• -Bei Patienten mit einem ersten klinischen, auf Multiple Sklerose hinweisenden neurologischen Ereignis («Clinically Isolated Syndrome» – isoliertes klinisches Syndrom), wenn andere Diagnosen ausgeschlossen sind und wenn ein hohes Risiko für das Auftreten einer klinisch gesicherten Multiplen Sklerose besteht.
• -Zur Verminderung der Schubrate und der Schubstärke bei gehfähigen erwachsenen Patienten mit schubförmig-remittierend verlaufender multipler Sklerose (MS). Diese Verlaufsform der MS führt zu wiederholt auftretenden neurologischen Funktionsstörungen mit nachfolgender vollständiger oder teilweiser Remission.
• -Bei Patienten mit sekundär chronisch-progredienter Multipler Sklerose.
• -Der Nachweis der Wirksamkeit bei sekundär chronisch-progredienter MS erfolgte bei Patienten, die noch nie mit Interferonen behandelt wurden. Es ist unklar, ob Patienten mit Interferonbehandlungen in der Anamnese von einer erneuten Behandlung ebenfalls profitieren.
• +·Bei Patienten mit einem ersten klinischen, auf Multiple Sklerose hinweisenden neurologischen Ereignis («Clinically Isolated Syndrome» – isoliertes klinisches Syndrom), wenn andere Diagnosen ausgeschlossen sind und wenn ein hohes Risiko für das Auftreten einer klinisch gesicherten Multiplen Sklerose besteht.
• +·Zur Verminderung der Schubrate und der Schubstärke bei gehfähigen Patienten mit schubförmig-remittierend verlaufender multipler Sklerose (MS). - Bei Patienten mit sekundär chronisch-progredienter Multipler Sklerose, die sich in einem aktiven Krankheitsstadium befinden, d.h. klinische Schübe erfahren.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine randomisierten kontrollierten klinischen oder pharmakokinetischen Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Es gibt Daten aus Beobachtungsstudien über die subkutane Verabreichung von 8 Millionen IU (250 Mikrogramm) Betaferon alle zwei Tage bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 18 Jahren. Da praktisch keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern <12 Jahren vorliegen, soll Betaferon bei dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.
• +Art der Anwendung
• +Zur subkutanen Injektion.
• +Kinder und Jugendliche
• +Es wurden keine randomisierten kontrollierten klinischen oder pharmakokinetischen Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt. Es gibt Daten aus Beobachtungsstudien über die subkutane Verabreichung von 8 Millionen IU (250 Mikrogramm) Betaferon alle zwei Tage bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 18 Jahren. Da praktisch keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern <12 Jahren vorliegen, soll Betaferon bei dieser Altersgruppe nicht angewendet werden.
• -Nach Anwendung von Betaferon wurden Fälle von Nekrose an der Injektionsstelle beobachtet. Die Nekrose kann ausgedehnt sein, Muskelfaszie und Fettgewebe erfassen und deshalb zur Narbenbildung führen. Gelegentlich wird ein chirurgisches Débridement oder seltener eine Hauttransplantation erforderlich. Die Heilung kann bis zu 6 Monate beanspruchen.
• +Nach Anwendung von Betaferon wurden Fälle von Infektionen und Nekrose an der Injektionsstelle beobachtet. Typischerweise tritt eine Nekrose an der Injektionsstelle innerhalb der ersten vier Monate der Therapie auf; es sind aber auch Postmarketing-Berichte über das Auftreten von Nekrosen an der Injektionsstelle über ein Jahr nach Beginn der Therapie eingegangen. Die Nekrose kann ausgedehnt sein und Muskelfaszie und Fettgewebe erfassen . Gelegentlich wird ein chirurgisches Débridement oder seltener eine Hauttransplantation erforderlich. Die Heilung kann bis zu 6 Monate dauern und mit Narbenbildung einhergehen.
• -Um das Risiko des Entstehens von Nekrosen zu minimieren, sollten die Patienten angewiesen werden:
• +Um das Risiko des Entstehens von Infektionen und Nekrosen an der Injektionsstelle zu minimieren, sollten die Patienten angewiesen werden:
• -Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Rötung, Schwellung, Verfärbung, Entzündung, Schmerz, Überempfindlichkeit, Nekrose und nicht spezifische Reaktionen) traten nach Applikation von Betaferon häufig auf. Die Inzidenz der Reaktionen am Injektionsort nahm gewöhnlich im Laufe der Zeit ab.
• +Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Rötung, Schwellung, Verfärbung, Entzündung, Schmerz, Überempfindlichkeit, Infektion, Nekrose und nicht spezifische Reaktionen) traten nach Applikation von Betaferon häufig auf. Die Inzidenz der Reaktionen am Injektionsort nahm gewöhnlich im Laufe der Zeit ab.
• -Die Häufigkeitsangaben basieren auf klinischen Studien und sind wie folgt definiert
• +Die Häufigkeitsangaben basieren auf 4 klinischen Studien (RRMS – Studien-Nr. 13103, SPMS-EU - Studien-Nr. 93079, SPMS-NA – Studien-Nr. 3112, BENEFIT- Studien-Nr. 304747) durchgeführt mit insgesamt 1407 Betaferon- und 965 Placebo-Patienten und sind wie folgt definiert:
• -Für unerwünschte Wirkungen, welche nur nach der Markteinführung beobachtet wurden kann keine zuverlässige Häufigkeitsangabe gemacht werden. Diese werden deswegen ohne Häufigkeit angegeben.
• +Für unerwünschte Wirkungen, welche nur nach der Markteinführung beobachtet wurden, kann keine zuverlässige Häufigkeitsangabe gemacht werden. Diese werden deswegen ohne Häufigkeit angegeben.
• -Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, thrombotische Mikroangiopathie, einschliesslich der thrombotischen thrombozytopenischen Purpura/dem hämolytisch-urämischen Syndrom, hämolytische Anämie*.
• +Häufigkeit unbekannt: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, thrombotische Mikroangiopathie, einschliesslich der thrombotischen thrombozytopenischen Purpura/dem hämolytisch-urämischen Syndrom, hämolytische Anämie*.
• -Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Anaphylaktische Reaktion, Entwicklung eines Capillary-Leak-Syndrom bei vorbestehender monoklonaler Gammopathie.
• +Häufigkeit unbekannt: Anaphylaktische Reaktion, Entwicklung eines Capillary-Leak-Syndrom bei vorbestehender monoklonaler Gammopathie.
• -Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Hyperthyreose, Hypothyreose, Schilddrüsenfunktionsstörung.
• +Häufigkeit unbekannt: Hyperthyreose, Hypothyreose, Schilddrüsenfunktionsstörung.
• -Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Erhöhte Triglyzeride, Anorexie, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme.
• +Häufigkeit unbekannt: Erhöhte Triglyzeride, Anorexie, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme.
• -Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Depression, Verwirrung, Angst, Stimmungslabilität, Suizidversuch.
• +Häufigkeit unbekannt: Depression, Verwirrung, Angst, Stimmungslabilität, Suizidversuch.
• -Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Epileptische Anfälle, Schwindel.
• +Häufigkeit unbekannt: Epileptische Anfälle, Schwindel.
• -Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Kardiomyopathie, Tachykardie, Palpitationen.
• +Häufigkeit unbekannt: Kardiomyopathie, Tachykardie, Palpitationen.
• -Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Vasodilatation.
• +Häufigkeit unbekannt: Vasodilatation.
• -Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Bronchospasmus.
• -Erkrankungen des Gastrointestintrakts
• -Sehr häufig: Abdominalschmerzen (16%).
• -Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis, Diarrhö.
• +Häufigkeit unbekannt: Bronchospasmus.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Abdominalschmerzen (16%).Häufigkeit unbekannt: Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis, Diarrhö.
• -Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Erhöhte Bilirubin, erhöhte Gamma-GT, Hepatitis, Leberversagen.
• +Häufigkeit unbekannt: Erhöhte Bilirubin, erhöhte Gamma-GT, Hepatitis, Leberversagen.
• -Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Haarausfall, Urtikaria, Pruritus, Hautverfärbung.
• +Häufigkeit unbekannt: Haarausfall, Urtikaria, Pruritus, Hautverfärbung.
• -Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Arthralgie, Arzneimittel-induzierter Lupus erythematodes.
• +Häufigkeit unbekannt: Arthralgie, Arzneimittel-induzierter Lupus erythematodes.
• -Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Nephrotisches Syndrom, Glomerulosklerose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufigkeit unbekannt: Nephrotisches Syndrom, Glomerulosklerose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Menstruationsstörung², Menorrhagie².
• +Häufigkeit unbekannt: Menstruationsstörung², Menorrhagie².
• -Sehr häufig: Reaktionen am Injektionsort (diverse) (85%)**, grippeartiger Symptomenkomplex (60%)***, Schüttelfrost (25%), Fieber (36%), Entzündung (52,5%), Schmerz am Injektionsort (18%), peripheres Ödem (15%), Asthenie (60%).
• -Häufig: Nekrose, Unwohlsein, Schmerz in der Brust.
• -Unerwünschte Wirkungen aufgrund spontaner Meldungen nach Markteinführung, Häufigkeit unbekannt: Schwitzen.
• +Sehr häufig: Reaktionen am Injektionsort (diverse) (78%)**, grippeartiger Symptomenkomplex (57%)***, Schüttelfrost (21%), Fieber (31%), , Schmerz (42%), peripheres Ödem (12%), Asthenie (53%).
• +Häufig: Nekrose an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Schmerz in der Brust.
• +Häufigkeit unbekannt: Schwitzen.
• -** «Reaktionen am Injektionsort (diverse)» umfasst alle unerwünschten Reaktionen am Injektionsort (ausgenommen Nekrosen), z.B. folgende Ausdrucke: Reaktion, Blutung, Überempfindlichkeitsreaktion, Entzündung, Geschwollenheit, Schmerz, Ödem und Atrophie.
• +** «Reaktionen an der Injektionsstelle (diverse)» umfasst alle unerwünschten Reaktionen an der Injektionsstelle (ausgenommen Nekrosen), z.B. folgende Termini: Atrophie an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Blutung an der Injektionsstelle, Überempfindlichkeitsreaktion an der Injektionsstelle, Infektion an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerz an der Injektionsstelle und Reaktion an der Injektionsstelle .
• -Siehe «Wirkungsmechanismus».
• +Interferone gehören zur Familie von natürlich vorkommenden Proteinen, den Cytokinen. Es wurde gezeigt, dass Interferon beta-1b sowohl antivirale als auch immunregulatorische Aktivitäten besitzt. Die Wirkungsweise von Interferon beta-1b bei Multipler Sklerose ist nicht genau geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass die reaktionsmodifizierenden Eigenschaften von Interferon beta-1b durch seine Wechselwirkungen mit spezifischen Zellrezeptoren auf der Oberfläche menschlicher Zellen vermittelt werden. Interferon beta-1b verringert einerseits die Bindungsaffinität und verstärkt andererseits die Internalisierung und den Abbau des Interferon-γ-Rezeptors. Interferon beta-1b verstärkt auch die supprimierende Aktivität peripherer mononukleärer Blutzellen.
• -Patienten mit sekundär chronisch-progredienter Verlaufsform zeigten unter der Behandlung mit Betaferon eine Verzögerung des Voranschreitens der Behinderung von bis zu 12 Monaten. Dies traf auch auf die Zeitspanne bis zum Erreichen eines fortgeschrittenen Behinderungsgrades, d.h. Rollstuhlabhängigkeit, zu. Diese Verzögerung der Behinderung wurde sowohl bei Patienten mit als auch ohne überlagernde Schübe und auf allen untersuchten Stufen der Behinderungsskala («Expanded Disability Status Skala» [EDSS] 3–6,5) nachgewiesen.
• +Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien (SPMS-EU, SPMS-NA) zu Betaferon bei Patienten mit sekundär progredient verlaufender Multipler Sklerose (EDSS Werte zu Studienbeginn: 3-6,5, d.h. die Patienten waren gehfähig) durchgeführt. In der SPMS-EU-Studie waren 360 Betaferon- und 358 Placebo-Patienten, in der SPMS-NA 317 Betaferon- und 308 Placebo-Patienten eingeschlossen. Patienten mit sekundär chronisch-progredienter Verlaufsform zeigten unter der Behandlung mit Betaferon eine Verzögerung des Voranschreitens der Behinderung von bis zu 12 Monaten. Dies traf auch auf die Zeitspanne bis zum Erreichen eines fortgeschrittenen Behinderungsgrades, d.h. Rollstuhlabhängigkeit, zu. Diese Verzögerung der Behinderung wurde sowohl bei Patienten mit als auch ohne überlagernde Schübe und auf allen untersuchten Stufen der Behinderungsskala («Expanded Disability Status Skala» [EDSS] 3–6,5) nachgewiesen.
• +Der Nachweis der Wirksamkeit bei sekundär chronisch-progredienter MS erfolgte bei Patienten, die noch nie mit Interferonen behandelt wurden. Es ist unklar, ob Patienten mit Interferonbehandlungen in der Anamnese von einer erneuten Behandlung ebenfalls profitieren.
• +
• -Bei Patienten mit schubförmig-remittierender MS wie auch bei Patienten mit sekundär chronisch-progredienter MS wurde unter der Behandlung mit Betaferon eine Verminderung der Schubrate (30%), der Schubstärke und eine Verlängerung der schubfreien Intervalle nachgewiesen. Die Anzahl Hospitalisierungen und der Gebrauch von Steroiden im Zusammenhang mit der Erkrankung waren vermindert.
• +Es wurde eine kontrollierte klinische Studie (RRMS) zu Betaferon bei Patienten mit schubweise verlaufender Multipler Sklerose durchgeführt, die ohne Hilfe gehfähig waren (EDSS Wert zu Studienbeginn: 0-5,5) mit 124 Betaferon-Patienten und 123 Placebo-Patienten. Bei Patienten mit schubförmig-remittierender MS wie auch bei Patienten mit sekundär chronisch-progredienter MS wurde unter der Behandlung mit Betaferon eine Verminderung der Schubrate (30%), der Schubstärke und eine Verlängerung der schubfreien Intervalle nachgewiesen. Die Anzahl Hospitalisierungen und der Gebrauch von Steroiden im Zusammenhang mit der Erkrankung waren vermindert.
• -Diese Studie bestand aus zwei Phasen: einer Placebo-kontrollierten Phase mit anschliessender, vorgeplanter Follow-up-Phase. Die Placebo-kontrollierte Phase dauerte 2 Jahre oder bis zur Entwicklung einer klinisch gesicherten MS (clinically definite multiple sclerosis, CDMS), je nachdem, welches Ereignis früher eintrat.
• +Diese Studie (BENEFIT) wurde mit 292 Betaferon- und 176 Placebo-Patienten durchgeführt und bestand aus zwei Phasen: einer Placebo-kontrollierten Phase mit anschliessender, vorgeplanter Follow-up-Phase. Die Placebo-kontrollierte Phase dauerte 2 Jahre oder bis zur Entwicklung einer klinisch gesicherten MS (clinically definite multiple sclerosis, CDMS), je nachdem, welches Ereignis früher eintrat.
• -Die Robustheit des Behandlungseffekts zeigte sich auch in der Verzögerung des Fortschreitens der Erkrankung hin zu einer MS gemäss den Kriteren nach McDonald, entsprechend einer Risikoreduktion von 43% bzw. 46% basierend auf einer post-hoc Analyse korrigiert für Standard Baseline-Kovariaten.
• -Subgruppenanalysen nach Baseline-Faktoren erbrachten in allen untersuchten Subgruppen den Nachweis einer Wirksamkeit. Eine signifikante Wirkung wurde speziell bei Patienten mit weniger disseminierter und weniger aktiver Erkrankung zum Zeitpunkt des ersten Ereignisses erzielt: das Risiko für eine Progredienz zu einer CDMS betrug 55%–60% (bei Patienten mit monofokalem Beginn 55%, ohne Gadolinium-(Gd-)-Anreicherung 57%, und bei Patienten mit weniger als 9 T2-Läsionen 60%.
• -
• +Die Robustheit des Behandlungseffekts zeigte sich auch in der Verzögerung des Fortschreitens der Erkrankung hin zu einer MS gemäss den Kriterien nach McDonald, entsprechend einer Risikoreduktion von 43% bzw. 46% basierend auf einer post-hoc Analyse korrigiert für Standard Baseline-Kovariaten.
• -Nach 3 Jahren zeigte die im Voraus geplante Zwischenanalyse, dass eine Behinderungsprogression (bestätigter Anstieg des EDSS-Wertes grösser oder gleich 1,0 verglichen mit dem Ausgangswert) bei 24% der Patienten mit verzögerter Behandlung verglichen mit 16% in der früh behandelten Gruppe auftrat. Dies entspricht eine Risikoreduktion von 40%. Über fünf Jahre war die Risikoreduktion nicht mehr statistisch signifikant (24%). Bei 29% der Patienten mit verzögerter Behandlung gegenüber 25% der Patienten mit früher Behandlung zeigte sich eine Progression der Behinderung.
• -Es ergab sich kein auf Betaferon zurückzuführender Vorteil hinsichtlich Lebensqualität (gemessen durch FAM – Functional Assessment of MS: Behandlungsergebnis-Index). Über fünf Jahre blieben die von den Patienten abgegebenen Punktzahl hoch und stabil.
• -Wie die hohe Rate von Studienabschlüssen zeigt (92,8% in der Betaferon-Gruppe) wurde die Behandlung mit Betaferon in dieser Studie von Patienten mit einem erstmaligen klinischen Ereignis gut angenommen. Um die Verträglichkeit von Betaferon in der Studie an Patienten mit einem ersten klinischen Ereignis zu verbessern, wurde eine Auftitrierung der Dosis vorgenommen und es wurden zu Beginn der Behandlung nicht-steroidale Antirheumatika verabreicht. Darüber hinaus wurde von der Mehrzahl der Patienten über den gesamten Studienzeitraum ein Autoinjektor verwendet.
• -Betaferon erwies sich in allen MS-Studien bei der Reduktion des aktiven Krankheitsgeschehens (akutes entzündliches Geschehen im zentralen Nervensystem und bleibende Gewebeveränderungen) als wirksam, wie Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchungen zeigten. Das Verhältnis zwischen akutem Krankheitsgeschehen bei der MS, wie es im MRT erfasst werden kann, und dem klinischen Outcome wird zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht vollständig verstanden.
• -November 2020.
• +März 2023.