• -Wirkstoffe: Lamivudinum und Zidovudinum.
• -Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten (mit Bruchrille) zu 150 mg Lamivudinum und 300 mg Zidovudinum.
• +Wirkstoffe
• +Lamivudinum und Zidovudinum.
• +Hilfsstoffe
• +Excip. pro compresso obducto.
• -Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min wird die Verabreichung von Combivir nicht empfohlen (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min wird die Verabreichung von Combivir nicht empfohlen, da Combivir eine fixe Zweifachkombination ist und die Dosen der einzelnen Wirkstoffe nicht angepasst werden können (vgl. «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min kann eine Dosisreduktion der einzelnen Wirkstoffe notwendig sein, da die Lamivudin-Exposition signifikant erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», siehe «Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen»). Wenn wegen einer Nierenfunktionsstörung eine Dosisreduktion der einzelnen Wirkstoffe notwendig ist, sollten die Monopräparate gemäss den jeweiligen Fachinformationen angewendet werden.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Dosierung bei Kindern
• +Kinder und Jugendliche
• +Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Combivir erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Combivir mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei <1 % der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.
• +Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Combivir erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäss der Lamivudin Fachinformation indiziert. Da diese mit Combivir nicht erreicht werden kann, sollte Combivir abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen (siehe «Pharmakokinetik» und «Dosierung/Anwendung»).
• -Patienten mit zusätzlicher Hepatitis C-Virus-Infektion: Eine Verschlechterung der Anaemie unter Ribavirin wurde beobachtet, wenn Zidovudin Teil der HIV- Behandlung darstellt, obwohl der genaue Mechanismus erst geklärt werden muss. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Zidovudin nicht empfohlen, und eine Substitution von Zidovudin innerhalb der antiretroviralen Therapie sollte in Betracht gezogen werden, falls eine Kombinationstherapie bereits etabliert ist. Dies ist insbesondere wichtig bei Patienten mit einer bekannten Geschichte einer Zidovudin-indzierten Anaemie.
• +Patienten mit zusätzlicher Hepatitis C-Virus-Infektion: Eine Verschlechterung der Anämie unter Ribavirin wurde beobachtet, wenn Zidovudin Teil der HIV- Behandlung darstellt, obwohl der genaue Mechanismus erst geklärt werden muss. Daher wird die gleichzeitige Verabreichung von Ribavirin und Zidovudin nicht empfohlen, und eine Substitution von Zidovudin innerhalb der antiretroviralen Therapie sollte in Betracht gezogen werden, falls eine Kombinationstherapie bereits etabliert ist. Dies ist insbesondere wichtig bei Patienten mit einer bekannten Geschichte einer Zidovudin-induzierten Anämie.
• +HIV-Übertragung: Obwohl eine wirksame Virussuppression unter antiretroviraler Behandlung das sexuelle Übertragungsrisiko nachweislich deutlich vermindert, lässt sich ein Restrisiko nicht ausschliessen. Daher sind Vorsichtsmassnahmen gemäss den offiziellen Leitlinien zu ergreifen, um einer solchen Übertragung vorzubeugen.
• -Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit mässiger bis starker Niereninsuffizienz ist die terminale Plasmahalbwertszeit von Lamivudin aufgrund der verringerten Clearance erhöht. Die Dosierung sollte angepasst werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min wird die Verabreichung von Combivir deshalb nicht empfohlen.
• -Sonstiges: Patienten sollten vor einer gleichzeitigen Selbstmedikation gewarnt werden (vgl. «Interaktionen») und darüber aufgeklärt werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie, einschliesslich Combivir, das Übertragungsrisiko von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Entsprechende Vorsichtsmassnahmen müssen daher weiterhin angewendet werden.
• +Sonstiges: Patienten sollten vor einer gleichzeitigen Selbstmedikation gewarnt werden (vgl. «Interaktionen»).
• -Sorbitol: Die Koadministration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von 300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition (AUC∞ um 14%, 32% bzw. 36% sowie der Cmax von Lamivudin um 28%, 52% bzw. 55%. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.
• +Sorbitol: Die Koadministration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von 300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition (AUC∞) um 14 %, 32 % bzw. 36 % sowie der Cmax von Lamivudin um 28 %, 52 % bzw. 55 %. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.
• -Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Combivir mit Co-trimoxazol notwendig ist, sollte der Patient klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Combivir mit hochdosiertem Co-trimoxazol, wie es zur Behandlung der Pneumocystis jiroveci Pneumonie oder von Toxoplasmose zum Einsatz kommt, sollte vermieden werden. (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Combivir mit Co-trimoxazol notwendig ist, sollte der Patient klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Combivir mit hochdosiertem Co-trimoxazol, wie es zur Behandlung der Pneumocystis jiroveci Pneumonie oder von Toxoplasmose zum Einsatz kommt, sollte vermieden werden (vgl. «Kontraindikationen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Lamivudin und Zidovudin wurde im Rahmen des Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) an über 11‘000 bzw. 13'000 Frauen in der Schwangerschaft und in der postpartalen Phase beurteilt. Die aus dem APR vorliegenden Daten für den Menschen zeigen im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler unter Lamivudin oder Zidovudin (siehe «Klinische Studien»).
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Lamivudin und Zidovudin wurde im Rahmen des Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) an über 11'000 bzw. 13'000 Frauen in der Schwangerschaft und in der postpartalen Phase beurteilt. Die aus dem APR vorliegenden Daten für den Menschen zeigen im Vergleich zur Hintergrundinzidenz kein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler unter Lamivudin oder Zidovudin (siehe «Klinische Studien»).
• -Die unter Lamivudin beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000).
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Die unter Lamivudin beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr selten: Erythrozyptenaplasie.
• +Sehr selten: Erythrozytenaplasie.
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Respiratorische Funktionsstörungen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Allgemeine Störungen
• +Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Die unter Zidovudin beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1‘000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1‘000), sehr selten (<1/10‘000).
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Die unter Zidovudin beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Störungen des Nervensystems
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Herzerkrankungen
• -Respiratorische Funktionsstörungen
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebsstörungen- und Knochenerkrankungen
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Erkrankungen der Niere und der Harnwege
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• +Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Die Erfahrungen bezüglich Überdosierung von Combivir sind beschränkt. Nach einer akuten Überdosierung von Lamivudin und Zidovudin konnten neben den unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Nebenwirkungen keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome festgestellt werden. Über Todesfälle wurde nicht berichtet und alle Patienten erholten sich von den Folgen.
• +Anzeichen und Symptome
• +Die Erfahrungen bezüglich Überdosierung von Combivir sind beschränkt. Nach einer akuten Überdosierung von Lamivudin und Zidovudin konnten neben den unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Nebenwirkungen keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome festgestellt werden.
• +Behandlung
• -ATC-Code: J05AR01 - Nukleosidanaloga
• -Wirkmechanismus
• +ATC-Code
• +J05AR01 - Nukleosidanaloga
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +
• -Klinische Studien:
• -Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden Berichte von über 11‘000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4‘500 Expositionen während des 1. Trimesters, die 143 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 7‘200 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 207 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.1% (2.6, 3.7%) und bei 2.9% (2.5, 3.3%) im 2. und 3. Trimester.
• -Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR) wurden Berichte von über 13'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Zidovudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'100 Expositionen während des 1. Trimesters, die 133 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 9‘300 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 264 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.7, 3.8%) und bei 2.8% (2.5, 3.2%) im 2. und 3. Trimester.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden Berichte von über 11'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'500 Expositionen während des 1. Trimesters, die 143 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 7'200 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 207 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.1% (2.6, 3.7%) und bei 2.9% (2.5, 3.3%) im 2. und 3. Trimester.
• +Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR) wurden Berichte von über 13'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Zidovudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'100 Expositionen während des 1. Trimesters, die 133 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 9'300 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 264 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.7, 3.8%) und bei 2.8% (2.5, 3.2%) im 2. und 3. Trimester.
• -Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin beträgt 5-7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%).
• +Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin beträgt 18-19 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg, wobei die renale Clearance über das Transportsystem für organische Kationen stark überwiegt (>70%).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben gezeigt, dass die Elimination von Lamivudin bei Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer verringerten renalen Clearance beeinträchtigt ist. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min ist eine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung sind auch die Zidovudinspiegel um etwa 50% erhöht.
• -Da bei diesen Patienten eine Dosisanpassung notwendig sein kann, wird bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/min) die Anwendung der Monopräparate (3TC resp. Retrovir AZT) empfohlen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben gezeigt, dass die Elimination von Lamivudin bei Nierenfunktionsstörungen aufgrund einer verringerten renalen Clearance beeinträchtigt ist. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (siehe «Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen», siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min ist eine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenfunktionsstörung sind auch die Zidovudinspiegel um etwa 50% erhöht.
• +Da bei diesen Patienten eine Dosisanpassung notwendig sein kann, wird bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) die Anwendung der Monopräparate (3TC resp. Retrovir AZT) empfohlen.
• +Leberfunktionsstörungen
• -Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen. Die absolute Bioverfügbarkeit (ca. 55-65%) ist bei Kindern unter 12 Jahren jedoch vermindert. Zusätzlich sind die Werte der systemischen Clearance bei jüngeren Kindern erhöht, diese fallen bis zu einem Alter von ca. 12 Jahren auf die Werte von Erwachsenen ab. Aufgrund dieser Unterschiede beträgt die empfohlene Dosierung von Lamivudin für Kinder zwischen 3 Monaten und 12 Jahren (ca. 6 kg bis 40 kg) 8 mg/kg/Tag. Diese Dosierung resultiert in einer durchschnittlichen AUC0-12 zwischen 3’800 h und 5’300 h Nanogramm/ml. Neuere Resultate weisen darauf hin, dass die Exposition bei Kindern von 2 bis 6 Jahren im Vergleich zu anderen Altersgruppen um ca. 30% reduziert sein können. Weitere Daten zu dieser Schlussfolgerung werden erwartet. Momentan weisen die vorhandenen Daten nicht darauf hin, dass Lamivudin in dieser Altersgruppe weniger wirksam ist.
• +Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen. Die absolute Bioverfügbarkeit (ca. 55-65%) ist bei Kindern unter 12 Jahren jedoch vermindert. Zusätzlich sind die Werte der systemischen Clearance bei jüngeren Kindern erhöht, diese fallen bis zu einem Alter von ca. 12 Jahren auf die Werte von Erwachsenen ab. Aufgrund dieser Unterschiede beträgt die empfohlene Dosierung von Lamivudin für Kinder zwischen 3 Monaten und 12 Jahren (ca. 6 kg bis 40 kg) 8 mg/kg/Tag. Diese Dosierung resultiert in einer durchschnittlichen AUC0-12 zwischen 3'800 h und 5'300 h Nanogramm/ml. Neuere Resultate weisen darauf hin, dass die Exposition bei Kindern von 2 bis 6 Jahren im Vergleich zu anderen Altersgruppen um ca. 30% reduziert sein können. Weitere Daten zu dieser Schlussfolgerung werden erwartet. Momentan weisen die vorhandenen Daten nicht darauf hin, dass Lamivudin in dieser Altersgruppe weniger wirksam ist.
• -Unter 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Unter 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• +
• -März 2018.
• +Juni 2022