• -In kontrollierten klinischen Studien zeigte sich, dass Aricept 5 mg und 10 mg, 1x/Tag eingenommen, wirksame Dosen sind. Obwohl keine statistisch signifikant grössere Wirkung mit der 10 mg Dosis nachgewiesen werden konnte, weisen die Resultate darauf hin, dass gewisse Patienten bei der höheren Dosis von einer besseren Wirkung profitieren können.
• -Die Behandlung sollte mit einer Dosis von einmal täglich 5 mg begonnen werden. Die Dosis von 5 mg täglich soll während mindestens einem Monat eingenommen werden, da erst nach einem Monat das klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilt werden kann und erst dann die ”Steady state” Konzentration von Donepezil erreicht wird. Nach der klinischen Beurteilung der 1monatigen Therapie mit täglich 5 mg kann die einmal tägliche Dosis von 5 mg auf 10 mg gesteigert werden.
• +In kontrollierten klinischen Studien zeigte sich, dass Aricept 5 mg und 10 mg, 1×/Tag eingenommen, wirksame Dosen sind. Obwohl keine statistisch signifikant grössere Wirkung mit der 10 mg Dosis nachgewiesen werden konnte, weisen die Resultate darauf hin, dass gewisse Patienten bei der höheren Dosis von einer besseren Wirkung profitieren können.
• +Die Behandlung sollte mit einer Dosis von einmal täglich 5 mg begonnen werden. Die Dosis von 5 mg täglich soll während mindestens einem Monat eingenommen werden, da erst nach einem Monat das klinische Ansprechen auf die Behandlung beurteilt werden kann und erst dann die «Steady state» Konzentration von Donepezil erreicht wird. Nach der klinischen Beurteilung der 1monatigen Therapie mit täglich 5 mg kann die einmal tägliche Dosis von 5 mg auf 10 mg gesteigert werden.
• -Nach Absetzen der Therapie wurde ein graduelles Abklingen der günstigen Wirkungen von Aricept/-Evess beobachtet. Es gibt keine Hinweise für eine “rebound” Wirkung nach abruptem Therapieabbruch.
• +Nach Absetzen der Therapie wurde ein graduelles Abklingen der günstigen Wirkungen von Aricept/-Evess beobachtet. Es gibt keine Hinweise für eine «rebound» Wirkung nach abruptem Therapieabbruch.
• -Dasselbe Dosierungsschema kann bei Patienten mit Nieren- oder leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden (siehe auch “Pharmakokinetik“).
• +Dasselbe Dosierungsschema kann bei Patienten mit Nieren- oder leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden (siehe auch «Pharmakokinetik»).
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Piperidin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (siehe „Zusammensetzung“).
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Piperidin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Herz / Kreislauf
• -Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer eine vagotone Wirkung auf die Herzfrequenz ausüben. Es kann dadurch beispielsweise zu einer Bradykardie kommen. Das mögliche Auftreten dieser Wirkung kann insbesondere bei Patienten mit “Sick-Sinus-Syndrom” und anderen Störungen des supraventrikulären Reizleitungssystems des Herzens, wie sinoatrialem oder atrioventrikulärem Block, von Bedeutung sein.
• +Herz/Kreislauf
• +Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung können Cholinesterasehemmer eine vagotone Wirkung auf die Herzfrequenz ausüben. Es kann dadurch beispielsweise zu einer Bradykardie kommen. Das mögliche Auftreten dieser Wirkung kann insbesondere bei Patienten mit «Sick-Sinus-Syndrom» und anderen Störungen des supraventrikulären Reizleitungssystems des Herzens, wie sinoatrialem oder atrioventrikulärem Block, von Bedeutung sein.
• -* Fisher’s Exact Test (zweiseitig)
• +* Fisher's Exact Test (zweiseitig)
• -Es gibt keine kontrollierten klinischen Studien bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben keine Teratogenität, jedoch bei hohen Dosen eine leichte Foetotoxizität gezeigt (siehe „Präklinische Daten“). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Es gibt keine kontrollierten klinischen Studien bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien haben keine Teratogenität, jedoch bei hohen Dosen eine leichte Foetotoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Unerwünschte Wirkungen, die öfter als vereinzelt aufgetreten sind, sind nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% - <10%), gelegentlich (≥0.1% - <1%), selten (≥0.01% - <0.1%), sehr selten (<0.01%).
• +Unerwünschte Wirkungen, die öfter als vereinzelt aufgetreten sind, sind nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1%-<10%), gelegentlich (≥0.1%-<1%), selten (≥0.01%-<0.1%), sehr selten (<0.01%).
• -Bei Untersuchungen an Patienten auf Synkopen oder Krampfanfälle sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen erwogen werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Bei Untersuchungen an Patienten auf Synkopen oder Krampfanfälle sollte die Möglichkeit eines Herzblocks oder langer Sinuspausen erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Als AChE-Hemmer verstärkt Donepezil die cholinergen Funktionen im Zentralnervensystem, wodurch sein therapeutischer Nutzen entsteht. Da das Enzym AChE auch ausserhalb des Zentralnervensystems in den roten Blutzellen vorhanden ist, stellt die Messung der AChE-Aktivität in Erythrocytenmembranen einen Index für die Pharmakodynamik von Donepezil dar. Dieser Ersatzmarker wurde sowohl in einigen pharmakokinetischen / pharmakodynamischen Studien am Menschen als auch in kontrollierten, klinischen Studien untersucht.
• +Als AChE-Hemmer verstärkt Donepezil die cholinergen Funktionen im Zentralnervensystem, wodurch sein therapeutischer Nutzen entsteht. Da das Enzym AChE auch ausserhalb des Zentralnervensystems in den roten Blutzellen vorhanden ist, stellt die Messung der AChE-Aktivität in Erythrocytenmembranen einen Index für die Pharmakodynamik von Donepezil dar. Dieser Ersatzmarker wurde sowohl in einigen pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Studien am Menschen als auch in kontrollierten, klinischen Studien untersucht.
• -Zwei randomisierte, doppelblinde Studien (Therapiedauer 12 bzw. 24 Wochen) zeigten statistisch signifikante Unterschiede zwischen Aricept (5 und 10 mg 1x täglich) und Placebo bei allen Messungen mit den beiden „Untersuchungsverfahren der primären Wirkung" (ADAS-cog (siehe oben) und CIBI-C plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus Version)). Das CIBI-C Plus misst global die Veränderungen der „Funktionsfähigkeit" der Patienten. Diese wird durch die Prüfung von vier Hauptfunktionsgebieten erhoben (Allgemeines, Wahrnehmung, Verhalten und Aktivität im täglichen Leben). Die Analysen der sekundären Wirkungsvariablen MMSE (Mini Mental State Examination) und CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of the boxes) unterstützt die Resultate der Analyse der primären Wirkung. In beiden Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, resp. eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Aricept/-Evess beeinflusst den degenerativen Prozess der Alzheimerschen Krankheit nicht.
• +Zwei randomisierte, doppelblinde Studien (Therapiedauer 12 bzw. 24 Wochen) zeigten statistisch signifikante Unterschiede zwischen Aricept (5 und 10 mg 1× täglich) und Placebo bei allen Messungen mit den beiden «Untersuchungsverfahren der primären Wirkung» (ADAS-cog (siehe oben) und CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus Version)). Das CIBI-C Plus misst global die Veränderungen der «Funktionsfähigkeit» der Patienten. Diese wird durch die Prüfung von vier Hauptfunktionsgebieten erhoben (Allgemeines, Wahrnehmung, Verhalten und Aktivität im täglichen Leben). Die Analysen der sekundären Wirkungsvariablen MMSE (Mini Mental State Examination) und CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of the boxes) unterstützt die Resultate der Analyse der primären Wirkung. In beiden Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, resp. eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Aricept/-Evess beeinflusst den degenerativen Prozess der Alzheimerschen Krankheit nicht.
• -Die orale Verabreichung von Aricept/-Evess führt zu reproduzierbaren Plasmaspiegeln. Die maximale Konzentration wird 3 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die Plasmakonzentration und die AUC steigen proportional zur verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 70 Stunden, so dass die Verabreichung bei 1x täglicher Dosierung allmählich zum Erreichen der “steady-state” Plasmakonzentration führt. Diese wird ca. 2-3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Nach Erreichen des “steady states” schwankt die Donepezil-Plasmakonzentration und die damit verbundene pharmakodynamische Aktivität nur gering. Dabei liegt die durchschnittliche maximale Konzentration bei 34.1 ng/ml für die 5 mg Dosis und bei 60.5 ng/ml für die 10 mg Dosis.
• +Die orale Verabreichung von Aricept/-Evess führt zu reproduzierbaren Plasmaspiegeln. Die maximale Konzentration wird 3 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die Plasmakonzentration und die AUC steigen proportional zur verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 70 Stunden, so dass die Verabreichung bei 1× täglicher Dosierung allmählich zum Erreichen der «steady-state» Plasmakonzentration führt. Diese wird ca. 2-3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Nach Erreichen des «steady states» schwankt die Donepezil-Plasmakonzentration und die damit verbundene pharmakodynamische Aktivität nur gering. Dabei liegt die durchschnittliche maximale Konzentration bei 34.1 ng/ml für die 5 mg Dosis und bei 60.5 ng/ml für die 10 mg Dosis.
• -Das Verteilungsvolumen im “steady state” beträgt 12 l/kg. Donepezil wird zu etwa 96% an menschliche Plasmaproteine (hauptsächlich an Albumin zu ca. 75% und an alpha-1-saures Glycoprotein zu ca. 21% über Konzentrationen von 2-1000 ng/ml) gebunden. Die Verteilung von Donepezil in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschliessend untersucht. In einer Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezil 28% der Radioaktivität unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezil und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.
• -Das durchschnittliche Verhältnis Liquorkonzentration / Plasmakonzentration lag bei 15.7%.
• +Das Verteilungsvolumen im «steady state» beträgt 12 l/kg. Donepezil wird zu etwa 96% an menschliche Plasmaproteine (hauptsächlich an Albumin zu ca. 75% und an alpha-1-saures Glycoprotein zu ca. 21% über Konzentrationen von 2-1000 ng/ml) gebunden. Die Verteilung von Donepezil in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschliessend untersucht. In einer Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezil 28% der Radioaktivität unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezil und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.
• +Das durchschnittliche Verhältnis Liquorkonzentration/Plasmakonzentration lag bei 15.7%.
• -Nach einer Einzeldosis war die Donepezil-Clearance bei Patienten mit stabiler Alkohol-Zirrhose (SGOT,SGPT: normal bis ungefähr viermal obere Normgrenze) um ca. 20% reduziert im Vergleich zu lebergesunden Patienten. Bei Frauen mit stabiler Leberzirrhose (Child Pugh A und B) wurde eine Verdoppelung der AUC von Donepezil festgestellt. Eine Anpassung der initialen Dosis (5 mg) ist nicht nötig. Eine allfällige Dosissteigerung auf 10 mg (siehe „Dosierung/Anwendung“) erfordert eine besonders sorgfältige Überwachung. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Aricept/-Evess behandelt werden.
• +Nach einer Einzeldosis war die Donepezil-Clearance bei Patienten mit stabiler Alkohol-Zirrhose (SGOT,SGPT: normal bis ungefähr viermal obere Normgrenze) um ca. 20% reduziert im Vergleich zu lebergesunden Patienten. Bei Frauen mit stabiler Leberzirrhose (Child Pugh A und B) wurde eine Verdoppelung der AUC von Donepezil festgestellt. Eine Anpassung der initialen Dosis (5 mg) ist nicht nötig. Eine allfällige Dosissteigerung auf 10 mg (siehe «Dosierung/Anwendung») erfordert eine besonders sorgfältige Überwachung. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Aricept/-Evess behandelt werden.
• -Aricept/-Evess kann bis zu dem auf dem Behälter mit “EXP” bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Aricept/-Evess kann bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Pfizer AG, Zürich
• +Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.
• -Juni 2013
• -LLD V008
• +Juni 2013.
• +LLD V009