• +Die Behandlung mit Rilutek sollte nur von Fachärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Erkrankungen des Motoneurons begonnen werden.
• -Die empfohlene Tagesdosierung beträgt 100 mg (alle 12 Stunden 1 Filmtablette Rilutek). Eine weitere Dosissteigerung bringt keine wesentlichen klinischen Vorteile, aber mehr unerwünschte Wirkungen. Um eine Resorptionsverminderung zu verhindern, sollte die Einnahme nüchtern erfolgen, das heisst eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Hauptmahlzeit. Ist dies z.B. wegen Übelkeit nicht möglich, kann sie auch mit dem Essen erfolgen.
• +Die empfohlene Tagesdosis beträgt 100 mg (50 mg alle 12 Stunden). Eine weitere Dosissteigerung bringt keine wesentlichen klinischen Vorteile, aber mehr unerwünschte Wirkungen. Um eine Resorptionsverminderung zu verhindern, sollte die Einnahme des Arzneimittels nüchtern erfolgen, das heisst eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Hauptmahlzeit. Ist dies z.B. wegen Übelkeit nicht möglich, kann Riluzol auch mit dem Essen eingenommen werden.
• -Rilutek wird nicht für den Einsatz bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen, da mit dieser Patientengruppe bisher keine Studien mit wiederholter Gabe durchgeführt wurden.
• +Rilutek wird nicht für den Einsatz bei Patienten mit Niereninsuffizienz empfohlen, da mit dieser Patientengruppe bisher keine Studien mit wiederholter Gabe dieses Arzneimittels durchgeführt wurden.
• -Aufgrund der pharmakokinetischen Daten ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Einnahme von Rilutek in dieser Patientengruppe.
• +Aufgrund der pharmakokinetischen Daten ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Anwendung von Rilutek in dieser Patientengruppe.
• -Rilutek kann nicht für den Einsatz bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen werden, da keine Erfahrungen über die Sicherheit und Wirksamkeit von Rilutek bei neurodegenerativen Erkrankungen von Kindern und Jugendlichen vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Rilutek wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da keine Erfahrungen über die Sicherheit und Wirksamkeit von Rilutek bei neurodegenerativen Erkrankungen von Kindern und Jugendlichen vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Art der Anwendung
• +Zum Einnehmen.
• +
• -·bei bekannter schwerer Überempfindlichkeit gegenüber Riluzol oder einen der Hilfsstoffe;
• -·bei Lebererkrankungen oder erhöhten Transaminasespiegeln, die vor Einleitung der Behandlung den oberen Grenzwert (ULN) um mehr als das 3-Fache übersteigen;
• +·bei bekannter schwerer Überempfindlichkeit gegenüber Riluzol oder einem der Hilfsstoffe;
• +·bei Lebererkrankungen oder erhöhten Transaminasespiegeln, die vor Einleitung der Behandlung den oberen Grenzwert (ULN) um das 3-Fache übersteigen;
• -Bei Patienten, bei denen in der Anamnese Leberfunktionsstörungen festgestellt wurden, oder bei Patienten mit erhöhten Serumtransaminase- (ALT/SGPT; AST/SGOT bis zum 3-Fachen des oberen Grenzwertes), Bilirubin- und/ oder Gamma-Glutamyltransferasespiegeln (GGT) sollte Riluzol mit Vorsicht verordnet werden. Im Falle einer Störung mehrerer Leberparameter (insbesondere bei erhöhtem Bilirubin) ist von der Einnahme von Riluzol abzusehen.
• +Bei Patienten, bei denen Leberfunktionsstörungen festgestellt werden, oder bei Patienten mit erhöhten Lebertransaminase- (ALT/SGPT; AST/SGOT bis zum 3-Fachen des oberen Grenzwertes), Bilirubin- und/oder Gamma-Glutamyltransferasespiegeln (GGT) sollte Riluzol mit Vorsicht verordnet werden. Im Falle einer Störung mehrerer Leberparameter (insbesondere bei erhöhtem Bilirubin) ist von der Einnahme von Riluzol abzusehen.
• -Wenn die ALT-Konzentration das 5-Fache des oberen Grenzwertes erreicht bzw. übersteigt, sollte die Therapie abgebrochen werden. Es liegen keine Erfahrungen mit einer Dosisreduktion oder einer Reexposition bei Patienten vor, die eine Erhöhung der ALT-Werte um das 5-Fache entwickelten. Daher kann eine spätere Wiederaufnahme der Behandlung mit Riluzol in einer solchen Situation nicht empfohlen werden.
• +Wenn die ALT-Konzentration das 5-Fache des oberen Grenzwertes erreicht bzw. übersteigt, sollte die Therapie abgebrochen werden. Es liegen keine Erfahrungen mit einer Dosisreduktion oder einer späteren Reexposition bei Patienten vor, die eine Erhöhung der ALT-Werte um das 5-Fache oder mehr entwickelten. Daher kann eine spätere Wiederaufnahme der Behandlung mit Riluzol in einer solchen Situation nicht empfohlen werden.
• -Patienten müssen angewiesen werden, beim Auftreten von Fieber ihren behandelnden Arzt sofort darüber zu benachrichtigen. Die Zahl der Leukozyten ist in diesem Fall zu überprüfen und bei Feststellen einer Neutropenie ist die Therapie mit Riluzol abzubrechen.
• -Interstitielle Pneumopathie
• -Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Pneumopathie bei mit Riluzol behandelten Patienten vor, einige davon schwerer Natur (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten respiratorischer Symptome wie trockener Husten und/ oder Kurzatmigkeit muss der Thorax radiographisch untersucht werden. Deuten die Ergebnisse (z.B. beidseitiges «Mattglas»-ähnliches Erscheinungsbild der Lunge) auf eine interstitielle Pneumopathie hin, muss die Therapie mit Riluzol unverzüglich abgebrochen werden. In den gemeldeten Fällen sind die Symptome nach Absetzen des Medikaments und einer symptomatischen Behandlung mehrheitlich wieder verschwunden.
• +Patienten müssen auf das mögliche Auftreten von Fieber hingewiesen werden und angewiesen werden, beim Auftreten von Fieber ihren behandelnden Arzt sofort darüber zu benachrichtigen. Die Zahl der Leukozyten ist in diesem Fall zu überprüfen und bei Feststellen einer Neutropenie ist die Therapie mit Riluzol abzubrechen.
• +Interstitielle Pneumonitis
• +Es liegen Berichte über Fälle von interstitieller Pneumonitis bei mit Riluzol behandelten Patienten vor, einige davon schwerer Natur (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten respiratorischer Symptome wie trockener Husten und/oder Atemnot muss der Thorax radiographisch untersucht werden. Deuten die Ergebnisse (z.B. beidseitiges «Mattglas»-ähnliches Erscheinungsbild der Lunge) auf eine interstitielle Pneumonitis hin, muss die Therapie mit Riluzol unverzüglich abgebrochen werden. In den gemeldeten Fällen sind die Symptome nach Absetzen des Arzneimittels und einer symptomatischen Behandlung mehrheitlich wieder verschwunden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette; d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Mit dieser Patientengruppe wurden bisher keine Studien mit wiederholter Gabe durchgeführt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette; d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Zu Interaktionen von Rilutek mit anderen Medikamenten existieren derzeit keine klinischen Studien.
• +Zu Interaktionen von Rilutek mit anderen Arzneimitteln existieren derzeit keine klinischen Studien.
• -In-vitro-Studien ergaben Hinweise darauf, dass CYP1A2 das Hauptisoenzym bei der ersten Stufe der oxidativen Metabolisierung von Riluzol ist. Hemmstoffe von CYP1A2 (z.B. Coffein, Diclofenac, Diazepam, Nicergolin, Clomipramin, Imipramin, Fluvoxamin, Phenacetin, Theophyllin, Amitryptilin, Isoniazid und Chinolone) können möglicherweise die Eliminationsrate von Riluzol verringern, während Induktoren von CYP1A2 (z.B. Zigarettenrauch, auf Holzkohle gegrillte Nahrung, Rifampicin und Omeprazol) die Eliminationsrate von Riluzol beschleunigen können.
• +In-vitro-Studien ergaben Hinweise darauf, dass CYP1A2 das Hauptisoenzym bei der ersten Stufe der oxidativen Metabolisierung von Riluzol ist. Hemmstoffe von CYP1A2 (z.B. Koffein, Diclofenac, Diazepam, Nicergolin, Clomipramin, Imipramin, Fluvoxamin, Phenacetin, Theophyllin, Amitryptilin, Isoniazid und Chinolone) können möglicherweise die Eliminationsrate von Riluzol verringern, während Induktoren von CYP1A2 (z.B. Zigarettenrauch, Rifampicin, auf Holzkohle gegrillte Nahrung und Omeprazol) die Eliminationsrate von Riluzol beschleunigen können.
• -Rilutek hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen
• -Die Patienten sollten vor der Möglichkeit des Auftretens von Schwindel und Schläfrigkeit gewarnt und angehalten werden, bei Auftreten dieser Symptome auf das Autofahren oder Bedienen von Maschinen zu verzichten.
• +Rilutek hat einen gewissen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Die Patienten sollten vor der Möglichkeit des Auftretens von Schwindel und Schläfrigkeit gewarnt und angehalten werden, bei Auftreten dieser Symptome auf das Autofahren und auf das Bedienen von Maschinen zu verzichten.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000) und «sehr selten» (<1/10'000).
• +Die Häufigkeiten sind wie folgt angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Unbekannt: schwere Neutropenie (< 500 Zellen/mm3)
• -(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: schwere Neutropenie (< 500 Zellen/mm3) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesien im Wangenbereich.
• +Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, periorale Parästhesien.
• -Selten: interstitielle Pneumopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: interstitielle Pneumonitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: Abdominalschmerzen, Erbrechen, Durchfall.
• -Gelegentlich: Colitis, Stomatitis, Peritonitis, Pankreatitis, funktionelle Darmstörungen, Anorexie, pseudomembranöse Enterokolitis, Blutungen bereits bestehender Magengeschwüre.
• +Häufig: Abdominalschmerzen, Erbrechen, Diarrhoe.
• +Gelegentlich: Kolitis, Stomatitis, Peritonitis, Pankreatitis, funktionelle Darmstörungen, Anorexie, pseudomembranöse Enterokolitis, Blutungen bereits bestehender Magengeschwüre.
• -Selten: anaphylaktoide Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödem.
• -Lebererkrankungen
• -Sehr häufig: Im Allgemeinen tritt innerhalb von 3 Monaten nach Beginn einer Riluzoltherapie eine Erhöhung der Alanin-Amino-Transferase (ALT, SGPT 15 %) auf, die in der Regel vorübergehender Natur ist, da die ALT nach 2 - 6 Monaten auch bei Fortsetzen der Therapie auf Werte unterhalb des 2-fachen oberen Grenzwertes (ULN) absinkt. Erhöhte ALT-Werte können mit einem Ikterus einhergehen. In den meisten dieser Fälle wurde die Behandlung bei Patienten mit auf über das 5-Fache des ULN erhöhten ALT-Werten abgebrochen, worauf diese in den darauf folgenden 2-4 Monaten auf unterhalb des 2-fachen ULN zurückgingen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unbekannt: Hepatitis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Selten: anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödem.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: Im Allgemeinen tritt innerhalb von 3 Monaten nach Beginn einer Riluzoltherapie eine Erhöhung der Alanin-Amino-Transferase (ALT, SGPT 15 %) auf, die in der Regel vorübergehender Natur ist, da die ALT nach 2-6 Monaten auch bei Fortsetzen der Therapie auf Werte unterhalb des 2-fachen oberen Grenzwertes (ULN) absinkt. Erhöhte ALT-Werte können mit einem Ikterus einhergehen. In den meisten dieser Fälle wurde die Behandlung bei Patienten mit auf über das 5-Fache des ULN erhöhten ALT-Werten abgebrochen, worauf diese in den darauf folgenden 2-4 Monaten auf Werte unterhalb des 2-fachen ULN zurückgingen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Hepatitis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Nicht bekannt: Ausschlag.
• +
• -Neurologische und psychische Symptome, akute toxische Enzephalopathie mit Stupor, Koma und Methämoglobinämie sind in Einzelfällen beobachtet worden. Im Falle einer Überdosierung ist die Behandlung symptomatisch und unterstützend. Eine schwere Methämoglobinämie kann sich nach der Behandlung mit Methylenblau schnell zurückbilden.
• +Neurologische und psychische Symptome, schwere toxische Enzephalopathie mit Stupor, Koma und Methämoglobinämie sind in Einzelfällen beobachtet worden. Im Falle einer Überdosis ist die Behandlung symptomatisch und unterstützend. Eine schwere Methämoglobinämie kann sich nach der Behandlung mit Methylenblau schnell zurückbilden.
• -Die Pathogenese der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) ist bisher nicht vollständig geklärt. Es liegen aber Hinweise vor, dass Glutamat, der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im ZNS, eine entscheidende Rolle bei dieser Erkrankung spielt. Riluzol wirkt vermutlich über die Hemmung der Prozesse, die durch Glutamat vermittelt werden. Der Wirkungsmechanismus bleibt unklar.
• +Riluzol kann zur Behandlung der amyotrophischen Lateralsklerose (ALS) angewendet werden. Die Pathogenese der ALS ist bisher nicht vollständig geklärt. Es liegen aber Hinweise vor, dass Glutamat, der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im ZNS, eine entscheidende Rolle bei dieser Erkrankung spielt. Riluzol wirkt vermutlich über die Hemmung des Prozesses, durch den das Glutamat metabolisiert wird. Der genaue Wirkungsmechanismus bleibt unklar.
• -Unter Anwendung des Cox-Modells, das die prognostischen Risikofaktoren miteinbezieht, fiel der Vergleich statistisch signifikant aus (p 1 = 0,041 und p 2 = 0,002). Folgende prognostisch günstigen und ungünstigen Faktoren konnten ermittelt werden. Günstige: langsamerer Krankheitsverlauf, bessere Muskel- und Lungenfunktion (Vitalkapazität), höheres Körpergewicht; ungünstige: höheres Alter, subjektiv ausgeprägtere Ermüdbarkeit, bulbäre Symptome bei Studieneinschluss, stärker reduzierter Allgemeinzustand (CGI).
• -Am Ende der Studie betrug die Überlebensrate unter Riluzol 55,8 % und 56,8 %, unter Placebo 48,7 % und 50,4 %. Nach den ersten 12 Behandlungsmonaten betrug die Überlebensrate unter Riluzol 74,0 % und 73,7 % gegenüber 57,7 % und 62,8 % in der Placebogruppe. Der Vergleich der Überlebensfunktion im Log-Rank-Test fiel in dieser Zwischenanalyse in beiden Studien signifikant aus (p 1 = 0,007 und p 2 = 0,019).
• +Unter Anwendung des Cox-Modells, das die prognostischen Risikofaktoren miteinbezieht, fiel der Vergleich statistisch signifikant aus (p 1 = 0,041 und p 2 = 0,002). Folgende prognostisch günstigen und ungünstigen Faktoren konnten ermittelt werden: Günstige: langsamerer Krankheitsverlauf, bessere Muskel- und Lungenfunktion (Vitalkapazität), höheres Körpergewicht; ungünstige: höheres Alter, subjektiv ausgeprägtere Ermüdbarkeit, bulbäre Symptome bei Studieneinschluss, stärker reduzierter Allgemeinzustand (CGI).
• +Am Ende der Studie betrug die Überlebensrate unter Riluzol 55,8 % und 56,8 %, unter Placebo 48,7 % und 50,4 %. Nach den ersten 12 Behandlungsmonaten betrug die Überlebensrate unter Riluzol 74,0 % und 73,7 % gegenüber 57,7 % und 62,8 % in der Placebogruppe. Der Vergleich der Überlebensfunktion im Log-Rank-Test fiel in dieser Zwischenanalyse in beiden Studien signifikant aus (p 1 = 0,07 und p 2 = 0,019).
• -Die AUC von Riluzol steigt nach Einmalgabe von 50 mg ungefähr um das 1,7-Fache bei Patienten mit geringer chronischer Leberinsuffizienz und ungefähr um das 3-Fache bei Patienten mit mässiger chronischer Leberinsuffizienz.
• +Die AUC von Riluzol steigt nach Einmalgabe von 50 mg ungefähr um das 1,7-Fache bei Patienten mit ausgeprägter chronischer Leberinsuffizienz und ungefähr um das 3-Fache bei Patienten mit mässiger chronischer Leberinsuffizienz.
• -Nach Einmalgabe von 50 mg Riluzol gibt es zwischen Patienten mit mässiger oder chronischer Niereninsuffizienz (Plasmaclearance = 350-800 ml/Min) und gesunden Probanden keinen signifikanten Unterschied bei den pharmakokinetischen Parametern.
• +Nach Einmalgabe von 50 mg Riluzol gibt es zwischen Patienten mit mässiger oder chronischer Niereninsuffizienz (Plasmaclearance = 350-800 ml/Min) und gesunden Probanden keinen Unterschied bei den pharmakokinetischen Parametern.
• -Bei älteren Patienten (>70 Jahre) werden die pharmakokinetischen Parameter von Riluzol durch Mehrfachgabe (Behandlung mit 50 mg Riluzol 2-mal täglich über 4½ Tage) nicht beeinflusst.
• +Bei älteren Patienten (> 70 Jahre) werden die pharmakokinetischen Parameter von Riluzol durch Mehrfachgabe (Behandlung mit 50 mg Riluzol 2-mal täglich über 4½ Tage) nicht beeinflusst.
• -Untersuchungen mit dem aktiven Hauptmetaboliten von Riluzol (RPR112512) ergaben bei zwei in-vitro-Tests positive Ergebnisse. Bei sieben anderen In-vitro- und In-vivo-Standardtests zeigten intensive Untersuchungen kein genotoxisches Potenzial des Metaboliten. Auf Basis dieser Daten und unter Berücksichtigung der negativen Untersuchungen zur Kanzerogenität von Riluzol an Ratten und Mäusen wird die genotoxische Wirkung dieses Metaboliten für Menschen als klinisch nicht relevant betrachtet.
• +Untersuchungen mit dem aktiven Hauptmetaboliten von Riluzol (RPR112512) ergaben bei zwei in-vitro-Tests positive Ergebnisse. Bei sieben anderen In-vitro- und In-vivo-Standardtests zeigten intensive Untersuchungen kein genotoxisches Potenzial des Metaboliten. Auf Basis dieser Daten und unter Berücksichtigung der negativen Untersuchungen zur Kanzerogenität von Riluzol an Ratten und Mäusen wird die genotoxische Wirkung dieser Metaboliten für Menschen als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -Erhöhte Werte von ALT (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Aspartat-Aminotransferase (AST), Glutamat-Transferase (GGT), Bilirubin und Creatininphosphokinase (CPK) können auftreten.
• +Erhöhte Werte von ALT (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Aspartat-Aminotransferase (AST), Glutamat-Transferase (GGT), Bilirubin und Kreatininphosphokinase (CPK) können auftreten.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältnis mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -November 2020
• +April 2023