der Verabreichung von Triptorelin müssen die Ursachen eventueller vaginaler Blutungen abgeklärt werden.
• +Zu den klinischen Auswirkungen einer Therapie von mehr als 6 Monaten Dauer gibt es keinerlei Daten.
• +Nach der Menopause ist eine medikamentöse Therapie der Endometriose nur in seltenen Ausnahmefällen angebracht (z.B. bei östrogenproduzierenden Tumoren, die eine Reaktivierung der Endometriose zur Folge haben, und wenn ein chirurgischer Eingriff kontraindiziert ist).
• -Die Triptorelin-Behandlung kann zu einer Verringerung der mineralischen Knochendichte führen, die jedoch im Allgemeinen nach Behandlungsende umkehrbar ist.
• -Reproduktionsmedizin
• +Die Triptorelin-Behandlung kann zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte führen, die jedoch im Allgemeinen nach Ende der kurzzeitigen Behandlung umkehrbar ist.
• +Assistierte Reproduktionsmedizin
• -Klinische und paraklinische Anzeichen einer schon moderaten Hyperstimulierung bestehen in Hypovolämie, Tachykardie, Hypotension, Oligurie, Dehydratation, Aszites, Pleuralerguss sowie Störungen der Nierenfunktion und der Koagulation, welche je nach Ausmass eine Hospitalisierung erfordern können.
• +Klinische und paraklinische Anzeichen einer selbst moderaten Hyperstimulierung sind Hypovolämie, Tachykardie, Hypotonie, Oligurie, Dehydratation, Aszites, Pleuraerguss sowie Störungen der Nierenfunktion und der Koagulation, welche je nach Ausmass eine Hospitalisierung erfordern können.
• +Mammakarzinom:
• +Um bei prämenopausalen Frauen eine ausreichende Suppression der Ovarfunktion zu gewährleisten, muss die Behandlung mit Triptorelin mindestens 6-8 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Aromataseinhibitoren angewendet werden; die Triptorelin-Injektionen sind während der gesamten Therapie mit Aromataseinhibitoren planmässig alle 4 Wochen und ohne Unterbrechung zu verabreichen.
• +Frauen, die bei Diagnose prämenopausal sind und nach der Chemotherapie amenorrhoisch werden, könnten ggf. eine kontinuierliche Östrogenproduktion der Ovarien aufweisen. Unabhängig vom Menstruationsstatus sollte der prämenopausale Status nach Chemotherapie und vor Beginn der Behandlung mit Triptorelin durch gemessene Konzentrationen von Östradiol und follikelstimulierendem Hormon (FSH) innerhalb der Referenzbereiche für prämenopausale Frauen bestätigt sein, um eine unnötige Behandlung mit Triptorelin im Fall einer chemotherapieinduzierten Menopause zu vermeiden. Nach Beginn der Behandlung mit Triptorelin ist es wichtig, eine ausreichende Suppression der Ovarfunktion (GnRH-Analoga-induzierte Menopause) durch regelmässige Überprüfung von zirkulierendem FSH und Östradiol zu bestätigen, sofern für diese Untergruppe von Frauen, in Übereinstimmung mit den aktuellen Empfehlungen der klinischen Leitlinien, die Therapie mit einem Aromataseinhibitor in Betracht kommt.
• +Dementsprechend sollte vor Beginn der Behandlung mit einem Aromataseinhibitor die Suppression der Ovarfunktion durch niedrige Konzentrationen von FSH und Östradiol im Blut bestätigt sein, und die Messungen sollten während der Kombinationstherapie mit Triptorelin und einem Aromataseinhibitor alle 3 Monate wiederholt werden.
• +Dies ist erforderlich, um den durch Aromataseinhibitoren induzierten erneuten Anstieg (Rebound) des zirkulierenden Östrogens und daraus resultierende Auswirkungen auf das Mammakarzinom zu vermeiden. Anzumerken ist, dass die Spiegel des zirkulierenden FSH in Reaktion auf die durch GnRH-Analoga induzierte Suppression der Ovarfunktion (induzierte Menopause) abnehmen, anders als bei einer natürlichen Menopause, bei der die FSH-Spiegel erhöht sind.
• +Triptorelin ist, wenn es als adjuvante Therapie in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor verwendet wird, mit einem erhöhten Osteoporoserisiko assoziiert. Über Osteoporose wurde nach Anwendung von Triptorelin in Kombination mit einem Aromataseinhibitor häufiger berichtet als in Kombination mit Tamoxifen (39% vs. 25%).
• +Die Knochenmineraldichte muss vor Beginn der Behandlung mit Triptorelin bestimmt werden, insbesondere bei Frauen mit multiplen Risikofaktoren für Osteoporose. Diese Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, und ggf. ist eine Osteoporose-Behandlung oder -Prophylaxe einzuleiten.
• +Die Behandlung von prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium mit Triptorelin in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor sollte erst nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• +Patientinnen, bei denen die Behandlung mit Triptorelin eingestellt wurde, müssen innerhalb eines Monats nach der letzten Triptorelin-Gabe (28-Tage-Formulierung) auch den Aromataseinhibitor absetzen.
• +Das Risiko von Muskel-Skelett-Erkrankungen (einschliesslich Gelenk- oder Muskel-Skelett-Schmerzen) beträgt bei Anwendung von Triptorelin in Kombination mit einem Aromataseinhibitor ca. 89% und in Kombination mit Tamoxifen ca. 76%.
• +Über Hypertonie als unerwünschte Wirkung wurde häufig berichtet, weshalb bei Anwendung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder mit Tamoxifen eine besondere Beobachtung erforderlich ist (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Bei prämenopausalen Frauen mit Mammakarzinom, die Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen erhalten, sollten regelmässige Kontrollen auf kardiovaskuläre Risikofaktoren und des Blutdrucks erfolgen.
• +Über Hyperglykämie und Diabetes als unerwünschte Wirkungen wurde häufig berichtet, weshalb bei Anwendung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder mit Tamoxifen eine besondere Beobachtung erforderlich ist (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Prämenopausale Frauen mit Mammakarzinom, die Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen erhalten, sollten regelmässig auf Risikofaktoren für Diabetes mittels Blutzuckerkontrollen überwacht werden; ggf. sollte eine geeignete antidiabetische Behandlung gemäss nationalen Empfehlungen eingeleitet werden.
• +Eine Depression trat in allen Behandlungsgruppen der TEXT- und der SOFT-Studie bei ca. 50% der Patientinnen auf, die mit Triptorelin in Kombination mit Tamoxifen oder Exemestan behandelt wurden. Dabei wiesen jedoch weniger als 5% der Patientinnen eine schwere Depression (Grad 3-4) auf. Die Patientinnen sind entsprechend zu informieren und beim Auftreten von Symptomen angemessen zu behandeln. Patientinnen mit bestehender oder anamnestisch bekannter Depression müssen während der Therapie sorgfältig überwacht werden.
• +Besonders zu beachten ist auch die Fachinformation von Exemestan und von Tamoxifen im Hinblick auf relevante Sicherheitsinformationen, wenn diese in Kombination mit Triptorelin angewendet werden.
• +Eine Chemotherapie kann eine vorübergehende Amenorrhoe oder einen dauerhaften Verlust der Ovarfunktion induzieren, der auf eine zytotoxische Schädigung des Gonadengewebes zurückzuführen ist. Die Aufrechterhaltung des prämenopausalen Status sollte nach Beendigung der Chemotherapie gemäss den klinischen Empfehlungen durch Östradiol- und FSH-Konzentrationen innerhalb der Referenzbereiche für prämenopausale Frauen bestätigt werden.
• -Es ist unwahrscheinlich, dass Cytochrome P450 (CYP) am Metabolismus und der Elimination von Triptorelin beteiligt sind. Zusätzlich haben in vitro Daten gezeigt, dass Triptorelin weder ein Inhibitor oder Induktor von CYP noch ein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Infolgedessen sind Wechselwirkungen mit Triptorelin unwahrscheinlich.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Es ist unwahrscheinlich, dass Cytochrom-P450-(CYP-)Enzyme am Metabolismus und der Elimination von Triptorelin beteiligt sind. Zusätzlich haben In-vitro-Daten gezeigt, dass Triptorelin weder ein Inhibitor oder Induktor von CYP noch ein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Infolgedessen sind Interaktionen mit Triptorelin unwahrscheinlich.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es gibt keine ausreichenden Daten über die Anwendung bei schwangeren Frauen. Tierversuche haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).Es liegen keine ausreichenden Tierexperimente über die Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale Entwicklung, die fetale Entwicklung und/oder die postnatale Entwicklung. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Das Medikament darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, ausser es ist unbedingt erforderlich (Umstände müssen angegeben werden).
• +Eine Schwangerschaft muss vor Verschreibung von Pamorelin LA 3,75 mg ausgeschlossen sein (siehe «Kontraindikationen»).
• +Triptorelin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da die Anwendung von GnRH-Agonisten mit einem theoretischen Risiko von Aborten oder fötalen Anomalien verbunden ist.
• +Vor der Behandlung sollten Frauen im gebärfähigen Alter sorgfältig untersucht werden, um eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bis zum Wiedereintreten der Menstruation müssen nichthormonelle Verhütungsmethoden angewendet werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Triptorelin in die Muttermilch übertritt. Triptorelin führt jedoch zu einer leichten Senkung des Prolaktins und kann somit die Milchproduktion einschränken. Das Präparat Pamorelin LA 3,75 mg darf darum während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Das Präparat Pamorelin LA 3,75 mg darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Fertilität
• +Daher sollten Männer vor Beginn der Behandlung mit Pamorelin LA 3,75 mg eine Kryokonservierung ihrer Spermien in Betracht ziehen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Tierexperimentelle Studien zeigten negative Auswirkungen auf die Reproduktionsparameter (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Jedoch können verschiedene unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit, epileptische Anfälle und abnormes Sehen die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Jedoch können verschiedene unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit, epileptische Anfälle und Sehstörungen die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
• -Vereinzelt wurden allergische Hautreaktionen kurze Zeit nach der Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg festgestellt, die jedoch unter konventioneller Therapie abklangen.
• +Vereinzelt wurden kurze Zeit nach der Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg allergische Hautreaktionen festgestellt, die jedoch unter konventioneller Therapie abklangen.
• -7 bis 10 Tage nach der ersten Injektion kann es zu einer Zunahme der Karzinomschmerzen kommen, weil sich der Testosteronspiegel vorübergehend erhöht (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sobald das Karzinom auf die Behandlung anspricht, gehen diese Schmerzen normalerweise wieder zurück. Eine vorübergehende Behandlung mit einem Antiandrogen kann in Betracht gezogen werden.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter der Behandlung mit Triptorelin beobachtet wurden, waren auf die erwarteten physiologischen Effekte zurückzuführen: Anfängliche Erhöhung des Testosteronspiegels, gefolgt von nahezu vollständiger Unterdrückung des Testosterons. Zu diesen unerwünschten Wirkungen, die sehr häufig beobachtet wurden, zählten Hitzewallungen, Gesichtsrötung (vor allem zu Beginn der Behandlung), Impotenz und verminderte Libido.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen, bei denen ein zumindest möglicher Zusammenhang mit der Behandlung gesehen wurde, wurden berichtet, wobei ein kausaler Zusammenhang bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom oft schwer festzustellen ist. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist wie folgt geordnet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (Grundlage sind hauptsächlich spontane Anzeigen aus der Marktüberwachung; die genaue Häufigkeit kann dabei nicht angegeben werden).
• +7 bis 10 Tage nach der ersten Injektion kann es zu einer Zunahme der Tumorschmerzen kommen, weil sich der Testosteronspiegel vorübergehend erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sobald das Karzinom auf die Behandlung anspricht, gehen diese Schmerzen normalerweise wieder zurück. Eine vorübergehende Behandlung mit einem Antiandrogen kann in Betracht gezogen werden.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter der Behandlung mit Triptorelin beobachtet wurden, waren auf die erwarteten physiologischen Effekte zurückzuführen: Anfängliche Erhöhung des Testosteronspiegels, gefolgt von nahezu vollständiger Unterdrückung des Testosterons. Zu den unerwünschten Wirkungen, die sehr häufig beobachtet wurden, zählten Hitzewallungen, Impotenz und verminderte Libido.
• +Folgende unerwünschte Wirkungen, bei denen ein zumindest möglicher Zusammenhang mit der Behandlung gesehen wurde, wurden berichtet, wobei ein kausaler Zusammenhang bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom oft schwer zu bestätigen ist. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist wie folgt geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (da es sich überwiegend um Spontanmeldungen aus der Anwendungsbeobachtung handelt, ist die Häufigkeit nicht genau abschätzbar).
• -Häufig: Vorübergehendes Aufflammen des Tumors.
• +Häufig: vorübergehendes Aufflammen des Tumors.
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: Anorexie, Anstieg der alkalischen Phosphatasen, Hyperurikämie.
• +Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatase, Hyperurikämie.
• -Selten oder sehr selten: Sehstörungen, Störungen des Gesichtsfeldes, Stauungspapille.
• +Selten oder sehr selten: Sehstörungen, Stauungspapille, Störungen des Gesichtsfeldes.
• -Häufig: Hypertonie.
• +Häufig: Hypertonie, idiopathisches Ödem.
• +Unbekannt: Verlängerung des QT-Intervalls.
• -Gelegentlich: Erbrechen, Tenesmus, gastro-ösophagaler Reflux.
• +Gelegentlich: Erbrechen, Tenesmus, gastroösophagealer Reflux.
• -Häufig: Abnormale Leberfunktion.
• -Gelegentlich: Cholestatische Hepatitis.
• +Häufig: abnormale Leberfunktion.
• +Gelegentlich: cholestatische Hepatitis.
• -Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie, Funktionsstörungen der Urethra, Urininkontinenz, Schmerzen an den Nieren, Hämaturie, abnormale Nierenfunktion.
• +Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie, Funktionsstörungen der Urethra, Urininkontinenz, Nierenschmerzen, Hämaturie, abnormale Nierenfunktion.
• -Häufig: Schmerzen, Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb, Asthenie, periphere Ödeme, Schmerzen an der Injektionsstelle.
• +Häufig: Schmerzen, Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb, Asthenie, Ödeme, Schmerzen an der Injektionsstelle.
• -Während der Post-Marketing-Phase traten seltene Fälle von Hypophysenapoplexie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») auf.
• -Endometriose/Reproduktionsmedizin
• +Während der Post-Marketing-Phase traten seltene Fälle von Hypophysenapoplexie (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») auf.
• +Prämenopausale Frauen:
• +Endometriose/assistierte Reproduktionsmedizin
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in der TEXT- und der SOFT-Studie unter Behandlung mit Triptorelin für bis zu 5 Jahre in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor beobachtet wurden, bestanden in Hitzewallungen, Beeinträchtigung des Bewegungsapparates, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Hyperhidrose, vulvovaginaler Trockenheit und Depression.
• +Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen von Triptorelin in Kombination mit Tamoxifen (N = 2'325) oder Exemestan (N = 2'318) sind nachfolgend angegeben.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Inzidenz wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), unbekannt (da es sich überwiegend um Spontanmeldungen aus der Anwendungsbeobachtung handelt, ist die Häufigkeit nicht genau abschätzbar).
• +
• -Sehr selten: Allergische Reaktionen.
• +Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +Sehr selten: allergische Reaktionen.
• +Endokrine Störungen
• +Häufig: Diabetes (Glukoseintoleranz), Hyperglykämie (adjuvante Behandlung des Mammakarzinoms).
• +
• -Sehr häufig: Libidoverlust (17,5%), emotionale Störungen (15,1%).
• -Unbekannt: Depression.
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (58%), Libidoverlust (18-45%), emotionale Störungen (15%), Depression (50% bei adjuvanter Behandlung des Mammakarzinoms).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (16,6%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (17%).
• +Gelegentlich: zerebrale Ischämie, Hämorrhagie des zentralen Nervensystems.
• +Herz
• +Gelegentlich: Myokardischämie.
• +Sehr häufig: Hitzewallungen, Hypertonie.
• +Häufig: Embolie.
• +Gastrointestinale Störungen
• +Sehr häufig: Übelkeit.
• +Muskelskelettsystem
• +Sehr häufig: Beeinträchtigung des Bewegungsapparates (82%), Osteoporose (32%).
• +Häufig: Fraktur.
• +Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Sehr häufig: Harninkontinenz (15%).
• -Sehr häufig: Schmierblutungen (56%), trockene Scheide (24,8%).
• -Gelegentlich: Dyspareunie.
• +Sehr häufig: Schmierblutungen (56%), vulvovaginale Trockenheit (25-50%), Dyspareunie (30,5%).
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (fast 100%).
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (fast 100%), Müdigkeit (62,3%), Schwitzen.
• +Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle.
• +Über Osteoporose wurde nach Anwendung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan häufiger berichtet als in Kombination mit Tamoxifen (39% vs. 25%) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Beeinträchtigung des Bewegungsapparates und Frakturen wurden ebenfalls häufiger in Kombination mit Exemestan gemeldet als in Kombination mit Tamoxifen (Beeinträchtigung des Bewegungsapparates: 89% vs. 76% bzw. Frakturen: 7% vs. 5%).
• +Über Hypertonie wurde als eine sehr häufige unerwünschte Wirkung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen (23% bzw. 22%) berichtet.
• +Als häufige unerwünschte Wirkungen einer Behandlung mit Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen wurden Hyperglykämie und Diabetes beobachtet (Hyperglykämie: 2,6% bzw. 3,4%; Diabetes: 2,3% bzw. 2,3%).
• -Anzeichen und Symptome
• -Die pharmakologischen Eigenschaften von Pamorelin LA 3,75 mg und seine Anwendungsart machen eine versehentliche oder beabsichtigte Überdosierung unwahrscheinlich. Tierversuche deuten darauf hin, dass keine anderen Wirkungen ausser der beabsichtigten therapeutischen Wirkung auf die Konzentration der Sexualhormone und das Fortpflanzungssystem bei höheren Dosen von Pamorelin LA 3,75 mg auftreten.
• +Die pharmakologischen Eigenschaften von Pamorelin LA 3,75 mg und seine Anwendungsart machen eine versehentliche oder beabsichtigte Überdosierung unwahrscheinlich. Tierversuche deuten darauf hin, dass bei höheren Dosen von Pamorelin LA 3,75 mg keine anderen Wirkungen ausser der beabsichtigten therapeutischen Wirkung auf die Konzentration der Sexualhormone und das Fortpflanzungssystem auftreten.
• -Durch Austausch der Aminosäure Glycin mit D-Tryptophan an Position 6 von Gonadorelin entsteht ein in seiner biologischen Aktivität stärker wirkender Agonist des natürlich vorkommenden Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH, LH-RH). Diese Wirkungssteigerung kann auf eine verstärkte Affinität zu den hypophysären Rezeptoren und auf eine langsamere Inaktivierung im Zielgewebe zurückgeführt werden.
• +Durch Austausch der Aminosäure Glycin mit D-Tryptophan an Position 6 von Gonadorelin entsteht ein in seiner biologischen Aktivität stärker wirkender Agonist des natürlich vorkommenden Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH). Diese Wirkungssteigerung kann auf eine verstärkte Affinität zu den hypophysären Rezeptoren und auf eine langsamere Inaktivierung im Zielgewebe zurückgeführt werden.
• -Bei einmaliger und intermittierender Verabreichung von LH-RH wird die Freisetzung von LH und FSH aus der Hypophyse stimuliert. Bei kontinuierlicher Dosierung hingegen, wie dies nach Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg durch die verzögerte Wirkstofffreisetzung der Fall ist, wird ein «paradoxer» Effekt beobachtet: Die Plasmaspiegel von LH/FSH, Testosteron und Östrogen/Progesteron sinken, nach einem vorübergehenden Anstieg zu Behandlungsbeginn, innert etwa 2 Wochen auf Kastrationsniveau ab.
• -Die Derivate Triptorelin-Pamoat und -Acetat sind hinsichtlich ihrer Pharmakodynamik und Toxizität äquivalent und austauschbar.
• +Bei einmaliger und intermittierender Verabreichung von GnRH wird die Freisetzung von LH und FSH aus der Hypophyse stimuliert. Bei kontinuierlicher Dosierung hingegen, wie dies nach Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg durch die verzögerte Wirkstofffreisetzung der Fall ist, wird ein «paradoxer» Effekt beobachtet: Die Plasmaspiegel von LH/FSH, Testosteron und Östrogen/Progesteron sinken, nach einem vorübergehenden Anstieg zu Behandlungsbeginn, innert etwa 2 Wochen auf Kastrationsniveau ab.
• +Die Derivate Triptorelinembonat und -acetat sind hinsichtlich ihrer Pharmakodynamik und Toxizität äquivalent und austauschbar.
• -Etwa 80% der Prostatakarzinome sind androgenabhängig. Aus diesem Grund kann durch Sekretionshemmung des Testosterons oft eine Teilremission oder eine Verzögerung der Tumorprogression und damit eine symptomatische Besserung (Harnverhalten, Karzinomschmerzen) erzielt werden. Diese Hemmung kann einerseits operativ (Orchiektomie, Adrenalektomie, Hypophysektomie), andererseits durch chemische Kastration (Behandlung mit Östrogenen und Anti-Androgenen) oder, wie beschrieben, durch kontinuierliche Verabreichung von Pamorelin LA 3,75 mg erreicht werden.
• +Etwa 80% der Prostatakarzinome sind androgenabhängig. Aus diesem Grund kann durch Sekretionshemmung des Testosterons oft eine Teilremission oder eine Verzögerung der Tumorprogression und damit eine symptomatische Besserung (Harnverhalten, Tumorschmerzen) erzielt werden. Diese Hemmung kann einerseits operativ (Orchiektomie, Adrenalektomie, Hypophysektomie), andererseits durch chemische Kastration (Behandlung mit Östrogenen und Anti-Androgenen) oder, wie beschrieben, durch kontinuierliche Verabreichung von Pamorelin LA 3,75 mg erreicht werden.
• -Downregulation im Rahmen der Reproduktionsmedizin
• +Downregulation im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin
• -Während der Stimulierung mit Gonadotropinen kommt es aufgrund der raschen Überschreitung der Plasma-Östradiol-Konzentration öfter zur Auslösung eines verfrühten LH-Gipfels mit einhergehender Luteinisierung des unreifen Follikels, wobei dann der Behandlungszyklus abgebrochen werden muss. Dies ist der Fall bei etwa 30% der nicht vorbehandelten Patientinnen innerhalb eines IVF-Programms und bei 30–50% der Zyklen bei einem polyzystischen Ovarialsyndrom. Die Vorbehandlung mit Triptorelin führt zu einer vollständigen hypophysären Suppression (Downregulation) mit einhergehender Blockierung der LH-Ausschüttung. Die ovariale Stimulierung wird alleine durch die exogene Gonadotropinzufuhr kontrolliert. Dadurch lässt sich eine Verbesserung der Follikelreifung, der Oozytenausbeute und der Schwangerschaftsrate sowie eine Reduktion der Häufigkeit des Hyperstimulierungssyndroms und der Therapieabbrüche erzielen.
• +Während der Stimulierung mit Gonadotropinen kommt es aufgrund der raschen Steigerung der Plasma-Östradiol-Konzentration öfter zur Auslösung eines verfrühten LH-Gipfels mit einhergehender Luteinisierung des unreifen Follikels, wobei dann der Behandlungszyklus abgebrochen werden muss. Dies ist bei etwa 30% der nicht vorbehandelten Patientinnen innerhalb eines IVF-Programms und bei 30-50% der Zyklen bei einem polyzystischen Ovarialsyndrom der Fall. Die Vorbehandlung mit Triptorelin führt zu einer vollständigen hypophysären Suppression (Downregulation) mit einhergehender Blockierung der LH-Ausschüttung. Die ovariale Stimulierung wird alleine durch die exogene Gonadotropinzufuhr kontrolliert. Dadurch lassen sich eine Verbesserung der Follikelreifung, der Oozytenausbeute und der Schwangerschaftsrate sowie eine Reduktion der Häufigkeit des Hyperstimulierungssyndroms und der Therapieabbrüche erzielen.
• +Im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin wurde Triptorelin häufig in kontrollierten Studien zur Suppression der endogenen Gonadotropine und Östrogene eingesetzt.
• +Mammakarzinom
• +In klinischen Studien wurden prämenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium mit Triptorelin behandelt, um die ovarielle Sekretion von Östradiol, die Hauptquelle des Östrogens, zu unterdrücken. Basierend auf Studien mit gesunden Frauen und Frauen mit Endometriose wird die Wirkung von Triptorelin 3 bis 4 Wochen nach der ersten Verabreichung erreicht.
• +In zwei Phase-3-Studien (SOFT und TEXT) wurde bei prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium der 5-Jahres-Nutzen der Suppression der Ovarfunktion (OFS) in Kombination mit Tamoxifen (T) oder einem Aromataseinhibitor (Exemestan - E) beurteilt.
• +Triptorelin wurde als Hauptbehandlung angewendet, um eine OFS zu erreichen (91,0% der randomisierten Probandinnen in der SOFT-Studie und 100% in der TEXT-Studie). Die restlichen 9% der Frauen in der SOFT-Studie hatten sich einer bilateralen Oophorektomie oder bilateralen Ovarialbestrahlung unterzogen.
• +An der SOFT-Studie nahmen Patientinnen nach Brustoperation teil, die nach Abschluss der adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie prämenopausal waren, sowie prämenopausale Frauen, die keine Chemotherapie erhalten hatten und für die adjuvantes T allein als geeignete Behandlung angesehen wurde. Die Patientinnen wurden randomisiert und erhielten E + OFS, T + OFS oder T allein. In die TEXT-Studie wurden Frauen nach einer Brustoperation aufgenommen und randomisiert mit T + OFS oder E + OFS behandelt; diejenigen, die eine Chemotherapie erhielten, begannen nach der Randomisierung gleichzeitig mit dem GnRH-Analogon. In beiden Studien wurde die Wirksamkeit anhand des primären Endpunkts des krankheitsfreien 5-Jahres-Überlebens (DFS) gemessen. Die sekundären Endpunkte umfassten das brustkrebsfreie Intervall (BCFI), das Fernrezidiv-freie Intervall (DRFI) und das Gesamtüberleben (OS).
• +Ergebnisse der SOFT-Studie:
• +Die SOFT-Studie wurde konzipiert, um den Zusatznutzen einer OFS zusätzlich zu Tamoxifen bei der adjuvanten Behandlung von prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium zu beurteilen.
• +In dieser OFS-Analyse wurde das DFS zwischen Probandinnen verglichen, die randomisiert T + OFS oder T allein erhielten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 67 Monaten (5,6 Jahren) wurden für 299/2'033 Probandinnen (14,7%) in der Intent-to-Treat-Population (ITT) DFS-Ereignisse berichtet.
• +Insgesamt hatten 53,3% der Probandinnen zuvor eine Chemotherapie erhalten (d.h. Probandinnen mit einem tendenziell hohen Risiko eines rezidivierenden Mammakarzinoms). Die absolute Differenz nach 5 Jahren fiel bei Probandinnen, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten, deutlicher aus: DFS 80,7% (T + OFS) vs. 77,1% (T allein) (siehe Tabelle 1).
• +Tabelle 1: OFS-Analyse: Wirksamkeitsergebnisse nach 67 Monaten bei Probandinnen mit vorheriger Chemotherapie (ITT-Population)
• +Wirksamkeitsparameter T allein N=542 T + OFS N=542 T allein vs. T + OFS (95%-KI) Hazard Ratio
• +Ereignisse Ereignisfreie Raten (%) Ereignisse Ereignisfreie Raten (%)
• +DFS[a] 122 77,1 107 80,7 0,82 (0,64 bis 1,07)
• +BCFI 116 78,0 97 82,5 0,78 (0,60 bis 1,02)
• +DRFI 90 83,6 82 84,8 0,87 (0,64 bis 1,17)
• +OS[b] 57 90,9 39 94,5 0,64 (0,42 bis 0,96)
• +
• +BCFI=brustkrebsfreies Intervall, KI=Konfidenzintervall, DFS=krankheitsfreies Überleben, DRFI=Fernrezidiv-freies Intervall, ITT=Intent-to-treat, OFS=Suppression der Ovarfunktion, OS=Gesamtüberleben, T=Tamoxifen
• +a Das krankheitsfreie Überleben ist definiert als das erste Auftreten eines Lokal- oder Fernrezidivs, von kontralateralem Brustkrebs oder des Todes jeglicher Ursache.
• +b Vorläufige Daten zum Gesamtüberleben nach 67 Monaten.
• +Kombinierte Ergebnisse der Studien SOFT und TEXT
• +Die TEXT-Studie wurde konzipiert, um die Rolle von Aromataseinhibitoren (AI) (Exemestan) bei der adjuvanten Behandlung von prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die mit OFS behandelt werden, zu untersuchen.
• +Für die AI-Analyse wurden die TEXT- und die SOFT-Studie kombiniert, und das DFS wurde zwischen den Probandinnen verglichen, die randomisiert E + OFS vs. T + OFS erhielten.
• +Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten (5,7 Jahren) wurden für 514/4'690 Probandinnen (11,0%) in der ITT-Population DFS-Ereignisse berichtet. Insgesamt fiel das 5-Jahres-DFS mit 91,1% (95%-KI: 89,7% bis 92,3%) bei Probandinnen unter E + OFS besser aus als bei Probandinnen unter T + OFS (87,3%; 95%-KI: 85,7% bis 88,7%; HR=0,717; 95%-KI: 0,602-0,855; p=0,0002). Tabelle 2 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse bei Probandinnen mit vorheriger Chemotherapie in der AI-Analyse.
• +Tabelle 2: AI-Analyse: Wirksamkeitsergebnisse nach 68 Monaten bei Probandinnen mit vorheriger Chemotherapie (ITT-Population)
• +Wirksamkeitsparameter E + OFS N=544 T + OFS N=543 Hazard Ratio E + OFS vs. T + OFS (95%-KI)
• +Ereignisse Ereignisfreie Raten (%) Ereignisse Ereignisfreie Raten (%)
• +DFS[a] 81 84,3 98 80,6 0,838 (0,625 bis 1,125)
• +BCFI 72 86,1 90 82,2 0,818 (0,600 bis 1,116)
• +DRFI 61 88,0 77 84,6 0,808 (0,577 bis 1,131)
• +OS[b] 46 91,8 35 94,1 1,387 (0,894 bis 2,154)
• +
• +AI=Aromataseinhibitor, BCFI=brustkrebsfreies Intervall, KI=Konfidenzintervall, DFS=krankheitsfreies Überleben, E=Exemestan, DRFI=Fernrezidiv-freies Intervall, ITT=Intent-to-treat, OFS=Suppression der Ovarfunktion, OS=Gesamtüberleben, T=Tamoxifen
• +a Das krankheitsfreie Überleben ist definiert als das erste Auftreten eines Lokal- oder Fernrezidivs, von kontralateralem Brustkrebs oder des Todes jeglicher Ursache.
• +b Vorläufige Daten zum Gesamtüberleben nach 68 Monaten.
• +Die Ergebnisse der Analyse nach 5 Jahren wurden in einer aktualisierten Analyse nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren bestätigt.
• +
• -Nach intramuskulärer Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg werden 1–3 Stunden nach Injektion maximale Serumkonzentrationen von ungefähr 30 ng/l erreicht. Die Konzentrationen verringern sich schnell und stabilisieren sich auf Plasmawerte in Höhe von 0,1 ng/l, die während mindestens einem Monat bestehen bleiben. Ungefähr 80% der Wirksubstanz werden in diesem 4-wöchigen Intervall freigesetzt. Es bestehen keine Anhaltspunkte für eine Akkumulation der Wirksubstanz nach wiederholter Verabreichung.
• +Nach intramuskulärer Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg werden 1-3 Stunden nach Injektion maximale Plasmakonzentrationen von ungefähr 30 ng/l erreicht. Die Konzentrationen verringern sich schnell und stabilisieren sich auf Plasmawerte in Höhe von 0,1 ng/l, die über mindestens 1 Monat anhalten. Ungefähr 80% der Wirksubstanz werden in diesem 4-wöchigen Intervall freigesetzt. Es bestehen keine Anhaltspunkte für eine Akkumulation der Wirksubstanz nach wiederholter Verabreichung.
• -Nach intravenöser Bolusgabe erfolgt die Verteilung von Triptorelin entsprechend einem 3 Kompartiment-Modell mit Halbwertszeiten von 6 Minuten, 45 Minuten und 3 Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt im Steady State ca. 30 Liter.
• -Triptorelin wird in klinisch relevanten Konzentrationen nicht an Plasmaproteine gebunden.
• +Nach intravenöser Bolusgabe erfolgt die Verteilung von Triptorelin entsprechend einem 3-Kompartiment-Modell mit Halbwertszeiten von 6 Minuten, 45 Minuten und 3 Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt im Fliessgleichgewicht ca. 30 Liter. Triptorelin, in klinisch relevanten Konzentrationen, wird nicht an Plasmaproteine gebunden.
• -Die Gesamtclearance von Triptorelin beträgt etwa 200 ml/min und die terminale Halbwertszeit 2,8 Stunden.
• +Die Gesamtclearance von Triptorelin beträgt etwa 200 ml/Min und die terminale Halbwertszeit 2,8 Stunden.
• +Bei Frauen
• +Nach einer intramuskulären Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg bei gesunden prämenopausalen Frauen wurden etwa 2 Stunden nach der Injektion Triptorelin-Spitzenkonzentrationen festgestellt; der geometrische Mittelwert der Cmax betrug 18,5 ng/ml.
• +Die Zeit bis zur Östradiol-Suppression belief sich auf etwa 4,2 Tage (geometrischer Mittelwert) und die Dauer der Östradiol-Suppression lag bei rund 26,7 Tagen (geometrischer Mittelwert). Trotz einer hohen interindividuellen Variabilität wurde global 5 Tage nach der i.m.-Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eine Östradiol-Suppression beobachtet, die etwa 30 Tage lang anhielt.
• +
• -Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird das Triptorelin verzögert ausgeschieden.
• +Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird Triptorelin verzögert ausgeschieden.
• -Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht systematisch untersucht. Die pharmakokinetischen Daten wurden bei jungen, männlichen Versuchspersonen im Alter von 20 bis 22 Jahren mit einer supraphysiologischen Kreatinin-Clearance (ca. 150 ml/Min) erhoben. Sie zeigen, dass Triptorelin bei jungen Menschen doppelt so schnell ausgeschieden wird, was darauf zurückzuführen ist, dass die Kreatinin-Clearance mit dem Alter nachlässt.
• +Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht systematisch untersucht. Die bei jungen, männlichen Versuchspersonen im Alter von 20 bis 22 Jahren mit einer supraphysiologischen Kreatinin-Clearance (ca. 150 ml/Min) erhobenen pharmakokinetischen Daten zeigen jedoch, dass Triptorelin bei jungen Menschen doppelt so schnell ausgeschieden wird, was darauf zurückzuführen ist, dass die Kreatinin-Clearance mit dem Alter nachlässt.
• -Volkszugehörigkeit: Der Einfluss der Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht untersucht.
• +Ethnische Zugehörigkeit: Der Einfluss der Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht untersucht.
• -Nach subkutaner Injektion von 10 μg / kg an Ratten an den Tagen 6 bis 15 der Gestation (klinisch 3,75 mg alle 4 Wochen beim Menschen) hat Triptorelin keine embryotoxische, teratogene oder fetotoxische Wirkung. Bei 100 µg/kg hingegen wurde eine Verringerung der mütterlichen Gewichtszunahme und ein Ansteigen der Resorption beobachtet.
• -Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• -In Studien zur chronischen Toxizität in klinisch relevanten Dosen verursachte Triptorelin makro- und mikroskopische Veränderungen der Fortpflanzungsorgane von Ratten und Hunden. Diese werden als Reaktion der Unterdrückung der Gonadenfunktion durch die pharmakologische Aktivität des Wirkstoffes angesehen. Diese Veränderungen bildeten sich während der Erholungsphase teilweise zurück.
• +Nach subkutaner Injektion von 10 μg/kg an Ratten an den Tagen 6 bis 15 der Gestation (entsprechend der klinischen Dosis von 3,75 mg alle 4 Wochen beim Menschen) zeigte Triptorelin keine embryotoxische, teratogene oder fetotoxische Wirkung. Bei 100 µg/kg hingegen wurden eine Verringerung der mütterlichen Gewichtszunahme und ein Ansteigen der Resorption beobachtet.
• +Chronische Toxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Gabe)
• +Es wurden keine Studien zur Fertilität männlicher Ratten durchgeführt; in Studien zur chronischen Toxizität in klinischen Dosen verursachte Triptorelin makro- und mikroskopische Veränderungen der Fortpflanzungsorgane von Ratten und Hunden. Diese werden als Ausdruck der Reaktion auf die Unterdrückung der Gonadenfunktion durch die pharmakologische Aktivität des Wirkstoffes angesehen. Diese Veränderungen bildeten sich während der Erholungsphase teilweise zurück.
• -Bei Verabreichung an Mäuse in Dosen von bis zu 6'000 μg / kg zeigte Triptorelin nach 18-monatiger Behandlung keine onkogene Wirkung.
• -Eine 23-monatige Kanzerogenitätsstudie an Ratten zeigte ein fast 100%iges Auftreten gutartiger Hypophysentumore bei jeder Dosisstufe, die zum frühzeitigen Tod führten. Das erhöhte Vorkommen von gutartigen Hypophysentumoren bei Ratten ist ein häufig vorkommender Effekt bei der Behandlung mit LH-RH-Agonisten. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• +Eine 23-monatige Kanzerogenitätsstudie an Ratten zeigte bei jeder Dosisstufe ein fast 100%-iges Auftreten gutartiger Hypophysentumoren, die zum frühzeitigen Tod führten. Das erhöhte Vorkommen von gutartigen Hypophysentumoren bei Ratten ist ein häufig vorkommender Effekt bei der Behandlung mit GnRH-Agonisten. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
• +Bei Verabreichung an Mäuse in Dosen von bis zu 6'000 μg/kg zeigte Triptorelin nach 18-monatiger Behandlung keine onkogene Wirkung.
• +
• -Tierexperimentell wurde bei einer Dosis, die ein 8-faches der empfohlenen Dosis beim Menschen (auf die Körperoberfläche bezogen) beträgt, eine Toxizität während der Organogenese bei Ratten gezeigt (mütterliche Toxizität und Embryotoxizität). Einzelfälle von Hydroureter wurden bei jungen Ratten, die im Uterus erhöhten Triptorelin-Dosen ausgesetzt waren, festgestellt.
• -Im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin wurde Triptorelin häufig in kontrollierten Studien zur Suppression der endogenen Gonadotropine und Östrogene eingesetzt.
• -
• +Tierexperimentell wurde bei einer Dosis, die ein 8-faches der empfohlenen Dosis beim Menschen (auf die Körperoberfläche bezogen) betrug, eine Toxizität während der Organogenese bei Ratten gezeigt (mütterliche Toxizität und Embryotoxizität). Einzelfälle von Hydroureter wurden bei jungen Ratten, die im Uterus erhöhten Triptorelin-Dosen ausgesetzt waren, festgestellt.
• -Die Anwendung von Triptorelin in therapeutischer Dosis bewirkt eine Unterdrückung des hypophysären gonadalen Systems. Gewöhnlich normalisiert sich die Funktion nach Behandlungsende wieder. Resultate von diagnostischen hypophysären gonadalen Funktionstests, welche während der Behandlung oder 4 bis 12 Wochen nach Abbruch der Behandlung mit LH-RH-Agonisten durchgeführt werden, können daher irreführend sein.
• +Die Anwendung von Triptorelin in therapeutischer Dosis bewirkt eine Unterdrückung des hypophysären gonadalen Systems. Gewöhnlich normalisiert sich die Funktion nach Behandlungsende wieder. Resultate von diagnostischen hypophysären gonadalen Funktionstests, welche während der Behandlung oder 4 bis 12 Wochen nach Abbruch der Behandlung mit GnRH-Agonisten durchgeführt werden, können daher irreführend sein.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Pamorelin LA 3,75 mg wird in folgenden 2 Präsentationen geliefert:
• +Pamorelin LA 3,75 mg wird in 2 Präsentationen geliefert:
• -·1 vorgefüllte Spritze mit 2 ml Lösungsmittel,
• -·1 Flaschenadaptor mit 1 Nadel. (A)
• +·1 Fertigspritze mit 2 ml Lösungsmittel,
• +·1 Flaschenadapter mit 1 Nadel. (A)
• -September 2019.
• +Juni 2020
• +Anleitung
• -Nehmen Sie die Durchstechflasche mit dem Pulver. Klopfen Sie das Pulver, das sich eventuell im oberen Teil der Flasche befindet, zurück auf den Flaschenboden. Entfernen Sie den Kunststoffdeckel von der Flasche. (image)
• -Entfernen Sie die Schutzfolie vom Mixject®-Adaptersystem. Stellen Sie die Flasche auf eine flache Unterlage, um das Mixject® zu befestigen. Halten Sie das Mixject® im Blister und fixieren Sie es auf der Flasche, bis ein Klicken zu hören ist. Entfernen und entsorgen Sie den Blister. (image) (image)
• +Nehmen Sie die Durchstechflasche mit dem Pulver. Klopfen Sie das Pulver, das sich eventuell im oberen Teil der Durchstechflasche befindet, zurück auf den Flaschenboden. Entfernen Sie den Kunststoffdeckel von der Durchstechflasche. (image)
• +Entfernen Sie die Schutzfolie vom Mixject®-Adaptersystem. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine flache Unterlage, um das Mixject® zu befestigen. Halten Sie das Mixject® im Blister und fixieren Sie es auf der Durchstechflasche, bis ein Klicken zu hören ist. Entfernen und entsorgen Sie den Blister. (image) (image)
• -Schwenken Sie die Flasche mit dem Adapter und der Spritze bis eine milchige und homogene Injektionssuspension entsteht. Stellen Sie sicher, dass sich kein Pulver mehr in der Flasche befindet und fahren Sie gegebenenfalls fort, bis das Pulver vollständig verschwunden ist. (image)
• +Schwenken Sie die Durchstechflasche mit dem Adapter und der Spritze, bis eine milchige und homogene Injektionssuspension entsteht. Stellen Sie sicher, dass sich kein Pulver mehr in der Durchstechflasche befindet und fahren Sie gegebenenfalls fort, bis das Pulver vollständig verschwunden ist. (image)
• -Das Medikament ist zur sofortigen Injektion bereit. (image)
• +Das Arzneimittel ist zur sofortigen Injektion bereit. (image)
• -Entsorgen Sie die Nadeln in einem dafür vorgesehenen Behälter.
• +Entsorgen Sie die Nadel in einem dafür vorgesehenen Behälter.
• -·Entfernen Sie den Nadelschutz von der Rekonstitutionsnadel und ziehen Sie das Lösungsmittel vollständig in die Spritze auf (Abb. A). ·Legen Sie die Spritze mit dem Lösungsmittel beiseite. ·Nehmen Sie die Flasche mit dem Pulver. Klopfen Sie das Pulver, das sich eventuell im oberen Bereich der Flasche angesammelt hat, zurück auf den Flaschenboden. ·Entfernen Sie den Kunststoffdeckel von der Flasche. (image)
• -·Nehmen Sie die Spritze mit dem Lösungsmittel, durchstechen Sie den Gummistopfen der Flasche und spritzen Sie das Lösungsmittel langsam und nach Möglichkeit so in die Flasche, dass es sich breitflächig am Flaschenrand ergiesst (Abb. B). (image)
• -·Ziehen Sie die Nadel über den Flüssigkeitsspiegel und schwenken Sie die Flasche leicht, bis eine homogene, milchige Injektionssuspension entsteht (Abb. C). Fahren Sie damit fort, bis sich das Pulver vollständig aufgelöst hat und in der Flasche kein Pulver mehr vorhanden ist. Achtung: Das Mischen darf nicht durch mehrmaliges Aufziehen und Entleeren mit der Spritze erfolgen! (image)
• -·Ziehen Sie nun die Injektionssuspension möglichst vollständig in die Spritze auf (Abb. D). (image)
• +·Entfernen Sie den Nadelschutz von der Rekonstitutionsnadel und ziehen Sie das Lösungsmittel vollständig in die Spritze auf (Abb. A). ·Legen Sie die Spritze mit dem Lösungsmittel beiseite. ·Nehmen Sie die Durchstechflasche mit dem Pulver. Klopfen Sie das Pulver, das sich eventuell im oberen Bereich der Durchstechflasche angesammelt hat, zurück auf den Flaschenboden. ·Entfernen Sie den Kunststoffdeckel von der Durchstechflasche. (image)
• +·Nehmen Sie die Spritze mit dem Lösungsmittel, durchstechen Sie den Gummistopfen der Durchstechflasche und spritzen Sie das Lösungsmittel langsam und nach Möglichkeit so in die Durchstechflasche, dass es sich breitflächig am Flaschenrand ergiesst (Abb. B). (image)
• +·Ziehen Sie die Nadel über den Flüssigkeitsspiegel und schwenken Sie die Durchstechflasche leicht, bis eine homogene, milchige Injektionssuspension entsteht (Abb. C). Stellen Sie sicher, dass sich kein Pulver mehr in der Durchstechflasche befindet und fahren Sie gegebenenfalls fort, bis das Pulver vollständig verschwunden ist. Achtung: Das Mischen darf nicht durch mehrmaliges Aufziehen und Entleeren mit der Spritze erfolgen! (image)
• +·Ziehen Sie nun die Injektionssuspension vollständig in die Spritze auf (Abb. D). (image)
• -3. Nach dem Gebrauch ·Aktivieren Sie das Sicherheitssystem der Injektionsnadel durch eine der folgenden Methoden: ·Der Sicherheitsschutz sollte mit einer Hand nach vorne gedrückt werden, um die Nadel zu bedecken und den Sicherheitsschutz zu schliessen (Abb. G). Behalten Sie den Zeigefinger oder Daumen immer hinter der Spitze der Nadel. ODER ·Drücken Sie den nach unten gerichteten Sicherheitsschutz auf eine gerade Oberfläche, z.B. auf den Tisch, um die Nadel zu bedecken und den Sicherheitsschutz zu schliessen (Abb. H). ·Der Sicherheitsschutz der Injektionsnadel ist verschlossen, sobald die Spitze der Nadel komplett bedeckt ist (Abb. I). Vergewissern Sie sich davon durch hörbare, fühlbare und/oder optische Zeichen. ·Werfen Sie die Nadeln in einen dafür vorgesehenen Behälter. ·Nur zum einmaligen Gebrauch. Jede nicht verwendete Suspension muss verworfen werden. (image) ODER (image) (image)
• +3. Nach dem Gebrauch ·Aktivieren Sie das Sicherheitssystem der Injektionsnadel durch eine der folgenden Methoden: ·Der Sicherheitsschutz sollte mit einer Hand nach vorne gedrückt werden, um die Nadel zu bedecken und den Sicherheitsschutz zu schliessen (Abb. G). Behalten Sie den Zeigefinger oder Daumen immer hinter der Spitze der Nadel. Oder ·Drücken Sie den nach unten gerichteten Sicherheitsschutz auf eine gerade Oberfläche, z. B. auf den Tisch, um die Nadel zu bedecken und den Sicherheitsschutz zu schliessen (Abb. H). ·Der Sicherheitsschutz der Injektionsnadel ist verschlossen, sobald die Spitze der Nadel komplett bedeckt ist (Abb. I). Vergewissern Sie sich davon durch hörbare, fühlbare und/oder optische Zeichen. ·Entsorgen Sie die Nadeln in einen dafür vorgesehenen Behälter. ·Nur zum einmaligen Gebrauch. Jede nicht verwendete Suspension muss verworfen werden. (image) ODER (image) (image)