• -Tomudex muss vor der Anwendung rekonstituiert und weiter verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
• +Tomudex muss vor der Anwendung rekonstituiert und weiter verdünnt werden (siehe „Sonstige Hinweise“).
• -Bei jedem Auftreten gastrointestinaler Toxizität vom WHO-Grad 4 (Diarrhö oder Mukositis) oder bei gastrointestinaler Toxizität vom WHO-Grad 3 in Verbindung mit hämatologischer Toxizität WHO-Grad 4 ist die Behandlung mit Tomudex abzubrechen. Bei diesen Patienten sind unverzüglich unterstützende Massnahmen (inklusive intravenöser Flüssigkeitszufuhr und Knochenmarksupport) einzuleiten. Aufgrund der präklinischen Daten kann auch die Verabreichung von Leucovorin (Folinsäure) in Betracht gezogen werden (siehe «Überdosierung»). Die Behandlung mit Tomudex soll bei diesen Patienten nicht wiederaufgenommen werden.
• +Bei jedem Auftreten gastrointestinaler Toxizität vom WHO-Grad 4 (Diarrhö oder Mukositis) oder bei gastrointestinaler Toxizität vom WHO-Grad 3 in Verbindung mit hämatologischer Toxizität WHO-Grad 4 ist die Behandlung mit Tomudex abzubrechen. Bei diesen Patienten sind unverzüglich unterstützende Massnahmen (inklusive intravenöser Flüssigkeitszufuhr und Knochenmarksupport) einzuleiten. Aufgrund der präklinischen Daten kann auch die Verabreichung von Leucovorin (Folinsäure) in Betracht gezogen werden (siehe "Überdosierung"). Die Behandlung mit Tomudex soll bei diesen Patienten nicht wiederaufgenommen werden.
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig, Tomudex sollte jedoch, wie andere Zytostatika auch, bei älteren Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig, Tomudex sollte jedoch, wie andere Zytostatika auch, bei älteren Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Es liegen keine Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen vor. Daher wird die Anwendung von Tomudex bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Es liegen keine Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen vor. Daher wird die Anwendung von Tomudex bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe „Kontraindikationen“).
• -Bei einer Kreatinin-Clearance ≤65 ml/min ist die Dosis wie folgt zu anzupassen:
• +Bei einer Kreatinin-Clearance £65 ml/min ist die Dosis wie folgt zu anzupassen:
• ->65 ml/min 3,0 mg/m2 alle 3 Wochen
• -55-65 ml/min 2,25 mg/m2 alle 4 Wochen
• -25-54 ml/min 1,5 mg/m2 alle 4 Wochen
• -<25 ml/min keine Therapie nicht zutreffend
• +>65 ml/min 55- 65 ml/min 25 - 54 ml/min <25 ml/min 3,0 mg/m2 2,25 mg/m2 1,5 mg/m2 keine Therapie alle 3 Wochen alle 4 Wochen alle 4 Wochen nicht zutreffend
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschweren Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Da jedoch ein Teil von Tomudex über den Stuhl ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik») und die Prognose bei diesen Patienten meist schlecht ist, sollten die Behandlung mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, Ikterus oder dekompensierter Lebererkrankung soll Tomudex nicht angewendet werden, da keine Daten bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschweren Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Da jedoch ein Teil von Tomudex über den Stuhl ausgeschieden wird (siehe „Pharmakokinetik“) und die Prognose bei diesen Patienten meist schlecht ist, sollten die Behandlung mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, Ikterus oder dekompensierter Lebererkrankung soll Tomudex nicht angewendet werden, da keine Daten bei diesen Patienten vorliegen (siehe „Kontraindikationen“).
• -·Schwangerschaft, Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -·Gleichzeitige Verabreichung von Leucovorin (Folinsäure), Folsäure oder Vitaminpräparaten, die diese Wirkstoffe enthalten (siehe «Interaktionen»).
• +·Schwangerschaft, Stillzeit (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“).
• +·Gleichzeitige Verabreichung von Leucovorin (Folinsäure), Folsäure oder Vitaminpräparaten, die diese Wirkstoffe enthalten (siehe „Interaktionen“).
• -Tomudex soll nur unter der Aufsicht eines erfahrenen Onkologen verabreicht werden, damit toxische Effekte und unerwünschte Wirkungen (insbesondere Diarrhö) rasch erkannt und behandelt werden können (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Tomudex soll nur unter der Aufsicht eines erfahrenen Onkologen verabreicht werden, damit toxische Effekte und unerwünschte Wirkungen (insbesondere Diarrhö) rasch erkannt und behandelt werden können (siehe „Dosierung/Anwendung").
• -Da ein Teil von Tomudex via Stuhl ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik»), sollten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebefunktionsstörung mit besonderer Vorsicht behandelt und die Transaminasen sollten regelmässig kontrolliert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, Ikterus und dekompensierter Lebererkrankung ist eine Behandlung mit Tomudex nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• +Da ein Teil von Tomudex via Stuhl ausgeschieden wird (siehe „Pharmakokinetik”), sollten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebefunktionsstörung mit besonderer Vorsicht behandelt und die Transaminasen sollten regelmässig kontrolliert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, Ikterus und dekompensierter Lebererkrankung ist eine Behandlung mit Tomudex nicht empfohlen (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Kontraindikationen“).
• -Die Diarrhö ist normalerweise leicht bis mittelschwer (WHO-Grad 1 und 2) und kann jederzeit nach der Verabreichung von Tomudex auftreten. Es wurde jedoch auch schwere Diarrhö (WHO-Grad 3 und 4) beobachtet. Diese kann mit hämatologischer Suppression, insbesondere Leukopenie (vor allem Neutropenie) einhergehen. Abhängig vom Grad der Toxizität kann ein Therapieabbruch oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Diarrhö ist normalerweise leicht bis mittelschwer (WHO-Grad 1 und 2) und kann jederzeit nach der Verabreichung von Tomudex auftreten. Es wurde jedoch auch schwere Diarrhö (WHO-Grad 3 und 4) beobachtet. Diese kann mit hämatologischer Suppression, insbesondere Leukopenie (vor allem Neutropenie) einhergehen. Abhängig vom Grad der Toxizität kann ein Therapieabbruch oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Fertilitätsstudien bei Ratten zeigten, dass Tomudex die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die Fertilität normalisierte sich innerhalb von drei Monaten nach der letzten Dosis. Eine Schwangerschaft muss während der Behandlung und mindestens 6 Monate danach vermieden werden, wenn einer der beiden Partner mit Tomudex behandelt wird (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Bei der Handhabung von Tomudex sollten die bei zytotoxischen Arzneimitteln üblichen Vorsichtsmassnahmen beachtet werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
• +Fertilitätsstudien bei Ratten zeigten, dass Tomudex die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die Fertilität normalisierte sich innerhalb von drei Monaten nach der letzten Dosis. Eine Schwangerschaft muss während der Behandlung und mindestens 6 Monate danach vermieden werden, wenn einer der beiden Partner mit Tomudex behandelt wird (siehe auch “Schwangerschaft/Stillzeit”).
• +Bei der Handhabung von Tomudex sollten die bei zytotoxischen Arzneimitteln üblichen Vorsichtsmassnahmen beachtet werden (siehe „Sonstige Hinweise“).
• -Schwere Leukopenien (vor allem Neutropenie) (WHO-Grad 3-4) und Thrombozytopenien von WHO-Grad 4 können auftreten. Sie können lebensbedrohlich sein oder zum Tode führen, vor allem wenn sie mit gastrointestinaler Toxizität einhergehen.
• +Schwere Leukopenien (vor allem Neutropenie) (WHO- Grad 3-4) und Thrombozyotpenien von WHO- Grad 4 können auftreten. Sie können lebensbedrohlich sein oder zum Tode führen, vor allem, wenn sie mit gastrointestinaler Toxizität einhergehen.
• -Sehr häufig: Anorexie (26%).
• -Häufig: Gewichtsabnahme, Dehydratation.
• +Sehr häufig: Anorexie (26%)
• +Häufig: Gewichtsabnahme, Dehydratation
• -Sehr häufig: Übelkeit (57%), Diarrhö (36%), Erbrechen (35%), Abdominalschmerzen (17%), Obstiptation (13%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (57%), Diarrhö (36%), Erbrechen (35%), Abdominalschmerzen (17%), Obstiptation (13%),
• -Sehr häufig: erhöhte AST (14%), erhöhte ALT (14%).
• +Sehr häufig: erhöhte AST (14%), erhöhte ALT (14%)
• -Raltitrexed ist ein Folsäure-Analogon. Im Unterschied zu anderen Antimetaboliten (wie z.B. 5-Fluorouracil oder Methotrexat) beruht seine potente Wirkung auf einer direkten und spezifischen Hemmung der Thymidilat-Synthetase (TS). Diese ist ein Schlüsselenzym in der de novo Synthese von Thymidintriphosphat, einem Nukleotid, welches ausschliesslich für die DNA-Synthese gebraucht wird. Die TS-Hemmung führt zu einer Fragmentierung der DNA und damit zum Zelltod. Raltitrexed wird über einen Folattransporter (reduced folate carrier) in die Zelle aufgenommen und dort enzymatisch in Polyglutamat-Derivate überführt. Das polyglutamierte Raltitrexed verbleibt in der Zelle und führt zu einer verstärkten und verlängerten TS-Hemmung, d.h. es resultiert eine erhöhte Antitumorwirkung in der Zelle. Die Polyglutamat-Derivate könnten infolge ihrer verlängerten Verweildauer im gesunden Gewebe zu einer erhöhten Toxizität beitragen.
• +Raltitrexed ist ein Folsäure-Analogon. Im Unterschied zu anderen Antimetaboliten (wie z.B. 5-Fluorouracil oder Methotrexat) beruht seine potente Wirkung auf einer direkten und spezifischen Hemmung der Thymidilat-Synthetase (TS). Diese ist ein Schlüsselenzym in der de novo Synthese von Thymidintriphosphat, einem Nukleotid, welches ausschliesslich für die DNA-Synthese gebraucht wird. Die TS-Hemmung führt zu einer Fragmentierung der DNA und damit zum Zelltod. Raltitrexed wird über einen Folattransporter (reduced folate carrier) in die Zelle aufgenommen und dort enzymatisch in Polyglutamat-Derivate überführt. Das polyglutamierte Raltitrexed verbleibt in der Zelle und führt zu einer verstärkten und verlängerten TS-Hemmung, d.h. es resultiert eine erhöhte Antitumorwirkung in der Zelle. Die Polyglutamat-Derivate könnten infolge ihrer verlängerten Verweildauer im gesunden Gewebe zu einer erhöhten Toxizität beitragen.
• -Nach einer i.v. Injektion von 3 mg/m2 Tomudex wurden folgende Werte gemessen: Cmax = 656 ng/ml, AUC0-∞ = 1856 ng∙h/ml und Vss = 548 l. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen verabreichter Dosis und Maximalkonzentration; in Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde nach Mehrfachdosierungen (einmal alle 3 Wochen) keine klinisch relevante Kumulation des Wirkstoffes im Plasma nachgewiesen. Die Proteinbindung beträgt 93%.
• +Nach einer i.v. Injektion von 3mg/m2 Tomudex wurden folgende Werte gemessen: Cmax= 656 ng/ml, AUC0-¥= 1856 ng∙h/ml und Vss= 548 l. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen verabreichter Dosis und Maximalkonzentration; in Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde nach Mehrfachdosierungen (einmal alle 3 Wochen) keine klinisch relevante Kumulation des Wirkstoffes im Plasma nachgewiesen. Die Proteinbindung beträgt 93%.
• -Raltitrexed wird intrazellulär in Polyglutamat-Derivate überführt und unverändert ausgeschieden. Es wird nicht metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend im Urin und zu geringem Anteil über die Fäzes. Ca. 15% der radioaktiv markierten Dosis werden innerhalb von 10 Tagen, rund die Hälfte innerhalb 29 Tagen ausgeschieden. Dies lässt vermuten, dass ein Teil der Dosis über längere Zeit im Gewebe zurückbleibt, wahrscheinlich als Polyglutamat-Derivate. Spuren von radioaktiv markierter Substanz wurden am Tag 29 in den Erythrozyten gefunden. Der Plasmaspiegel-Verlauf ist triphasisch, auf eine schnelle initiale Elimination (t½ β = 1,79 h) folgt eine langsame terminale Phase (t½ γ = 198 h). Die totale Clearance beträgt 51,6 ml/min, die renale Clearance 25,1 ml/min.
• +Raltitrexed wird intrazellulär in Polyglutamat-Derivate überführt und unverändert ausgeschieden. Es wird nicht metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend im Urin und zu geringem Anteil über die Fäzes. Ca. 15% der radioaktiv markierten Dosis werden innerhalb von 10 Tagen, rund die Hälfte innerhalb 29 Tagen ausgeschieden. Dies lässt vermuten, dass ein Teil der Dosis über längere Zeit im Gewebe zurückbleibt, wahrscheinlich als Polyglutamat-Derivate. Spuren von radioaktiv markierter Substanz wurden am Tag 29 in den Erythrozyten gefunden. Der Plasmaspiegel-Verlauf ist triphasisch, auf eine schnelle initiale Elimination (t 1/2 β= 1,79 h) folgt eine langsame terminale Phase (t 1/2 γ= 198 h). Die totale Clearance beträgt 51,6 ml/min, die renale Clearance 25,1 ml/min.
• -Die pharmakokinetischen Parameter sind unabhängig vom Alter und Geschlecht, Werte für Kinder wurden nicht bestimmt. Eine milde bis mittelschwere Leberinsuffizienz führte zu einer geringen Reduktion (<25%) der Plasma-Clearance. Eine milde bis mittelschwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 25-65 ml/min) vermindert die Plasma-Clearance signifikant um rund 50% (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Die pharmakokinetischen Parameter sind unabhängig vom Alter und Geschlecht, Werte für Kinder wurden nicht bestimmt. Eine milde bis mittelschwere Leberinsuffizienz führte zu einer geringen Reduktion (<25%) der Plasma-Clearance. Eine milde bis mittelschwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 25-65 ml/min) vermindert die Plasma-Clearance signifikant um rund 50% (siehe „Spezielle Dosierungsanweisungen“).
• -Die LD50-Werte betragen >500 mg/kg für die Maus und 875-1249 mg/kg für die Ratte. Bei der Maus führten Dosierungen von ≥750 mg/kg zum Tod durch allgemeine Vergiftung.
• +Die LD50-Werte betragen >500 mg/kg für die Maus und 875-1249 mg/kg für die Ratte. Bei der Maus führten Dosierungen von ³750 mg/kg zum Tod durch allgemeine Vergiftung.
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die rekonstituierte Lösung kann im Kühlschrank (bei 2-8 °C) bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden.
• -Die zubereiteten Infusionslösungen können bei Raumtemperatur aufbewahrt werden, sie müssen aber innert 24 Stunden nach Rekonstitution verwendet werden (siehe auch «Hinweise für die Handhabung»).
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Die rekonstituierte Lösung kann im Kühlschrank (bei 2-8°C) bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden.
• +Die zubereiteten Infusionslösungen können bei Raumtemperatur aufbewahrt werden, sie müssen aber innert 24 Stunden nach Rekonstitution verwendet werden (siehe auch „Hinweise für die Handhabung“).
• -Nicht über 25 °C lagern.
• +Nicht über 25°C lagern.
• -Tomudex enthält keine Konservierungsstoffe. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und Verdünnung verwendet werden (siehe «Haltbarkeit»).
• +Tomudex enthält keine Konservierungsstoffe. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und Verdünnung verwendet werden (siehe „Haltbarkeit“).
• -Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.
• +Ospedalia AG, 6331 Hünenberg.
• -Juni 2014.
• -LLD V001
• +Juni 2014