• -Wirkstoff: Sertindol.
• -Hilfsstoffe:
• -Tablettenkern: Maisstärke, Lactosemonohydrat, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.
• -Filmüberzug: Hypromellose, Macrogol 400, Color: Titaniumdioxid (E171), zusätzlich enthalten die 4 mg Filmtabletten gelbes Eisenoxid (E172), die 12 mg Filmtabletten gelbes und rotes Eisenoxid (E172), die 16 mg Filmtabletten rotes Eisenoxid (E172) und die 20 mg Filmtabletten gelbes, rotes und schwarzes Eisenoxid (E172).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 4 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg Sertindol.
• -
• +Wirkstoffe
• +Sertindol.
• +Hilfsstoffe
• +Tablettenkern: Maisstärke, Lactosemonohydrat, Hydroxypropylcellulose (E463), mikrokristalline Cellulose (E460i), Croscarmellose-Natrium (E468), Magnesiumstearat (E572).
• +Filmüberzug: Hypromellose (E464), Macrogol 400 (E1521), Titaniumdioxid (E171), zusätzlich enthalten die 4 mg Filmtabletten gelbes Eisenoxid (E172), die 12 mg Filmtabletten gelbes und rotes Eisenoxid (E172), die 16 mg Filmtabletten rotes Eisenoxid (E172) und die 20 mg Filmtabletten gelbes, rotes und schwarzes Eisenoxid (E172).
• +Jede 4 mg Filmtablette enthält 60,78 mg Laktose und 0,17 mg Natrium.
• +Jede 12 mg Filmtablette enthält 84,52 mg Laktose und 0,25 mg Natrium.
• +Jede 16 mg Filmtablette enthält 95,08 mg Laktose und 0,28 mg Natrium.
• +Jede 20 mg Filmtablette enthält 118,84 mg Laktose und 0,35 mg Natrium.
• +
• +
• -Hinweis: Eine EKG-Überwachung ist vor und während der Behandlung mit Serdolect erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Hinweis: Eine EKG-Überwachung ist vor und während der Behandlung mit Serdolect erforderlich (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Ärzte, die Serdolect verordnen, sollten die erforderlichen Sicherheitsmassnahmen vollständig befolgen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ärzte, die Serdolect verordnen, sollten die erforderlichen Sicherheitsmassnahmen vollständig befolgen (siehe Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis bis auf 20 mg/Tag erhöht werden. Nur in Ausnahmefällen sollte die Höchstdosis von 24 mg angewandt werden, da klinische Studien nicht eindeutig zeigen konnten, dass Dosierungen über 20 mg wirksamer waren, und im oberen Dosisbereich QT-Verlängerungen verstärkt auftraten.
• +Je nach individuellem Ansprechen des Patienten kann die Dosis bis auf 20 mg/Tag erhöht werden. Nur in Ausnahmefällen sollte die Höchstdosis von 24 mg angewandt werden, da klinische Studien nicht eindeutig zeigen konnten, dass Dosierungen über 20 mg wirksamer waren, und im oberen
• +Dosisbereich QT-Verlängerungen verstärkt auftraten.
• -Geriatrie
• +Ältere Patienten
• -Langsamere Titration und tiefere Erhaltungsdosen können bei älteren Patienten angezeigt sein, da diese eventuell eine grössere Sensibilität gegenüber den kardiovaskulären Effekten von Sertindol haben könnten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bis zu einem Alter von 18 Jahren
• +Langsamere Titration und tiefere Erhaltungsdosen können bei älteren Patienten angezeigt sein, da diese eventuell eine grössere Sensibilität gegenüber den kardiovaskulären Effekten von Sertindol haben könnten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Kinder und Jugendliche
• -Patienten mit herabgesetzter Nierenfunktion
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit anamnestisch bekannten klinisch relevanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Arrhythmien oder Bradykardie (<50 Schläge pro Minute) dürfen Serdolect nicht einnehmen.
• -Eine Behandlung mit Serdolect ist ausserdem bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder dieser Krankheit in der Familienanamnese und bei Patienten mit bekannter erworbener QT-Verlängerung (QTc-Intervall >450 msec (Männer), bzw. >470 msec (Frauen)) kontraindiziert.
• +Patienten mit anamnestisch bekannten klinisch relevanten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Arrhythmien oder Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute) dürfen Serdolect nicht einnehmen.
• +Eine Behandlung mit Serdolect ist ausserdem bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder dieser Krankheit in der Familienanamnese und bei Patienten mit bekannter erworbener QT-Verlängerung (QTc-Intervall > 450 msec (Männer), bzw. > 470 msec (Frauen)) kontraindiziert.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sertindol und Medikamenten, die bekanntermassen die Leberenzyme Cytochrom P450 3A hemmen (siehe «Interaktionen»), ist kontraindiziert. Zu den entsprechenden Klassen gehören:
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Sertindol und Medikamenten, die bekanntermassen die Leberenzyme Cytochrom P450 3A hemmen (siehe Interaktionen), ist kontraindiziert. Zu den entsprechenden Klassen gehören:
• -·Serdolect ist kontraindiziert, wenn bei Behandlungsbeginn bei männlichen Patienten ein QTc-Intervall von >450 msec und bei weiblichen Patienten von >470 msec beobachtet wird.
• +·Serdolect ist kontraindiziert, wenn bei Behandlungsbeginn bei männlichen Patienten ein QTc-Intervall von > 450 msec und bei weiblichen Patienten von > 470 msec beobachtet wird.
• -·Während der Erhaltungstherapie ist alle drei Monate ein EKG erforderlich.
• +·Während der Erhaltungstherapie ist alle drei Monate ein
• +·EKG erforderlich.
• -·Ein EKG wird nach jeder zusätzlichen Gabe oder Erhöhung der Dosis einer Begleitmedikation, die zu einer Erhöhung der Sertindol-Konzentration führen könnte, empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +·Ein EKG wird nach jeder zusätzlichen Gabe oder Erhöhung der Dosis einer Begleitmedikation, die zu einer Erhöhung der Sertindol-Konzentration führen könnte, empfohlen (siehe Interaktionen).
• -Das Risiko einer QT-Verlängerung steigt bei Anwendung einer Begleitmedikation, die das QTc-Intervall verlängert oder den Metabolismus von Sertindol hemmt (siehe «Kontraindikationen»).
• +Das Risiko einer QT-Verlängerung steigt bei Anwendung einer Begleitmedikation, die das QTc-Intervall verlängert oder den Metabolismus von Sertindol hemmt (siehe Kontraindikationen).
• -Eine niedrigere Erhaltungsdosis von Serdolect kann erforderlich sein und eine sorgfältige EKG-Kontrolle sollte vor und nach jeder Dosisänderung dieser Arzneimittel durchgeführt werden (siehe «Interaktionen»).
• -Serdolect sollte bei Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Interaktionen»).
• +Eine niedrigere Erhaltungsdosis von Serdolect kann erforderlich sein und eine sorgfältige EKG-Kontrolle sollte vor und nach jeder Dosisänderung dieser Arzneimittel durchgeführt werden (siehe Interaktionen).
• +Serdolect sollte bei Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe Interaktionen).
• -Patienten mit leichten/mittelschweren Leberfunktionsstörungen sollten genau beobachtet werden. Eine langsamere Dosis-Titration und eine niedrigere Erhaltungsdosis sind angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Patienten mit leichten/mittelschweren Leberfunktionsstörungen sollten genau beobachtet werden. Eine langsamere Dosis-Titration und eine niedrigere Erhaltungsdosis sind angezeigt (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Aufgrund des Gehaltes an Lactose-Monohydrat sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption Serdolect nicht einnehmen.
• +Laktose
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Verlängerungen des QT-Intervalls infolge der Serdolect-Behandlung können durch die gleichzeitige Gabe von anderen Medikamenten, die auch das QT-Intervall erhöhen, verstärkt werden. Die gleichzeitige Gabe solcher Medikamente stellt daher eine Kontraindikation dar (siehe «Kontraindikationen»).
• -Solch eine Wechselwirkung kann z.B. zwischen Chinidin und Sertindol auftreten. Zusätzlich zum Einfluss auf die QT-Intervall-Verlängerung (siehe «Kontraindikationen») wird CYP2D6 durch Chinidin erheblich gehemmt.
• -Sertindol wird extensiv metabolisiert durch die CYP2D6 und CYP3A Isozyme des Cytochrom P450 Systems. CYP2D6 ist polymorph in der Population. Beide Isoenzyme können durch eine Reihe von psychotropen und anderen Medikamenten gehemmt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP2D6: Bei Patienten, welche gleichzeitig Fluoxetin oder Paroxetin (starke CYP2D6-Hemmer) einnehmen, ist die Plasmakonzentration von Sertindol um den Faktor 2-3 erhöht. Aus diesem Grund sollte Sertindol nur mit grösster Vorsicht gleichzeitig mit diesen oder anderen CYP2D6-Hemmern verabreicht werden. Möglicherweise ist eine tiefere Erhaltungsdosis von Sertindol erforderlich, sowie eine sorgfältige EKG-Überwachung vor und nach jeder Dosisanpassung dieser Arzneimittel notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP3A: Geringfügige Erhöhungen (<25%) der Sertindol-Plasmakonzentration konnten für Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin, ein CYP3A-Hemmer) und Calziumantagonisten (Diltiazem, Verapamil) nachgewiesen werden. Bei langsamen CYP2D6 Metabolisierern könnte die Wirkung jedoch ausgeprägter sein (da die Metabolisierung von Sertindol über CYP2D6 wie auch CYP3A erfolgt). Da es nicht möglich ist, langsame CYP2D6 Metabolisierer routinemässig zu erfassen, ist die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-Hemmern und Sertindol kontraindiziert, da dies zu signifikant erhöhten Sertindol-Spiegeln führen kann (siehe «Kontraindikationen»).
• +Verlängerungen des QT-Intervalls infolge der Serdolect-Behandlung können durch die gleichzeitige Gabe von anderen Medikamenten, die auch das QT-Intervall erhöhen, verstärkt werden. Die gleichzeitige Gabe solcher Medikamente stellt daher eine Kontraindikation dar (siehe Kontraindikationen).
• +Solch eine Wechselwirkung kann z.B. zwischen Chinidin und Sertindol auftreten. Zusätzlich zum Einfluss auf die QT-Intervall-Verlängerung (siehe Kontraindikationen) wird CYP2D6 durch Chinidin erheblich gehemmt.
• +Sertindol wird extensiv metabolisiert durch die CYP2D6 und CYP3A Isozyme des Cytochrom P450 Systems. CYP2D6 ist polymorph in der Population. Beide Isoenzyme können durch eine Reihe von psychotropen und anderen Medikamenten gehemmt werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +CYP2D6: Bei Patienten, welche gleichzeitig Fluoxetin oder Paroxetin (starke CYP2D6-Hemmer) einnehmen, ist die Plasmakonzentration von Sertindol um den Faktor 2-3 erhöht. Aus diesem Grund sollte Sertindol nur mit grösster Vorsicht gleichzeitig mit diesen oder anderen CYP2D6-Hemmern verabreicht werden. Möglicherweise ist eine tiefere Erhaltungsdosis von Sertindol erforderlich, sowie eine sorgfältige EKG-Überwachung vor und nach jeder Dosisanpassung dieser Arzneimittel notwendig (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +CYP3A: Geringfügige Erhöhungen (<25%) der Sertindol-Plasmakonzentration konnten für Makrolidantibiotika (z.B. Erythromycin, ein CYP3A-Hemmer) und Calziumantagonisten (Diltiazem, Verapamil) nachgewiesen werden. Bei langsamen CYP2D6 Metabolisierern könnte die Wirkung jedoch ausgeprägter sein (da die Metabolisierung von Sertindol über CYP2D6 wie auch CYP3A erfolgt). Da es nicht möglich ist, langsame CYP2D6 Metabolisierer routinemässig zu erfassen, ist die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A-Hemmern und Sertindol kontraindiziert, da dies zu signifikant erhöhten Sertindol-Spiegeln führen kann (siehe Kontraindikationen).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Sertindol war in tierexperimentellen Reproduktionsstudien nicht teratogen. In entsprechenden Studien beeinflusste die Substanz, bei Plasmakonzentrationen die unter den therapeutisch erzielten lagen, die Fertilität männlicher Mäuse und Ratten. In einer Peri-/Postnatal-Studie wurde beim Nachwuchs von mit humantherapeutisch relevanten Dosen von Sertindol behandelten weiblichen Ratten eine verminderte Fertilität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +Fertilität
• +Sertindol war in tierexperimentellen Reproduktionsstudien nicht teratogen. In entsprechenden Studien beeinflusste die Substanz, bei Plasmakonzentrationen die unter den therapeutisch erzielten lagen, die Fertilität männlicher Mäuse und Ratten. In einer Peri-/Postnatal-Studie wurde beim Nachwuchs von mit humantherapeutisch relevanten Dosen von Sertindol behandelten weiblichen Ratten eine verminderte Fertilität beobachtet (siehe Präklinische Daten).
• -Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien mit einer Inzidenz über 1%, die mit der Einnahme von Serdolect in Zusammenhang gebracht werden und häufiger waren als unter Placebo, sind (in abnehmender Reihenfolge der Häufigkeit): Rhinitis/nasale Kongestion, Ejakulationsstörungen (vermindertes Ejakulationsvolumen), Schwindel, Mundtrockenheit, orthostatische Hypotonie, Arthralgie, Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Dyspnoe, Parästhesien, Impotenz und QT-Verlängerungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien mit einer Inzidenz über 1 %, die mit der Einnahme von Serdolect in Zusammenhang gebracht werden und häufiger waren als unter Placebo, sind (in abnehmender Reihenfolge der Häufigkeit): Rhinitis/nasale Kongestion, Ejakulationsstörungen (vermindertes Ejakulationsvolumen), Schwindel, Mundtrockenheit, orthostatische Hypotonie, Arthralgie, Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Dyspnoe, Parästhesien, Impotenz und QT-Verlängerungen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit unbekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), Häufigkeit unbekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Gelegentlich: Synkope, Konvulsionen, Bewegungsstörungen (vor allem tardive Dyskinesie, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Fälle eines Malignen Neuroleptischen Syndroms (MNS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Synkope, Konvulsionen, Bewegungsstörungen (vor allem tardive Dyskinesie, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Selten: Fälle eines Malignen Neuroleptischen Syndroms (MNS) (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Häufig: Periphere Ödeme, QT-Verlängerung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Torsade de pointes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: Periphere Ödeme, QT-Verlängerung (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Gelegentlich: Torsade de pointes (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Häufig: Orthostatische Hypotonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: Orthostatische Hypotonie (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Häufigkeit unbekannt: Arzneimittelentzugssyndrom beim Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -
• +Häufigkeit unbekannt: Arzneimittelentzugssyndrom beim Neugeborenen (siehe Schwangerschaft/Stillzeit).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Die Erfahrungen mit Serdolect bei einer akuten Überdosierung sind beschränkt. Todesfälle sind aufgetreten. Es sind Fälle bekannt von Patienten, die sich nach Einnahme von mehreren Hundert mg (bis 840 mg) ohne Folgen wieder erholten. Zeichen einer Überdosierung waren Somnolenz, undeutliches Sprechen, Tachykardie, Hypotension und vorübergehende Verlängerung des QTc-Intervalls.
• +Die Erfahrungen mit Serdolect bei einer akuten Überdosierung sind beschränkt. Todesfälle sind aufgetreten. Es sind Fälle bekannt von Patienten, die sich nach Einnahme von mehreren Hundert mg (bis 840 mg) ohne Folgen wieder erholten.
• +Anzeichen und Symptome
• +Zeichen einer Überdosierung waren Somnolenz, undeutliches Sprechen, Tachykardie, Hypotension und vorübergehende Verlängerung des QTc-Intervalls.
• -Behandlung: Bei akuter Überdosierung sind die Atemwege freizuhalten und eine ausreichende Sauerstoffversorgung ist sicherzustellen.
• +Behandlung
• +Bei akuter Überdosierung sind die Atemwege freizuhalten und eine ausreichende Sauerstoffversorgung ist sicherzustellen.
• -ATC-Code: N05AE03
• +ATC-Code
• +N05AE03
• -Unter Sertindol traten 31 kardiale Todesfälle auf gegenüber 12 unter Risperidon (Hazard Ratio 2.84, 95% CI 1.45-5.5). Ebenso waren plötzliche Todesfälle unter Sertindol mit 13 Fällen deutlich häufiger als unter Risperidon mit 3 Fällen (Hazard Ratio 5.1, 95% CI 1.45-17.9).
• +Unter Sertindol traten 31 kardiale Todesfälle auf gegenüber 12 unter Risperidon (Hazard Ratio 2,84; 95% CI 1,45-5,5). Ebenso waren plötzliche Todesfälle unter Sertindol mit 13 Fällen deutlich häufiger als unter Risperidon mit 3 Fällen (Hazard Ratio 5,1; 95% CI 1,45-17,9).
• +Pharmakodynamik
• +Siehe Wirkungsmechanismus.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Siehe Wirkungsmechanismus.
• +
• -Sertindol wird über die Leber ausgeschieden, und zwar mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 3 Tagen. Die Clearance von Sertindol nimmt bei wiederholter Gabe bis auf ungefähr 14 l/Stunde ab (bei Frauen ist die scheinbare Clearance etwa 20% niedriger als bei Männern, obwohl die auf die fettfreie Körpermasse korrigierten Clearance-Werte vergleichbar sind). Daher ist aufgrund einer Erhöhung der systemischen Bioverfügbarkeit die Kumulierung nach wiederholter Gabe höher, als nach Extrapolation von Einzeldosenergebnissen zu erwarten wäre. Dennoch ist im Steady-State die Clearance dosisunabhängig und die Plasmakonzentrationen sind dosisproportional. Aufgrund des Polymorphismus beim Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) liegt eine mässig ausgeprägte interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Sertindol vor. Die Sertindol-Clearancewerte von Patienten, denen dieses Leberenzym fehlt, betragen nur die Hälfte oder ein Drittel der Werte von guten CYP2D6-Metabolisierern. Bei diesen schlechten Metabolisierern (bis zu 10% der Bevölkerung) werden daher die Plasmaspiegel das Zwei- bis Dreifache des Normalwertes betragen. Die Sertindol-Konzentration ist kein Prädiktor für die therapeutische Wirksamkeit bei einem einzelnen Patienten; die individuelle Dosiseinstellung wird daher am besten durch eine Beurteilung der therapeutischen Wirkung und der Verträglichkeit vorgenommen.
• +Sertindol wird über die Leber ausgeschieden, und zwar mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 3 Tagen. Die Clearance von Sertindol nimmt bei wiederholter Gabe bis auf ungefähr 14 l/Stunde ab (bei Frauen ist die scheinbare Clearance etwa 20 % niedriger als bei Männern, obwohl die auf die fettfreie Körpermasse korrigierten Clearance-Werte vergleichbar sind). Daher ist aufgrund einer Erhöhung der systemischen Bioverfügbarkeit die Kumulierung nach wiederholter Gabe höher, als nach Extrapolation von Einzeldosenergebnissen zu erwarten wäre. Dennoch ist im Steady-State die Clearance dosisunabhängig und die Plasmakonzentrationen sind dosisproportional. Aufgrund des Polymorphismus beim Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) liegt eine mässig ausgeprägte interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Sertindol vor. Die Sertindol-Clearancewerte von Patienten, denen dieses Leberenzym fehlt, betragen nur die Hälfte oder ein Drittel der Werte von guten CYP2D6-Metabolisierern. Bei diesen schlechten Metabolisierern (bis zu 10 % der Bevölkerung) werden daher die Plasmaspiegel das Zwei- bis Dreifache des Normalwertes betragen. Die Sertindol-Konzentration ist kein Prädiktor für die therapeutische Wirksamkeit bei einem einzelnen Patienten; die individuelle Dosiseinstellung wird daher am besten durch eine Beurteilung der therapeutischen Wirkung und der Verträglichkeit vorgenommen.
• -Das Verteilungsvolumen (Vβ/F) von Sertindol nach wiederholter Dosierung beträgt ungefähr 20 l/kg. Sertindol ist zu etwa 99.5% an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumine und α1-azide Glykoproteine.
• -Sertindol dringt in die roten Blutkörperchen ein mit einem Blut/Plasma Verhältnis von 1.0. Sertindol durchdringt leicht die Blut-Hirn Schranke und die Plazentabarriere.
• -Bei Patienten, die mit den empfohlenen Dosen behandelt werden, liegen 90% der gemessenen Serumkonzentrationen unter 140 ng/ml (≈320 nmol/l).
• +Das Verteilungsvolumen (Vβ/F) von Sertindol nach wiederholter Dosierung beträgt ungefähr 20 l/kg. Sertindol ist zu etwa 99,5% an Plasmaproteine gebunden, primär an Albumine und α1-azide Glykoproteine.
• +Sertindol dringt in die roten Blutkörperchen ein mit einem Blut/Plasma Verhältnis von 1,0. Sertindol durchdringt leicht die Blut-Hirn Schranke und die Plazentabarriere.
• +Bei Patienten, die mit den empfohlenen Dosen behandelt werden, liegen 90% der gemessenen Serumkonzentrationen unter 140 ng/ml (≈ 320 nmol/l).
• -Sertindol und seine Metaboliten werden sehr langsam ausgeschieden, insgesamt werden 14 Tage nach Verabreichung 50-60% einer radioaktiv markierten oralen Dosis wiedergefunden. Etwa 4% der Dosis werden im Urin als Muttersubstanz plus Metaboliten ausgeschieden, wovon weniger als 1% der Dosis als Ausgangsverbindung vorliegt. Die Ausscheidung der restlichen Muttersubstanz und der restlichen Metaboliten erfolgt hauptsächlich über die Faeces.
• +Sertindol und seine Metaboliten werden sehr langsam ausgeschieden, insgesamt werden 14 Tage nach Verabreichung 50-60% einer radioaktiv markierten oralen Dosis wiedergefunden. Etwa 4% der Dosis werden im Urin als Muttersubstanz plus Metaboliten ausgeschieden, wovon weniger als 1 % der Dosis als Ausgangsverbindung vorliegt. Die Ausscheidung der restlichen Muttersubstanz und der restlichen Metaboliten erfolgt hauptsächlich über die Faeces.
• -Ältere Patienten: Eine pharmakokinetische Studie zeigte keine Unterschiede zwischen jungen und älteren Patienten.
• -Reduzierte Nierenfunktion: Die Clearance von Sertindol ist unverändert bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Dialysepatienten war ausserdem die Pharmakokinetik von Sertindol nicht beeinträchtigt.
• -Reduzierte Leberfunktion: Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion ergab, dass die Clearance etwa um die Hälfte reduziert war.
• +Ältere Patienten
• +Eine pharmakokinetische Studie zeigte keine Unterschiede zwischen jungen und älteren Patienten.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Clearance von Sertindol ist unverändert bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei Dialysepatienten war ausserdem die Pharmakokinetik von Sertindol nicht beeinträchtigt.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Eine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion ergab, dass die Clearance etwa um die Hälfte reduziert war.
• -Eine QT-Verlängerung im EKG, möglicherweise infolge einer Hemmung des verzögerten Gleichrichter-Kaliumkanals (IKr, HERG), wurde in tierexperimentellen Studien beobachtet. In Kaninchen-Herzfasern und Purkinje-Fasern von Hunden fehlen für Sertindol jedoch die frühen Nachdepolarisationen. Frühe Nachdepolarisationen gelten als mitverantwortliche Auslöser von Torsade de pointes. Sertindol induzierte auch bei experimentell herbeigeführter schwerer Hypokalämie (1.5 mmol/l) und Bradykardie keine Kammerarrhythmien vom Typ Torsade de pointes in Kaninchenherzen nach operativer Entfernung des AV-Knotens.
• +Eine QT-Verlängerung im EKG, möglicherweise infolge einer Hemmung des verzögerten Gleichrichter-Kaliumkanals (IKr, HERG), wurde in tierexperimentellen Studien beobachtet. In Kaninchen-Herzfasern und Purkinje-Fasern von Hunden fehlen für Sertindol jedoch die frühen Nachdepolarisationen. Frühe Nachdepolarisationen gelten als mitverantwortliche Auslöser von Torsade de pointes. Sertindol induzierte auch bei experimentell herbeigeführter schwerer Hypokalämie (1,5 mmol/l) und Bradykardie keine Kammerarrhythmien vom Typ Torsade de pointes in Kaninchenherzen nach operativer Entfernung des AV-Knotens.
• +Reproduktionstoxizität
• +
• -Nach oraler Verabreichung von Sertindol an Mäuse und Ratten zeigte sich nach Dosen ≥ 0.14 mg/kg, resultierend in systemischer Exposition kleiner/gleich der beim Menschen erwarteten Exposition, eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität. Die innerhalb von 7 Wochen reversible Verminderung der Fertilität männlicher adulter Tiere ist wahrscheinlich auf eine antagonistische Wirkung am α1-Adrenorezeptor sowie zusätzliche Interaktionen mit Serotoninrezeptoren und Prolaktinsekretion zurückzuführen.
• -In einer Peri-/Postnatalen-Studie an Ratten wurde eine erhöhte Mortalität sowie ein vermindertes Wachstum und eine verspätete Entwicklung der Jungtiere bei Dosierungen (≥0.6 mg/kg) festgestellt, die mit einer Wirkung auf das Muttertier verbunden waren und der empfohlenen Dosierung auf einer mg/m2 Basis entsprachen oder diese unterschritten. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) wurde mit kleiner 0.2 mg/kg ermittelt. Paarungshäufigkeit und Fertilität der Nachkommen von weiblichen Ratten, die Sertindol erhalten hatten, waren reduziert.
• -Sertindol erwies sich in einer Reihe von In vitro- und In vivo-Genotoxizitätsstudien als nicht toxisch. An Mäusen und Ratten durchgeführte Kanzerogenitätsstudien zeigten keine für die klinische Anwendung von Sertindol relevanten tumorigenen Wirkungen.
• +Nach oraler Verabreichung von Sertindol an Mäuse und Ratten zeigte sich nach Dosen ≥ 0,14 mg/kg, resultierend in systemischer Exposition kleiner/gleich der beim Menschen erwarteten Exposition, eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität. Die innerhalb von 7 Wochen reversible Verminderung der Fertilität männlicher adulter Tiere ist wahrscheinlich auf eine antagonistische Wirkung am α1-Adrenorezeptor sowie zusätzliche Interaktionen mit Serotoninrezeptoren und Prolaktinsekretion zurückzuführen.
• +In einer Peri-/Postnatalen-Studie an Ratten wurde eine erhöhte Mortalität sowie ein vermindertes Wachstum und eine verspätete Entwicklung der Jungtiere bei Dosierungen (≥ 0,6 mg/kg) festgestellt, die mit einer Wirkung auf das Muttertier verbunden waren und der empfohlenen Dosierung auf einer mg/m2 Basis entsprachen oder diese unterschritten. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) wurde mit kleiner 0,2 mg/kg ermittelt. Paarungshäufigkeit und Fertilität der Nachkommen von weiblichen Ratten, die Sertindol erhalten hatten, waren reduziert.
• +Sertindol erwies sich in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Genotoxizitätsstudien als nicht toxisch.
• +Karzinogenität
• +An Mäusen und Ratten durchgeführte Kanzerogenitätsstudien zeigten keine für die klinische Anwendung von Sertindol relevanten tumorigenen Wirkungen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) in der Originalverpackung
• -aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) in der Originalverpackung aufbewahren.
• -53845 (Swissmedic).
• +53845 (Swissmedic)
• -Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon.
• +Lundbeck (Schweiz) AG, Opfikon
• -Juni 2016.
• -04102016FI
• +Oktober 2020
• +25012021FI