• -Generelle Empfehlung:
• +Generelle Empfehlung
• -Monotherapie:
• -Mit niedrigen Anfangsdosen von täglich 0,5 mg beginnen und langsam steigern bis zur therapeutischen Antwort. Die Cabaser 1 mg Tabletten können durch Druck in zwei Hälften geteilt werden. Die empfohlene therapeutische Dosis beträgt 2–3 mg/Tag. Im oberen Dosisbereich scheint ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen (insbesondere für Herzklappenerkrankungen) zu bestehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Erfahrungen aus der Post-Marketing-Periode»).
• -Kombinationstherapie:
• +Monotherapie
• +Mit niedrigen Anfangsdosen von täglich 0.5 mg beginnen und langsam steigern bis zur therapeutischen Antwort. Die Cabaser 1 mg Tabletten können durch Druck in zwei Hälften geteilt werden. Die empfohlene therapeutische Dosis beträgt 2-3 mg/Tag. Im oberen Dosisbereich scheint ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen (insbesondere für Herzklappenerkrankungen) zu bestehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Erfahrungen aus der Post-Marketing-Periode»).
• +Kombinationstherapie
• -Bei der Kombinationstherapie von Cabergolin mit Levodopa/Carbidopa liegt die empfohlene therapeutische Dosis von Cabaser zwischen 2–3 mg/Tag. Im oberen Dosisbereich scheint ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen (insbesondere für Herzklappenerkrankungen) zu bestehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Erfahrungen aus der Post-Marketing-Periode»).
• +Bei der Kombinationstherapie von Cabergolin mit Levodopa/Carbidopa liegt die empfohlene therapeutische Dosis von Cabaser zwischen 2-3 mg/Tag. Im oberen Dosisbereich scheint ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen (insbesondere für Herzklappenerkrankungen) zu bestehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen/Erfahrungen aus der Post-Marketing-Periode»).
• -Überempfindlichkeit gegenüber Cabergolin, anderen Ergotalkaloiden oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Kinder und Jugendliche: Die Anwendung von Cabaser wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht geprüft.
• -Schwere Leberinsuffizienz und Cholestase.
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin resp. Ketokonazol oder anderen via Cytochrom P450 abbaubaren Arzneimitteln kann potentiell überhöhte Cabergolinspiegel zur Folge haben. Eine solche Komedikation ist daher kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
• -Pulmonale, pericardiale und/oder retroperitoneale fibrotische Erkrankungen in der Vorgeschichte.
• -Anatomischer Befund einer Herzklappenerkrankung irgendeiner Klappe (z.B. eine Klappensegelverdickung, eine restriktive Herzklappenveränderung, eine gemischt restriktive-stenotische Herzklappenveränderung in der Echokardiographie).
• +·Überempfindlichkeit gegenüber Cabergolin, anderen Ergotalkaloiden oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• +·Kinder und Jugendliche: Die Anwendung von Cabaser wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht geprüft.
• +·Schwere Leberinsuffizienz und Cholestase.
• +·Eine gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin resp. Ketokonazol oder anderen via Cytochrom P450 abbaubaren Arzneimittel kann potentiell überhöhte Cabergolinspiegel zur Folge haben. Eine solche Komedikation ist daher kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
• +·Pulmonale, pericardiale und/oder retroperitoneale fibrotische Erkrankungen in der Vorgeschichte.
• +·Anatomischer Befund einer Herzklappenerkrankung irgendeiner Klappe (z.B. eine Klappensegelverdickung, eine restriktive Herzklappenveränderung, eine gemischt restriktive-stenotische Herzklappenveränderung in der Echokardiographie).
• -Eine grosse retrospektive europäische Kohortenstudie bestätigte ein erhöhtes Risiko für Herzklappen-Regurgitationen (Odds-Ratio 3,66; 95% CI 1,83–7,35) unter Behandlung mit Dopamin-Agonisten. Das Risiko war bei Patienten, die vorangehend länger mit Pergolid behandelt und später auf Cabergolin umgestellt wurden, zusätzlich und wesentlich erhöht. Allerdings beruhen die entsprechenden Odds Ratios auf kleinen Fallzahlen.
• +Eine grosse retrospektive europäische Kohortenstudie bestätigte ein erhöhtes Risiko für Herzklappen-Regurgitationen (Odds-Ratio 3.66; 95% CI 1.83-7.35) unter Behandlung mit Dopamin-Agonisten. Das Risiko war bei Patienten, die vorangehend länger mit Pergolid behandelt und später auf Cabergolin umgestellt wurden, zusätzlich und wesentlich erhöht. Allerdings beruhen die entsprechenden Odds Ratios auf kleinen Fallzahlen.
• -Alle Patienten müssen einer kardiovaskulären Untersuchung einschliesslich Echokardiographie bzw. einer sonographischen Untersuchung des Herzens zur Ermittlung des potenziellen Vorliegens einer asymptomatischen Herzklappenerkrankung unterzogen werden. Es kann angebracht sein, folgende Untersuchungen vor Behandlungsbeginn durchzuführen: ESR oder andere Entzündungsmarker, Lungenfunktion/Röntgenaufnahme des Thorax, Nierenfunktion. Im Fall der Diagnose einer fibrotischen Herzklappenerkrankung soll der Patient nicht mit Cabergolin behandelt werden (siehe «Kontraindikatio­nen»).
• +Alle Patienten müssen einer kardiovaskulären Untersuchung einschliesslich Echokardiographie bzw. einer sonographischen Untersuchung des Herzens zur Ermittlung des potenziellen Vorliegens einer asymptomatischen Herzklappenerkrankung unterzogen werden. Es kann angebracht sein, folgende Untersuchungen vor Behandlungsbeginn durchzuführen: ESR oder andere Entzündungsmarker, Lungenfunktion / Röntgenaufnahme des Thorax, Nierenfunktion. Im Fall der Diagnose einer fibrotischen Herzklappenerkrankung soll der Patient nicht mit Cabergolin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -– Pleuropulmonale Erkrankungen wie Dyspnoe, Kurzatmigkeit, anhaltender Husten oder Brustschmerzen.
• -– Niereninsuffizienz oder urethrale Verengung/abdominale Gefässverengung, die mit Schmerzen im Lendenbereich und Ödemen der unteren Extremitäten einhergehen können, sowie jegliche Umfangvermehrung im Bauchraum oder schmerzhafte Bauchdeckenspannung, die auf eine retroperitoneale Fibrose hindeuten können.
• -– Herzinsuffizienz, da sich Fälle von Herzklappen- und Perikardfibrose häufig als Herzinsuffizienz manifestiert haben. Falls solche Symptome auftreten, sollte eine Herzklappenfibrose (und Pericarditis constrictiva) ausgeschlossen werden.
• -Eine angemessene klinische, diagnostische Überwachung zur frühzeitigen Erkennung einer Herzklappenerkrankung oder -fibrose wird empfohlen. Die erste Echokardiographie nach Einleitung der Behandlung sollte innerhalb von 3–6 Monaten gemacht werden, anschliessend sollte die Häufigkeit der echokardiographischen Überwachung durch eine individuelle, angemessene klinische Untersuchung unter besonderer Berücksichtigung der oben genannten objektiven und subjektiven Symptome festgelegt werden; jedoch sollte mindestens alle 6 bis 12 Monate eine Echokardiographie gemacht werden.
• +·Pleuropulmonale Erkrankungen wie Dyspnoe, Kurzatmigkeit, anhaltender Husten oder Brustschmerzen.
• +·Niereninsuffizienz oder urethrale Verengung/abdominale Gefässverengung, die mit Schmerzen im Lendenbereich und Ödemen der unteren Extremitäten einhergehen können, sowie jegliche Umfangvermehrung im Bauchraum oder schmerzhafte Bauchdeckenspannung, die auf eine retroperitoneale Fibrose hindeuten können.
• +·Herzinsuffizienz, da sich Fälle von Herzklappen- und Perikardfibrose häufig als Herzinsuffizienz manifestiert haben. Falls solche Symptome auftreten, sollte eine Herzklappenfibrose (und Pericarditis constrictiva) ausgeschlossen werden.
• +Eine angemessene klinische, diagnostische Überwachung zur frühzeitigen Erkennung einer Herzklappenerkrankung oder -fibrose wird empfohlen. Die erste Echokardiographie nach Einleitung der Behandlung sollte innerhalb von 3-6 Monaten gemacht werden, anschliessend sollte die Häufigkeit der echokardiographischen Überwachung durch eine individuelle, angemessene klinische Untersuchung unter besonderer Berücksichtigung der oben genannten objektiven und subjektiven Symptome festgelegt werden; jedoch sollte mindestens alle 6 bis 12 Monate eine Echokardiographie gemacht werden.
• -Bei Patienten mit Neuerkrankung
• -Von ungefähr 200 Patienten, die mit einer Neuerkrankung an klinischen Studien teilnahmen und Cabaser erhielten, haben 79% mindestens eine Nebenwirkung gemeldet. Die Nebenwirkungen waren grösstenteils vorübergehend und von milder oder moderater Schwere.
• +Bei Patienten mit Neuerkrankung: Von ungefähr 200 Patienten, die mit einer Neuerkrankung an klinischen Studien teilnahmen und Cabaser erhielten, haben 79% mindestens eine Nebenwirkung gemeldet. Die Nebenwirkungen waren grösstenteils vorübergehend und von milder oder moderater Schwere.
• -Herz und Gefässe: Bei 30% der Patienten wurden kardiovaskuläre Nebenwirkungen gemeldet. Am häufigsten traten posturale Hypotension (10%), periphere Ödeme (14%) und nicht spezifizierte Ödeme (2%) auf. Herzrhythmusstörungen traten bei 4,8%, Palpitationen bei 4,3% und Angina Pectoris bei 1,4% der Patienten auf.
• +Herz und Gefässe: Bei 30% der Patienten wurden kardiovaskuläre Nebenwirkungen gemeldet. Am häufigsten traten posturale Hypotension (10%), periphere Ödeme (14%) und nicht spezifizierte Ödeme (2%) auf. Herzrhythmusstörungen traten bei 4.8%, Palpitationen bei 4.3% und Angina Pectoris bei 1.4% der Patienten auf.
• -Kombinationstherapie mit Levodopa
• -Ungefähr 1070 Parkinson-Patienten erhielten in klinischen Studien Cabaser als Kombinationstherapie zusammen mit L-Dopa, 74% dieser Patienten entwickelten eine unerwünschte Wirkung, meist von leichtem bis mässig schwerem Grad. Diese waren zum Teil vorübergehend und erforderten in 15% der Fälle einen Abbruch der Behandlung.
• -Blut- und Lymphsystem: Veränderungen der Standardlaborwerte: Hämatologie: In weniger als 1,5% der behandelten Patienten zeigte sich im Verlauf der Behandlung ein klinisch signifikanter Abfall der Werte von Hämoglobin, Hämatokrit und rotem Blutbild. Diese Befunde waren jedoch grösstenteils reversibel, sogar ohne Dosisanpassung.
• +Kombinationstherapie mit Levodopa: Ungefähr 1070 Parkinson-Patienten erhielten in klinischen Studien Cabaser als Kombinationstherapie zusammen mit L-Dopa, 74% dieser Patienten entwickelten eine unerwünschte Wirkung, meist von leichtem bis mässig schwerem Grad. Diese waren zum Teil vorübergehend und erforderten in 15% der Fälle einen Abbruch der Behandlung.
• +Blut- und Lymphsystem: Veränderungen der Standardlaborwerte: Hämatologie: In weniger als 1.5% der behandelten Patienten zeigte sich im Verlauf der Behandlung ein klinisch signifikanter Abfall der Werte von Hämoglobin, Hämatokrit und rotem Blutbild. Diese Befunde waren jedoch grösstenteils reversibel, sogar ohne Dosisanpassung.
• -Andere Nebenwirkungen, die aufgrund der pharmakologischen Klasse zu erwarten waren, betreffen Angina pectoris (1%), Myocardinfarkte (vereinzelte Fälle) und Erythromelalgie (0,4%). In 6% der Fälle traten periphere Ödeme auf.
• -Untersuchungen: Es kam im Laufe der Behandlung zu einer klinisch signifikanten Erhöhung des Kreatinins und der SGPT in 0,3% bzw. 1,2% der Fälle. Das Gleiche gilt für Triglyzeride, die in 6,8% der behandelten Fälle anstiegen.
• +Andere Nebenwirkungen, die aufgrund der pharmakologischen Klasse zu erwarten waren, betreffen Angina pectoris (1%), Myocardinfarkte (vereinzelte Fälle) und Erythromelalgie (0.4%). In 6% der Fälle traten periphere Oedeme auf.
• +Untersuchungen: Es kam im Laufe der Behandlung zu einer klinisch signifikanten Erhöhung des Kreatinins und der SGPT in 0.3% bzw. 1.2% der Fälle. Das Gleiche gilt für Triglyzeride, die in 6.8% der behandelten Fälle anstiegen.
• -Da die Substanz über die D2-Dopamin-Rezeptoren der lactophilen Zellen der Hypophyse wirkt, kommt es in Ratten nach der oralen Gabe von 3–25 µg/kg zu einem Absinken der Prolactin-Sekretion. In vitro konnte dasselbe bei einer Konzentration von 45 pg/ml beobachtet werden. Ausserdem übt Cabaser einen zentralen dopaminergen Effekt über die D2-Rezeptor Stimulation in Dosen aus, die höher als diejenigen liegen, die den Prolactin-Spiegel senken. Dadurch tritt eine Verbesserung des motorischen Defizits in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit auf. Die hierfür nötigen täglichen peroralen Dosen bei der Ratte betrugen 1–2,5 mg/kg, die subcutanen Dosen beim Affen 0,5–1 mg/kg.
• +Da die Substanz über die D2-Dopamin-Rezeptoren der lactophilen Zellen der Hypophyse wirkt, kommt es in Ratten nach der oralen Gabe von 3-25 µg/kg zu einem Absinken der Prolactin-Sekretion. In vitro konnte dasselbe bei einer Konzentration von 45 pg/ml beobachtet werden. Ausserdem übt Cabaser einen zentralen dopaminergen Effekt über die D2-Rezeptor Stimulation in Dosen aus, die höher als diejenigen liegen, die den Prolactin-Spiegel senken. Dadurch tritt eine Verbesserung des motorischen Defizits in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit auf. Die hierfür nötigen täglichen peroralen Dosen bei der Ratte betrugen 1-2.5 mg/kg, die subcutanen Dosen beim Affen 0.5-1 mg/kg.
• -Kontrollierte klinische Studien mit Parkinson-Patienten unter Levodopa/Carbidopa haben gezeigt, dass die tägliche Einmalgabe von Cabergolin in mittleren Dosen von 4 mg nach vorangegangener Titration (bis zu 5–6 mg/Tag in den verschiedenen Studien) eine Herabsetzung der täglichen Fluktuationen in der Beweglichkeit bewirkt. Die zusätzliche Gabe von Cabergolin zu Levodopa/Carbidopa verbesserte das motorische Defizit und ermöglichte die Dosisverringerung von Levodopa/Carbidopa.
• +Kontrollierte klinische Studien mit Parkinson-Patienten unter Levodopa/Carbidopa haben gezeigt, dass die tägliche Einmalgabe von Cabergolin in mittleren Dosen von 4 mg nach vorangegangener Titration (bis zu 5-6 mg/Tag in den verschiedenen Studien) eine Herabsetzung der täglichen Fluktuationen in der Beweglichkeit bewirkt. Die zusätzliche Gabe von Cabergolin zu Levodopa/Carbidopa verbesserte das motorische Defizit und ermöglichte die Dosisverringerung von Levodopa/Carbidopa.
• -Die Pharmakokinetik von Cabergolin scheint dosisunabhängig zu sein sowohl bei gesunden Freiwilligen (Dosen von 0,5–1,5 mg/Tag) als auch bei Parkinson-Kranken (Fliessgleichgewicht im Plasma bei täglichen Dosen bis zu 7 mg/Tag).
• +Die Pharmakokinetik von Cabergolin scheint dosisunabhängig zu sein sowohl bei gesunden Freiwilligen (Dosen von 0.5-1.5 mg/Tag) als auch bei Parkinson-Kranken (Fliessgleichgewicht im Plasma bei täglichen Dosen bis zu 7 mg/Tag).
• -Nach oraler Gabe der radioaktiv-markierten Substanz erfolgt die Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt innerhalb von 0,5–4 Stunden, wobei die grossen interindividuellen Schwankungen der Plasmaspiegel vermutlich durch die enterohepatische Rückresorption erklärt werden können. Die Nahrung scheint die Absorption und absolute Bioverfügbarkeit nicht zu beeinflussen.
• +Nach oraler Gabe der radioaktiv-markierten Substanz erfolgt die Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt innerhalb von 0.5-4 Stunden, wobei die grossen interindividuellen Schwankungen der Plasmaspiegel vermutlich durch die enterohepatische Rückresorption erklärt werden können. Die Nahrung scheint die Absorption und absolute Bioverfügbarkeit nicht zu beeinflussen.
• -Die Plasma-Protein-Bindung variierte unter den einzelnen Spezies: bei Konzentrationen von 0,1–10 ng/ml ergaben sich bei der in vitro-Evaluation folgende Werte:
• -Maus Ratte Kaninchen Affe Mensch
• -74–76% 69–71% 51–52% 63–67% 41–42%
• +Die Plasma-Protein-Bindung variierte unter den einzelnen Spezies: bei Konzentrationen von 0.1-10 ng/ml ergaben sich bei der in vitro-Evaluation folgende Werte:
• +Maus Ratte Kaninchen Affe Mensch
• +74-76% 69-71% 51-52% 63-67% 41-42%
• -Auf der Basis der Plasmaeliminationshalbwertszeit sollte der steady-state innerhalb von 4 Wochen erreicht sein, wie die mittleren maximalen Plasmaspiegel von Cabergolin nach einer einzigen Dosis (37 ± 8 pg/ml) und nach 4 Wochen oraler Mehrfachdosen (101 ± 43 pg/ml) zeigten.
• +Auf der Basis der Plasmaeliminationshalbwertszeit sollte der steady-state innerhalb von 4 Wochen erreicht sein, wie die mittleren maximalen Plasmaspiegel von Cabergolin nach einer einzigen Dosis (37±8 pg/ml) und nach 4 Wochen oraler Mehrfachdosen (101±43 pg/ml) zeigten.
• -Im Urin wurden verschiedene Metaboliten identifiziert, deren wichtigster 6-Allyl-8 β-carboxy-ergolin ist. Sein Anteil beträgt 4–6% der applizierten Dosis. Die anderen Metaboliten machen weniger als 3% der Dosis aus. Sämtliche Metaboliten wurden als wesentlich weniger wirksam als Cabergolin beurteilt.
• +Im Urin wurden verschiedene Metaboliten identifiziert, deren wichtigster 6-Allyl-8 β-carboxy-ergolin ist. Sein Anteil beträgt 4-6% der applizierten Dosis. Die anderen Metaboliten machen weniger als 3% der Dosis aus. Sämtliche Metaboliten wurden als wesentlich weniger wirksam als Cabergolin beurteilt.
• -Wie Ergebnisse von Studien am Tier nahelegen, in denen ein wesentlicher Betrag von Radioaktivität der oral verabreichten, radioaktiv markierten Cabergolin-Dosis durch den Gallensaft ausgeschieden wurde, ist anzunehmen, dass die Ausscheidung von Cabergolin und seinen Metaboliten über die Galle einen wesentlichen Ausscheidungsweg darstellt. Beim Menschen erfolgt die Ausscheidung der radioaktiv-markierten Dosis (3H-Cabergolin/14C-Cabergolin) während 10 Tagen hauptsächlich über die Faeces (55/72%), zu einem kleineren Teil über die Nieren (18/20%) in Form von Metaboliten. Unverändertes Cabergolin wurde zu 2–3% der applizierten Dosis ausgeschieden. Die Halbwertszeit, geschätzt aufgrund der Urinausscheidung, betrug bei gesunden Probanden 63–68 Stunden, bei Patienten mit Hyperprolactinämie 79–115 Stunden.
• +Wie Ergebnisse von Studien am Tier nahelegen, in denen ein wesentlicher Betrag von Radioaktivität der oral verabreichten, radioaktiv markierten Cabergolin-Dosis durch den Gallensaft ausgeschieden wurde, ist anzunehmen, dass die Ausscheidung von Cabergolin und seinen Metaboliten über die Galle einen wesentlichen Ausscheidungsweg darstellt. Beim Menschen erfolgt die Ausscheidung der radioaktiv-markierten Dosis (3H-Cabergolin/14C-Cabergolin) während 10 Tagen hauptsächlich über die Faeces (55/72%), zu einem kleineren Teil über die Nieren (18/20%) in Form von Metaboliten. Unverändertes Cabergolin wurde zu 2-3% der applizierten Dosis ausgeschieden. Die Halbwertszeit, geschätzt aufgrund der Urinausscheidung, betrug bei gesunden Probanden 63-68 Stunden, bei Patienten mit Hyperprolactinämie 79-115 Stunden.
• -Bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht und Feuchtigkeit geschützt im Originalbehälter lagern.
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Licht und Feuchtigkeit geschützt im Originalbehälter lagern.
• -Cabaser Tabl 1 mg 20 (teilbar). (B)
• -Cabaser Tabl 2 mg 20 (teilbar). (B)
• +Tabletten zu 1 mg: 20 [B]
• +Tabletten zu 2 mg: 20 [B]
• -Pfizer AG, Zürich.
• +Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.
• +LLD V003
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