• -Die Dosierung von AmBisome ist produktspezifisch und darf deshalb NICHT auf andere Amphotericin-B-haltigen Arzneimittel angewendet werden.
• -Die Dosierung von AmBisome muss individuell an die Bedürfnisse des einzelnen Patienten angepasst werden.
• +Die Dosierung von AmBisome ist produktspezifisch und darf deshalb NICHT auf andere Amphotericin-B-haltigen Arzneimittel angewendet werden. AmBisome ist NICHT mit anderen Amphotericin-Präparaten austauschbar.
• +Die Dosierung von AmBisome muss individuell an die Bedürfnisse des einzelnen Patienten angepasst werden. Entsprechende Behandlungsrichtlinien müssen berücksichtigt werden.
• -Die Höhe der Dosierung und die Dauer der Behandlung richten sich nach den Krankheitserregern und nach dem Schweregrad der Erkrankung. In der Regel genügt eine kumulative Dosis von 1 bis 3 g Amphotericin B als AmBisome während einer 3- bis 4wöchigen Behandlung. Bei Mucormykosen kann eine längere Behandlungsdauer erforderlich sein (bis zu 8 Wochen, in Einzelfällen bei tiefen Infektionen auch länger; siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Höhe der Dosierung und die Dauer der Behandlung richten sich nach den Krankheitserregern und nach dem Schweregrad der Erkrankung.
• -Systemische Pilzinfektionen durch Aspergillus (einschliesslich invasiver pulmonaler Aspergillose), Candida oder Cryptococcus: Die Standarddosis beträgt 3 mg/kg/Tag. Bei Bedarf kann die Dosis auf bis zu 5 mg/kg/Tag erhöht werden.
• -Mucormykosen: Zur Dosierung bei Mucormykosen liegen keine kontrollierten Studien und nur limitierte Daten aus der Literatur vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Standarddosis beträgt im allgemeinen 5 mg/kg/Tag. In publizierten Studien wurden, insbesondere bei Beteiligung des ZNS, Dosen bis 10 mg/kg/Tag (in Einzelfällen bis 14 mg/kg/Tag) verwendet.
• -Kryptokokken-Meningitis bei HIVinfizierten Patienten: Die empfohlene Dosis beträgt 6 mg/kg/Tag.
• -
• +Systemische und/oder tiefe Mykose (einschliesslich Aspergillus [einschliesslich invasiver pulmonaler Aspergillose], Candida, Cryptococcus): Die Therapie wird gewöhnlich mit einer Tagesdosis von 3 bis 5 mg/kg Körpergewicht, je nach klinischer Situation, und für mindestens 14 Tage eingeleitet.
• +Mucormykosen: Bei Verdacht auf eine Infektion oder bestätigter Infektion wird die Behandlung mit 5 bis 10 mg/kg bei täglicher Verabreichung eingeleitet, je nach klinischer Situation. Bei Patienten mit Beteiligung des ZNS oder solidem Organtransplantat wird eine Dosis von 10 mg/kg täglich verabreicht. Eine langsame Dosiseskalation ist zu vermeiden, das heisst, die angestrebte volle Tagesdosis sollte ab Tag 1 sein. Die Dauer der Therapie sollte individuell festgelegt werden.
• +Es liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von AmBisome bei der Behandlung von Mukormykosen bei diesen höheren Dosen vor. Daher sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung auf individueller Patientenebene vorgenommen werden, um festzustellen, ob der potenzielle Nutzen der Behandlung gegenüber dem bekannten erhöhten Toxizitätsrisiko bei höheren AmBisome-Dosen überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kryptokokken-Meningitis bei HIVinfizierten Patienten:
• +Standard-Induktionstherapie: Die empfohlene Dosis beträgt 3 bis 6 mg/kg/Tag AmBisome in Kombination mit anderen Antimykotika für mindestens 14 Tage, gemäss internationalen Behandlungsrichtlinien.
• +Hochdosierte Induktionstherapie: Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg AmBisome an Tag 1 in Kombination mit 100 mg/kg Flucytosin täglich und 1200 mg Fluconazol täglich, beide jeweils für 14 Tage verabreicht.
• +Nach der 2-wöchigen Induktionsphase sollten die Patienten 8 Wochen lang täglich 800 mg Fluconazol erhalten und danach in einer Dosis von 200 mg täglich nach Ermessen des behandelnden Arztes bzw. der behandelnden Ärztin (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Allgemein
• +AmBisome ist, insbesondere im Hinblick auf die Nephrotoxizität, weniger toxisch als konventionelles Amphotericin B. Dennoch kann es auch unter AmBisome zu unerwünschten Wirkungen einschliesslich renaler unerwünschter Wirkungen kommen.
• +In Studien, in denen eine Dosierung von 3 mg/kg/Tag AmBisome mit höheren Dosierungen (5, 6 bzw. 10 mg/kg/Tag) verglichen wurde, wurden in den höheren Dosisgruppen erhöhte Serumkreatininwerte, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie mit deutlich höherer Inzidenz beobachtet.
• +Regelmässige Kontrollen der Serumelektrolyte, insbesondere von Kalium und Magnesium, sowie der Nieren- und Leberfunktion und der Hämatopoese sind angezeigt. Dies ist besonders wichtig bei Patienten, welche gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden (siehe «Interaktionen»). Wegen des Hypokaliämierisikos kann im Verlauf der AmBisome-Behandlung eine entsprechende Kaliumsubstitution erforderlich werden. Falls es zu einer klinisch relevanten Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Verschlechterung sonstiger Parameter kommt, muss eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw. ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +Schwere infusionsbedingte Reaktionen
• +
• -In zwei doppelblinden Studien war die Inzidenz einer Nephrotoxizität (definiert als Serumkreatinin-Anstieg um mehr als das Zweifache des Ausgangswerts) unter AmBisome signifikant niedriger (jeweils p <0,001) als unter konventionellem Amphotericin B (18,7% versus 33,7%) oder Amphotericin-B-Lipidkomplex (14-15% versus 42%).
• -AmBisome ist, insbesondere im Hinblick auf die Nephrotoxizität, weniger toxisch als konventionelles Amphotericin B. Dennoch kann es auch unter AmBisome zu unerwünschten Wirkungen einschliesslich renaler unerwünschter Wirkungen kommen.
• -In Studien, in denen eine Dosierung von 3 mg/kg/Tag AmBisome mit höheren Dosierungen (5, 6 bzw. 10 mg/kg/Tag) verglichen wurde, wurden in den höheren Dosisgruppen erhöhte Serumkreatininwerte, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie mit deutlich höherer Inzidenz beobachtet.
• -Regelmässige Kontrollen der Serumelektrolyte, insbesondere von Kalium und Magnesium, sowie der Nieren- und Leberfunktion und der Hämatopoese sind angezeigt. Dies ist besonders wichtig bei Patienten, welche gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden (siehe «Interaktionen»). Wegen des Hypokaliämierisikos kann im Verlauf der AmBisome-Behandlung eine entsprechende Kaliumsubstitution erforderlich werden. Falls es zu einer klinisch relevanten Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Verschlechterung sonstiger Parameter kommt, muss eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw. ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -
• +In zwei doppelblinden Studien war die Inzidenz einer Nephrotoxizität (definiert als Serumkreatinin-Anstieg um mehr als das Zweifache des Ausgangswerts) unter AmBisome signifikant niedriger (jeweils p < 0,001) als unter konventionellem Amphotericin B (18,7% versus 33,7%) oder Amphotericin-B-Lipidkomplex (14-15% versus 42%).
• -Zur Therapie von Mucormykosen wurden auch höhere Dosen als 5 mg/kg/Tag eingesetzt, wobei ein klarer Beleg einer besseren Wirksamkeit höherer Dosen nicht erbracht werden konnte. Da die Datenlage zu Sicherheit und Wirksamkeit höherer Dosen von liposomalem Amphotericin B in der Behandlung der Mucormykosen begrenzt ist, sollten solche Dosen nur nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
• +In klinischen Studien und in der klinischen Praxis wurden zur Therapie von Mucormykosen höhere Dosen als 5 mg/kg/Tag und bis 10 mg/kg/Tag eingesetzt. Da die Datenlage zu Sicherheit und Wirksamkeit höherer Dosen von liposomalem Amphotericin B in der Behandlung der Mucormykosen begrenzt ist, sollten solche Dosen nur nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
• -Bei der Behandlung von Diabetikern muss beachtet werden, dass AmBisome basierend auf einem Körpergewicht von 70 kg ungefähr 12,6 g verwertbare Kohlenhydrate pro höchster empfohlener Tagesdosis (10 mg/kg/Tag) enthält.
• +Bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes muss beachtet werden, dass AmBisome basierend auf einem Körpergewicht von 70 kg ungefähr 12,6 g verwertbare Kohlenhydrate pro höchster empfohlener Tagesdosis (10 mg/kg/Tag) enthält.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden, ACTH und (Schleifen- oder Thiazid-) Diuretika kann eine Hypokaliämie verstärkt auftreten.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden, ACTH und (Schleifen- oder Thiazid-) Diuretika kann eine Hypokaliämie verstärken.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Amphotericin B und einer Leukozyten-Transfusion wurde über eine akute pulmonale Toxizität berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten, denen Amphotericin B (als Natriumdesoxycholat-Komplex) während oder kurz nach einer Leukozyten-Transfusion verabreicht wurde, wurde über eine akute pulmonale Toxizität berichtet. Es empfiehlt sich, zwischen diesen Infusionen einen möglichst grossen zeitlichen Abstand zu lassen; ausserdem ist die Lungenfunktion zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Teratogenitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben, dass AmBisome bei diesen Tierarten kein teratogenes Potenzial aufweist.
• -Die Sicherheit von AmBisome bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht.
• -Zwar wurden systemische Pilzinfektionen bei schwangeren Frauen erfolgreich und ohne offensichtliche Auswirkungen auf den Feten mit konventionellem Amphotericin B behandelt, doch reicht die Zahl der berichteten Fälle nicht aus, um Rückschlüsse auf die Sicherheit von AmBisome in der Schwangerschaft ziehen zu können.
• -AmBisome darf während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.
• +Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Amphotericin B bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). AmBisome sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der dadurch erzielte mögliche Nutzen die potenziellen Risiken für die Mutter und den Fötus übersteigt.
• -Da nicht bekannt ist, ob Amphotericin B in die Muttermilch übertritt, wird stillenden Frauen empfohlen, abzustillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Amphotericin B in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit AmBisome unterbrochen werden.
• +Fertilität
• +Es liegen keine Daten vor, um mögliche Auswirkungen von AmBisome auf die menschliche Fertilität zu beurteilen. Tierexperimentelle Studien mit Amphotericin B ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organklassen (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche unter AmBisome in klinischen Studien (insgesamt n=688) oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen angegeben, welche unter AmBisome in klinischen Studien (insgesamt n=688) oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Systemorganklassen (MedDRA) und nach absteigender Häufigkeit sortiert.
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• -Nicht bekannt: Anämie.
• +Gelegentlich: Thrombozytopenie
• +Nicht bekannt: Anämie
• -Gelegentlich: Anaphylaktoide Reaktionen.
• -Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen, sonstige Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich angioneurotischem Ödem).
• +Gelegentlich: Anaphylaktoide Reaktionen
• +Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen, sonstige Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich angioneurotischem Ödem)
• -Sehr häufig: Hypokaliämie (19%).
• -Häufig: Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyponatriämie.
• +Sehr häufig: Hypokaliämie (19%)
• +Häufig: Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyponatriämie
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Konvulsionen.
• +Häufig: Kopfschmerzen
• +Gelegentlich: Konvulsionen
• -Häufig: Tachykardie.
• -Nicht bekannt: Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand.
• +Häufig: Tachykardie
• +Nicht bekannt: Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand
• -Häufig: Vasodilatation, Flush, Hypotonie.
• +Häufig: Vasodilatation, Flush, Hypotonie
• -Häufig: Dyspnoe.
• -Gelegentlich: Bronchospasmus.
• +Häufig: Dyspnoe
• +Gelegentlich: Bronchospasmus
• -Sehr häufig: Übelkeit (15%), Erbrechen (10%).
• -Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen.
• +Sehr häufig: Übelkeit (15%), Erbrechen (10%)
• +Häufig: Diarrhoe, Bauchschmerzen
• -Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatase, Hyperbilirubinämie, Veränderungen der Leberwerte.
• +Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatase, Hyperbilirubinämie, Veränderungen der Leberwerte
• -Häufig: Exanthem.
• +Häufig: Ausschlag
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• -Nicht bekannt: Skelettmuskulaturschmerzen (beschrieben als Arthralgie oder Knochenschmerzen), Rhabdomyolyse (im Zusammenhang mit Hypokaliämie).
• +Häufig: Rückenschmerzen
• +Nicht bekannt: Skelettmuskulaturschmerzen (beschrieben als Arthralgie oder Knochenschmerzen), Rhabdomyolyse (im Zusammenhang mit Hypokaliämie)
• -Häufig: Anstieg von Kreatinin und/oder Harnstoff im Blut.
• -Nicht bekannt: Niereninsuffizienz.
• +Häufig: Anstieg von Kreatinin und/oder Harnstoff im Blut
• +Nicht bekannt: Niereninsuffizienz
• -Sehr häufig: Pyrexie (45%), Schüttelfrost (21%).
• -Häufig: Brustschmerzen.
• +Sehr häufig: Pyrexie (45%), Schüttelfrost (21%)
• +Häufig: Brustschmerzen
• +Spezielle Patientengruppen
• +HIV-assoziierte Kryptokokken-Meningitis: In einer randomisierten Phase-III-Studie wurde bei der Behandlung der HIV-assoziierten Kryptokokken-Meningitis eine Einzeldosis von 10 mg/kg AmBisome mit einem Backbone aus 14 Tagen Flucytosin und Fluconazol mit der Kontrollgruppe (1 Woche konventionelles Amphotericin B plus Flucytosin, gefolgt von 1 Woche Fluconazol) verglichen. Bei den mit AmBisome behandelten Patienten traten im Vergleich zur Kontrollgruppe weniger unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder 4 auf. Das bei dieser Patientengruppe beobachtete Sicherheitsprofil entsprach dem allgemeinen Sicherheitsprofil von AmBisome.
• -Candida-Spezies
• +Candida-Spezies
• -Andere
• +Andere
• -Aspergillus-Spezies
• +Aspergillus-Spezies
• -Zygomycetes (Mucorales)
• +Mukormyzeten
• -Andere
• -Scedosporium prolificans 2 >8
• +Andere
• +Scedosporium prolificans 2 > 8
• -Rhinocladiella aquaspersa 2 0,5-1
• +Rhinocladiella aquaspersa 2 0,5-1* MHK: Minimale Hemmkonzentration
• -* MHK: Minimale Hemmkonzentration
• -Die Wirksamkeit von AmBisome zur Primärtherapie einer gesicherten oder wahrscheinlichen IFFI wurde in einer grossangelegten, prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie (AmBiLoad) bei immunkompromittierten, meist neutropenischen Erwachsenen und Kindern (>30 Tage) untersucht. Zunächst erhielten die Patienten liposomales Amphotericin B in einer verblindeten Phase über 14 Tage in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag (sogenannte Standarddosierung; n=107) oder von 10 mg/kg/Tag (sogenanntes Loading-Dose-Regime; n=94). Anschliessend wurden alle Patienten unverblindet mit einer Dosis von 3 mg/kg/Tag weiterbehandelt und über insgesamt 12 Wochen beobachtet. Die Ansprechrate betrug unter der Standarddosierung 50%, unter dem Loading-Dose-Regime 46%. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die mediane Zeitdauer bis zur Entfieberung war mit 6 versus 5 Tagen zwischen den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. 12 Wochen nach der ersten Gabe von AmBisome betrug die Überlebensrate unter der Standarddosierung 72%, unter dem Loading-Dose-Regime 59% (Unterschied statistisch nicht signifikant).
• +Die Wirksamkeit von AmBisome zur Primärtherapie einer gesicherten oder wahrscheinlichen IFFI wurde in einer grossangelegten, prospektiven, randomisierten, multizentrischen Studie (AmBiLoad) bei immunkompromittierten, meist neutropenischen Erwachsenen und Kindern (> 30 Tage) untersucht. Zunächst erhielten die Patienten liposomales Amphotericin B in einer verblindeten Phase über 14 Tage in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag (sogenannte Standarddosierung; n=107) oder von 10 mg/kg/Tag (sogenanntes Loading-Dose-Regime; n=94). Anschliessend wurden alle Patienten unverblindet mit einer Dosis von 3 mg/kg/Tag weiterbehandelt und über insgesamt 12 Wochen beobachtet. Die Ansprechrate betrug unter der Standarddosierung 50%, unter dem Loading-Dose-Regime 46%. Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die mediane Zeitdauer bis zur Entfieberung war mit 6 versus 5 Tagen zwischen den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. 12 Wochen nach der ersten Gabe von AmBisome betrug die Überlebensrate unter der Standarddosierung 72%, unter dem Loading-Dose-Regime 59% (Unterschied statistisch nicht signifikant).
• +Kryptokokken-Meningitis bei HIV-infizierten Patienten
• +Studie 94-0-013
• +In einer randomisierten, doppelblinden multizentrischen Vergleichsstudie wurde die Wirksamkeit von AmBisome 3 mg/kg (N=86) und 6 mg/kg (N=94) mit Amphotericin B-Desoxycholat 0,7 mg/kg (N=87) für die Behandlung von Kryptokokken-Meningitis bei HIV-infizierten Patienten beurteilt. Kryptokokken-Meningitis wurde durch eine positive Liquorkultur bei der Baseline bei 73, 85 und 76 Patienten bestätigt. Die Patienten erhielten das Studienmedikament einmal täglich während einer Einleitungsphase von 11 bis 21 Tagen, gefolgt von einer Behandlung mit oralem Fluconazol (400 mg/Tag für Erwachsene und 200 mg/Tag für Patienten unter 13 Jahren), um eine 10-wöchige Behandlung gemäss Prüfplan abzuschliessen. Unter den mykologisch auswertbaren Patienten (definiert als alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten hatten, bei der Baseline eine positive Liquorkultur aufwiesen sowie mindestens eine Nachfolgekultur hatten) zeigten 58% (35/60) bzw. 48% (36/75) der mit AmBisome 3 mg/kg bzw. 6 mg/kg behandelten Patienten Behandlungserfolge in Woche 2, verglichen mit 48% (29/61) der Patienten, die Amphotericin B erhielten. In Woche 10 zeigten 37% (27/73) bzw. 49% (42/85) der mit AmBisome 3 mg/kg bzw. 6 mg/kg behandelten Patienten Behandlungserfolge (klinischer Erfolg plus Liquorkultur-Konversion in oder vor Woche 10), verglichen mit 53% (40/76) der Patienten, die 0,7 mg/kg Amphotericin B erhielten. Die Überlebensraten in Woche 10 betrugen 86% (74/86) bzw. 90% (85/94) bei mit AmBisome 3 mg/kg bzw. 6 mg/kg behandelten Patienten, verglichen mit 89% (77/87) der Patienten, die 0,7 mg/kg Amphotericin B erhielten.
• +Ambition
• +In einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie wurde eine einmalige hochdosierte Behandlung mit AmBisome im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (7-tägige Behandlung mit Amphotericin B-Desoxycholat) bei HIV-assoziierter Kryptokokken-Meningitis untersucht (AMBITION). In die Studie wurden insgesamt 844 erwachsene HIV-Patienten mit einer ersten Episode einer Kryptokokken-Meningitis mit Nachweis in der Tuschefärbung oder im Kryptokokken-Antigentest (CrAg Lateral Flow Assay) in einer Liquorprobe aufgenommen und randomisiert.
• +Die Patienten wurden (im Verhältnis 1:1) entweder auf eine Einzeldosis (10 mg/kg) AmBisome plus 14 Tage Flucytosin (100 mg/kg/Tag) und Fluconazol (1200 mg/Tag) oder Amphotericin B-Desoxycholat (1 mg/kg/Tag) plus Flucytosin (100 mg/kg/Tag) für 7 Tage, gefolgt von Fluconazol (1200 mg/Tag) an den Tagen 8 bis 14, randomisiert. Nach der 2wöchigen Induktionsphase erhielten alle Patienten 8 Wochen lang Fluconazol in einer Dosis von 800 mg pro Tag und danach in einer Dosis von 200 mg pro Tag. Die antiretrovirale Therapie wurde in den Wochen 4 bis 6 eingeleitet, wieder aufgenommen oder auf eine neue antiretrovirale Therapie mit einem anderen Wirkstoff umgestellt, wobei die Auswahl der Therapie gemäss nationalen Leitlinien erfolgte.
• +Die primäre Analyse wurde in der Intention-to-Treat-Population (n=814) durchgeführt, die alle randomisierten Patienten umfasste, die keine Kriterien für einen späten Ausschluss erfüllten. Primärer Endpunkt war Tod jeglicher Ursache 10 Wochen nach der Randomisierung. Die Studie war darauf ausgelegt, eine Nichtunterlegenheit mit einem Grenzwert von 10 Prozentpunkten zu zeigen. Nach 10 Wochen wurde bei 101 Patienten (24,8%: 95%-Konfidenzintervall [KI], 20,7 bis 29,3) in der AmBisome-Gruppe und bei 117 (28,7%; 95%-KI, 24,4 bis 33,4) in der Kontrollgruppe der Tod festgestellt (Differenz, -3,9 Prozentpunkte; die obere Grenze des einseitigen 95%-KI betrug 1,2 Prozentpunkte (innerhalb der Nichtunterlegenheitsgrenze; p<0,001 für die Nichtunterlegenheit). Die Pilz-Clearance aus dem Liquor (wichtiger sekundärer Endpunkt) betrug -0,40 log10 koloniebildende Einheiten (KBE) pro Milliliter pro Tag in der Gruppe mit liposomalem Amphotericin B und -0,42 log10 KBE pro Milliliter pro Tag in der Kontrollgruppe.
• +
• -Für Kinder <2 Jahre liegen hingegen keine Daten vor.
• +Für Kinder < 2 Jahre liegen hingegen keine Daten vor.
• -Das pharmakokinetische Profil von AmBisome wurde auf der Basis der Gesamtkonzentration von Amphotericin B im Plasma bei Krebspatienten mit febriler Neutropenie und bei Patienten nach Knochenmarkstransplantation untersucht, die während 3 bis 20 Tagen jeweils eine Infusion von AmBisome von 1,0 bis 7,5 mg/kg/Tag innerhalb einer Stunde erhielten. Das pharmakokinetische Profil von AmBisome unterscheidet sich wesentlich von dem in der Literatur beschriebenen Profil von konventionellen Formen von Amphotericin B, mit höheren Amphotericin-B-Spitzenkonzentrationen (Cmax) und einer erhöhten Exposition (AUC0-24) nach der Verabreichung von AmBisome im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B.
• +Das pharmakokinetische Profil von AmBisome wurde auf der Basis der Gesamtkonzentration von Amphotericin B im Plasma bei Krebspatienten mit febriler Neutropenie und bei Patienten nach Knochenmarkstransplantation bestimmt, die während 3 bis 20 Tagen jeweils eine Infusion von AmBisome von 1,0 bis 7,5 mg/kg/Tag innerhalb einer Stunde erhielten. Das pharmakokinetische Profil von AmBisome unterscheidet sich wesentlich von dem in der Literatur beschriebenen Profil von konventionellen Formen von Amphotericin B, mit höheren Amphotericin-B-Spitzenkonzentrationen (Cmax) und einer erhöhten Exposition (AUC0-24) nach der Verabreichung von AmBisome im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B.
• -Der Steady State wird im Allgemeinen innerhalb von 4 Tagen erreicht. Nach wiederholter Verabreichung von 1,0-7,5 mg/kg/Tag wurde keine klinisch relevante Akkumulation von Amphotericin B im Plasma beobachtet. Im Steady State lag die Cmax in einem Bereich zwischen 12,2 (± 4,9) µg/ml und 83,0 (± 35,2) µg/ml, die AUC0-24 zwischen 60 (± 20) und 555 (± 311) µg•h/ml.
• +Der Steady State wird im Allgemeinen innerhalb von 4 Tagen erreicht. Nach wiederholter Verabreichung von Amphotericin B von 1,0-7,5 mg/kg/Tag wurde keine klinisch relevante Akkumulation im Plasma beobachtet. Im Steady State lag die Cmax in einem Bereich zwischen 12,2 (± 4,9) µg/ml und 83,0 (± 35,2) µg/ml, die AUC0-24 zwischen 60 (± 20) und 555 (± 311) µg•h/ml.
• -Im Gegensatz zu konventionellem Amphotericin B, welches eine hohe Proteinbindung (>95%) aufweist, deuten die Befunde darauf hin, dass das in AmBisome enthaltene Amphotericin B nicht an Plasmaproteine gebunden wird, sondern an Liposomen gebunden verbleibt.
• +Im Gegensatz zu konventionellem Amphotericin B, welches eine hohe Proteinbindung (> 95%) aufweist, deuten die Befunde darauf hin, dass das in AmBisome enthaltene Amphotericin B nicht an Plasmaproteine gebunden wird, sondern an Liposomen gebunden verbleibt.
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +
• -AmBisome war in bakteriellen Systemen und Säugerzell-Systemen nicht mutagen.
• +Genotoxizität
• +AmBisome erwies sich in bakteriellen Systemen und Säugerzell-Systemen als nicht genotoxisch.
• +Kanzerogenität
• -Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fortpflanzungsfunktion beobachtet.
• +Reproduktionstoxizität
• +Bei Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fortpflanzungsfunktion beobachtet. Tierexperimentelle Studien zur embryofetalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen ergaben, dass AmBisome bei diesen Tierarten kein teratogenes Potenzial aufweist.
• -AmBisome enthält kein Konservierungsmittel. Daher muss aus mikrobiologischen Gründen das rekonstituierte oder verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und dürfen nicht mehr als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Rekonstitution/Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +AmBisome enthält kein Konservierungsmittel. Daher muss aus mikrobiologischen Gründen das rekonstituierte oder verdünnte Arzneimittel sofort verwendet werden. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und dürfen nicht mehr als 24 Stunden bei 2-8°C betragen, ausser wenn die Rekonstitution/Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Die chemische und physikalische In-use-Stabilität wurde wie folgt gezeigt:
• -·Durchstechflaschen (Glas): während 24 Stunden bei 25 ± 2 °C, bei Raumbeleuchtung.
• -·Durchstechflaschen (Glas): während 7 Tagen bei 2-8 °C.
• -·Polypropylen-Spritzen: während 7 Tagen bei 2-8 °C.
• +Die chemische und physikalische In-use-Stabilität nach Rekonstitution wurde wie folgt gezeigt:
• +·Durchstechflaschen (Glas): während 24 Stunden bei 25 ± 2°C, bei Raumbeleuchtung.
• +·Durchstechflaschen (Glas): während 7 Tagen bei 2-8°C.
• +·Polypropylen-Spritzen: während 7 Tagen bei 2-8°C.
• -Die chemische und physikalische In-use-Stabilität ist in Infusionsbeuteln bei Raumbeleuchtung wie folgt gezeigt worden:
• -Tabelle 3:
• -Verdünnungsmittel Verdünnung Konzentration von Amphotericin B (mg/ml) Maximale Lagerzeit bei 2-8 °C Maximale Lagerzeit bei 25 ± 2 °C
• -5%ige Glucoselösung 1:2 2,0 7 Tage 48 Stunden
• - 1:8 0,5 7 Tage 48 Stunden
• - 1:20 0,2 4 Tage 24 Stunden
• -10%ige Glucoselösung 1:2 2,0 48 Stunden 72 Stunden
• -20%ige Glucoselösung 1:2 2,0 48 Stunden 72 Stunden
• +Die chemische und physikalische In-use-Stabilität nach Verdünnung ist in Infusionsbeuteln bei Raumbeleuchtung wie folgt gezeigt worden:
• +Tabelle 3: Stabilität des Arzneimittels nach Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke und weiterer Verdünnung in Glucose (unter Verwendung von PVC- oder Polyolefin-Beuteln)
• +Verdünnungsmittel Verdünnung Konzentration von Amphotericin B (mg/ml) Maximale Lagerzeit bei 2-8°C Maximale Lagerzeit bei 25 ± 2°C
• +5%ige Glucoselösung in Wasser 1:2 2,0 7 Tage 48 Stunden
• +1:8 0,5 7 Tage 48 Stunden
• +1:20 0,2 4 Tage 24 Stunden
• +10%ige Glucoselösung in Wasser 1:2 2,0 48 Stunden 72 Stunden
• +20%ige Glucoselösung in Wasser 1:2 2,0 48 Stunden 72 Stunden
• -Ungeöffnete Durchstechflaschen: Nicht über 25 °C lagern.
• +Ungeöffnete Durchstechflaschen: Nicht über 25°C lagern.
• +AmBisome ist NICHT mit anderen Amphotericin-Präparaten austauschbar.
• +
• -AmBisome Durchstechflaschen mit 50 mg Amphotericin werden wie folgt zubereitet:
• +AmBisome Durchstechflaschen mit 50 mg Amphotericin B werden wie folgt zubereitet:
• +Wenn Sie mehr als eine Durchstechflasche rekonstituieren müssen, schliessen Sie den gesamten Rekonstitutions- und Dispersionsprozess für eine Durchstechflasche ab, bevor Sie das sterile Wasser für die nächste Durchstechflasche hinzufügen.
• +
• -1.12 ml steriles Wasser für Injektionszwecke zu einer AmBisome Durchstechflasche zugeben, um eine Lösung mit 4 mg/ml Amphotericin zu erhalten.
• -2.UNMITTELBAR nach der Zugabe des Wassers DIE DURCHSTECHFLASCHE während 30 Sekunden KRÄFTIG SCHÜTTELN, um das AmBisome vollständig dispers zu verteilen. Die Durchstechflasche visuell auf Partikel prüfen und weiter schütteln, bis eine vollständige Dispersion erreicht ist.
• -3.Die zur weiteren Verdünnung erforderliche Menge rekonstituiertes AmBisome (4 mg/ml) berechnen (siehe Tabelle unten).
• -4.Die Infusionsdispersion erhält man durch Verdünnung des rekonstituierten AmBisome mit 1 bis 19 Volumenteilen (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glucoselösung zur Infusion, die eine Endkonzentration in dem empfohlenen Bereich von 2,00 mg/ml bis 0,20 mg/ml Amphotericin als AmBisome ergibt (siehe Tabelle unten).
• +1.12 ml steriles Wasser für Injektionszwecke zur AmBisome Durchstechflasche zugeben, um eine Lösung mit 4 mg/ml Amphotericin B zu erhalten.
• +2.UNMITTELBAR nach der Zugabe des Wassers DIE DURCHSTECHFLASCHE während 30 Sekunden KRÄFTIG SCHÜTTELN, um das AmBisome vollständig dispers zu verteilen. Nach der Rekonstitution liegt das Konzentrat als durchsichtige gelbe Dispersion vor. Die Durchstechflasche visuell auf Partikel prüfen und weiter schütteln, bis eine vollständige Dispersion erreicht ist. Nicht verwenden, wenn es Anzeichen für eine Ausfällung von Fremdkörpern gibt.
• +3.Die zur weiteren Verdünnung erforderliche Menge rekonstituiertes AmBisome (4 mg/ml) berechnen (siehe Tabelle 4).
• +4.Die Infusionsdispersion erhält man durch Verdünnung des rekonstituierten AmBisome mit 1 bis 19 Volumenteilen (5%iger, 10%iger oder 20%iger) Glucoselösung zur Infusion, die eine Endkonzentration in dem empfohlenen Bereich von 0,20 mg/ml bis 2,00 mg/ml Amphotericin B als AmBisome ergibt (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Beispiel für die Zubereitung der AmBisome Infusionsdispersion in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag in 5%iger Glucoselösung zur Infusion
• -Gewicht (kg) Anzahl Durchstechflaschen Menge AmBisome (mg) zur Entnahme für die weitere Verdünnung Volumen rekonstituiertes AmBisome (ml)* Zur Herstellung einer Konzentration von 0,2 mg/ml (Verdünnung 1:20) Zur Herstellung einer Konzentration von 2,0 mg/ml (Verdünnung 1:2)
• - Volumen der erforderlichen 5%igen Glucoselösung (ml) Gesamt-volumen (ml; AmBisome plus 5%ige Glucoselösung) Volumen der erforderlichen 5%igen Glucose-lösung (ml) Gesamt-volumen (ml; AmBisome plus 5%ige Glucoselösung)
• +Zubereitung von AmBisome für die Infusion
• +Die folgende Tabelle enthält ein Beispiel für die Zubereitung von rekonstituiertem AmBisome zur Infusion in einer Dosis von 3 mg/kg in 5%iger Glukoselösung.
• +Tabelle 4: Beispiel für die Zubereitung der AmBisome Infusionsdispersion in einer Dosierung von 3 mg/kg/Tag in 5%iger Glucoselösung*
• +Gewicht des Patienten (kg) Erforderliche Anzahl an Durchstechflaschen zur Zubereitung der Dosis** Erforderliche Menge AmBisome für den Patienten (zur Entnahme für die weitere Verdünnung) (mg) Volumen rekonstituiertes AmBisome zur Entnahme für die weitere Verdünnung (ml)*** Zur Herstellung einer endgültigen Konzentration von 0,2 mg/ml (Verdünnung 1:20) Zur Herstellung einer endgültigen Konzentration von 2,0 mg/ml (Verdünnung 1:2)
• +Volumen der erforderlichen 5%igen Glucoselösung (ml) Gesamt-volumen (ml; AmBisome plus 5%ige Glucoselösung) Volumen der erforderlichen 5%igen Glucoselösung (ml) Gesamt-volumen (ml; AmBisome plus 5%ige Glucoselösung)
• -* Eine Durchstechflasche AmBisome (50 mg) wird mit 12 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und ergibt eine Konzentration von 4 mg/ml Amphotericin B.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend zu entsorgen.
• +* Hinweis: Die Tabelle bezieht sich nur auf eine Dosis von 3 mg/kg. Wenn dem Patienten eine andere Dosis verordnet wurde, ist die Berechnung entsprechend anzupassen.
• +** Möglicherweise ist nicht der gesamte Inhalt einer (mehrerer) Durchstechflasche(n) für die Zubereitung einer Patientendosis erforderlich.
• +*** Eine Durchstechflasche AmBisome (50 mg) wird mit 12 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und ergibt eine Konzentration von 4 mg/ml Amphotericin B.
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend zu entsorgen. Teilweise verwendete Durchstechflaschen NICHT zur weiteren Verwendung an Patienten aufbewahren. Bereits rekonstituierte Durchstechflaschen NICHT mehr einfrieren.
• -53342 (Swissmedic).
• +53342 (Swissmedic)
• -Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.
• +Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug
• -März 2020.
• +Dezember 2023