• -Wirkstoff: Topotecanum ut Topotecani hydrochloridum.
• -Hilfsstoffe Lyophilisat: Mannitolum, Acidum tartaricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum.
• -Hilfsstoffe Kapseln: Excipiens pro capsula.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lyophilisat: Stechampullen zu 1 mg (mit zusätzlich 10% Füllzuschlag) und 4 mg.
• -Kapseln zu 0.25 mg und 1 mg.
• -
• +Wirkstoffe
• +Topotecanum ut Topotecani hydrochloridum.
• +Hilfsstoffe
• +Lyophilisat: Mannitolum, Acidum tartaricum, Acidum hydrochloricum, Natrii hydroxidum (corresp. 0.46 mg Natrium / 1 mg Ampulle resp. 1.68 mg Natrium / 4 mg Ampulle).
• +Hilfsstoffe Kapseln: Olea herbaria hydrogenatum, Glyceryl Monostearate, Titanii dioxidum, Ferrum oxidum rubrum (nur in der 1 mg Kapsel), Gelatinum, Ferrum oxidum nigrae, Lacca, Propylenglycolum, Kalii hydroxidum.
• +
• +
• -Vor Beginn einer Behandlung mit Hycamtin müssen die Patienten folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm3 (Leukozytenzahl ≥3'500/mm3), Thrombozytenzahl ≥100'000/mm³ und Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).
• +Vor Beginn einer Behandlung mit Hycamtin müssen die Patienten folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥ 1'500/mm3 (Leukozytenzahl ≥ 3'500/mm3), Thrombozytenzahl ≥ 100'000/mm³ und Hämoglobinwert ≥ 9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).
• -Weitere Gaben von Hycamtin sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥1'000/mm3, die Thrombozytenzahl ≥100'000/mm3 und der Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.
• -Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500/mm3) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollten wie folgt behandelt werden:
• +Weitere Gaben von Hycamtin sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥ 1'000/mm3, die Thrombozytenzahl ≥ 100'000/mm3 und der Hämoglobinwert ≥ 9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.
• +Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500/mm3) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollten wie folgt behandelt werden:
• -Bei Patientinnen mit febriler Neutropenie (Neutrophilenzahl <1'000/mm3 bei einer Körpertemperatur von 38 °C oder höher) wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken. Alternativ zur Dosisreduktion wird die Gabe von G-CSF ab Tag 4 des Zyklus empfohlen (mindestens 24 Stunden nach der letzten Hycamtin-Gabe). Sollte trotz der Anwendung von G-CSF eine febrile Neutropenie auftreten, wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis in späteren Zyklen um weitere 20% auf 0.45 mg/m² zu senken.
• +Bei Patientinnen mit febriler Neutropenie (Neutrophilenzahl < 1'000/mm3 bei einer Körpertemperatur von 38°C oder höher) wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken. Alternativ zur Dosisreduktion wird die Gabe von G-CSF ab Tag 4 des Zyklus empfohlen (mindestens 24 Stunden nach der letzten Hycamtin-Gabe). Sollte trotz der Anwendung von G-CSF eine febrile Neutropenie auftreten, wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis in späteren Zyklen um weitere 20% auf 0.45 mg/m² zu senken.
• -Weitere Gaben von Hycamtin sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥1'000/mm3, die Thrombozytenzahl ≥100'000/mm3 und der Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.
• -Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <500/mm3) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollte eine um 0.4 mg/m2/Tag reduzierte Dosis, d.h. 1.9 mg/m2/Tag, verabreicht werden (oder anschliessend, falls nötig, auf 1.5 mg/m2/Tag reduziert). Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die Thrombozytenzahl unter 25'000/mm3 abfällt. In klinischen Studien wurde die Behandlung abgesetzt, wenn eine Dosisreduktion <1.5 mg/m2 erforderlich war.
• +Weitere Gaben von Hycamtin sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥ 1'000/mm3, die Thrombozytenzahl ≥ 100'000/mm3 und der Hämoglobinwert ≥ 9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.
• +Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500/mm3) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollte eine um 0.4 mg/m2/Tag reduzierte Dosis, d.h. 1.9 mg/m2/Tag, verabreicht werden (oder anschliessend, falls nötig, auf 1.5 mg/m2/Tag reduziert). Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die Thrombozytenzahl unter 25'000/mm3 abfällt. In klinischen Studien wurde die Behandlung abgesetzt, wenn eine Dosisreduktion <1.5 mg/m2 erforderlich war.
• -Für die i.v. Verabreichung von Topotecan ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von >40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Monotherapie-Dosis für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 bis 39 ml/min beträgt 0.75 mg/m2/Tag i.v. Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min vor (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Für die orale Verabreichung von Topotecan bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min wird aufgrund von Modellrechnungen zur Exposition zu Topotecan eine Dosis von 1.9 mg/m2/Tag empfohlen. Für Patienten, die eine Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min aufweisen, liegen keine Dosierungsempfehlungen vor (siehe «Pharmakokinetik – Bestimmte Patientengruppen»).
• +Für die i.v. Verabreichung von Topotecan ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Monotherapie-Dosis für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 bis 39 ml/min beträgt 0.75 mg/m2/Tag i.v. Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min vor (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Für die orale Verabreichung von Topotecan bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min wird aufgrund von Modellrechnungen zur Exposition zu Topotecan eine Dosis von 1.9 mg /m2 / Tag empfohlen. Für Patienten, die eine Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min aufweisen, liegen keine Dosierungsempfehlungen vor (siehe «Pharmakokinetik – Bestimmte Patientengruppen»).
• -Das Lyophilisat muss rekonstituiert werden und weiter verdünnt (siehe «Sonstige Hinweise»).
• +Das Lyophilisat muss rekonstituiert werden und weiter verdünnt (siehe «Sonstige Hinweise»)
• -·Vorbestehende schwere Knochenmarkdepression (Neutrophilenzahl <1'500/mm3, Leukozytenzahl <3'500/mm3 und/oder Thrombozytenzahl <100'000/mm3);
• +·Vorbestehende schwere Knochenmarkdepression (Neutrophilenzahl < 1'500/mm3, Leukozytenzahl < 3'500/mm3 und/oder Thrombozytenzahl < 100'000/mm3);
• +Nur für das Lyophilisat in der Stechampulle:
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Stechampulle, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von oralem Cyclosporin A (15 mg/kg), einem Inhibitor der Transporter ABCB1 (P-gp) und ABCC1 (MRP-1), sowie des metabolisierenden Enzyms CYP3A4, innerhalb von 4 Stunden nach dem oralen Topotecan, war die AUC0-24h des Topotecanlactons beziehungsweise von Topotecan um ungefähr das 2.0und 2.5-fache höher.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von oralem Cyclosporin A (15 mg/kg), einem Inhibitor der Transporter ABCB1 (P-gp) und ABCC1 (MRP-1), sowie des metabolisierenden Enzyms CYP3A4, innerhalb von 4 Stunden nach dem oralen Topotecan, war die AUC0-24h des Topotecanlactons beziehungsweise von Topotecan um ungefähr das 2.0- und 2.5-fache höher.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -ATC-Code: L01XX17
• -Wirkungsmechanismus:
• +ATC-Code
• +L01XX17
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -Absorption:
• +Absorption
• -Distribution:
• +Distribution
• -Metabolismus:
• -Topotecan wird teilweise metabolisiert. Es erfolgt in der Leber hauptsächlich (<30%) eine nicht-enzymatische, pH-abhängige Hydrolyse des Lactonrings zur inaktiven Hydroxycarbonsäure. Ferner erfolgt zu <10% Metabolisierung zu N-Desmethyl-Topotecan mit ähnlicher oder geringerer Aktivität als die Ausgangssubstanz und zu inaktiven O-Glucuroniden von Topotecan und N-Desmethyl-Topotecan.
• -Elimination:
• -Die Clearance beträgt 64 l/h, die terminale Eliminationshalbwertszeit 2–3 h.
• +Metabolismus
• +Topotecan wird teilweise metabolisiert. Es erfolgt in der Leber hauptsächlich (<30%) eine nicht-enzymatische, pH-abhängige Hydrolyse des Lactonrings zur inaktiven Hydroxycarbonsäure. Ferner erfolgt zu < 10% Metabolisierung zu N-Desmethyl-Topotecan mit ähnlicher oder geringerer Aktivität als die Ausgangssubstanz und zu inaktiven O-Glucuroniden von Topotecan und N-Desmethyl-Topotecan.
• +Elimination
• +Die Clearance beträgt 64 l/h, die terminale Eliminationshalbwertszeit 2 – 3 h.
• -Die rekonstituierte Lösung (vgl. «Hinweise für die Handhabung») ist 24 h bei 30 °C physikalisch und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.
• -Die verdünnte Infusionslösung (vgl. «Hinweise für die Handhabung») ist 24 h bei 25 °C und 7 Tage bei 5 °C physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.
• +Die rekonstituierte Lösung (vgl. «Hinweise für die Handhabung») ist 24 h bei 30°C physikalisch und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2 – 8°C) aufbewahrt werden.
• +Die verdünnte Infusionslösung (vgl. «Hinweise für die Handhabung») ist 24 h bei 25°C und 7 Tage bei 5°C physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2 – 8°C) aufbewahrt werden.
• -Lyophilisat: Nicht über 30 °C, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Kapseln: Im Kühlschrank (2-8 °C) und in der Originalverpackung, vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.
• -Hinweise für die Handhabung:
• +Lyophilisat: Nicht über 30°C, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Kapseln: Im Kühlschrank (2-8°C) und in der Originalverpackung, vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.
• +Hinweise für die Handhabung
• -Oktober 2019.
• +Dezember 2020.