• -Estalis gibt es in 2 verschiedenen Grössen.
• -Sie geben Estradiol und NETA in den folgenden Mengen und in den folgenden Verhältnissen über eine Zeitdauer von 3 bis 4 Tagen ab:
• +Estalis gibt es in 2 verschiedenen Grössen. Sie geben Estradiol und NETA in den folgenden Mengen und in den folgenden Verhältnissen über eine Zeitdauer von 3 bis 4 Tagen ab:
• -Behandlung der Symptome des Estrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause bei Patientinnen mit intaktem Uterus.
• +Behandlung der Symptome des Östrogenmangels infolge der natürlichen oder künstlichen Menopause bei nicht-hysterektomierten Frauen.
• -Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Estrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Estrogenmangels leiden. (s. «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Östrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Östrogenmangels leiden.
• -Für alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz wie möglich behandelt werden.
• -Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
• +Estalis gibt es in zwei Dosisstärken: 50/140 und 50/250. Die Anwendung erfolgt kontinuierlich (d.h. ohne Unterbruch 2 Applikationen pro Woche).
• +Sowohl für die Anfangsdosierung als auch für Erhaltungstherapie sollte immer die niedrigste wirksame Dosierung verwendet und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
• +Die Patientin sollte darüber informiert werden, dass v.a. während der ersten Behandlungsmonate unregelmässige Blutungen auftreten können, üblicherweise bevor eine Amenorrhoe eintritt.
• +
• -Postmenopausale Frauen, welche zurzeit keine Estrogen-/Gestagen-Therapie erhalten, können mit der Anwendung von Estalis jederzeit beginnen.
• -Frauen, welche schon eine sequentielle Estrogen-/Gestagen-Therapie erhalten, sollten den laufenden Behandlungszyklus zum Abschluss bringen, bevor mit Estalis begonnen wird.
• -Am Ende eines Zyklus einer sequentiellen Therapie treten üblicherweise Blutungen auf. Der erste Tag einer solchen Blutung wäre ein geeigneter Zeitpunkt, die Behandlung mit Estalis zu beginnen.
• -Dosierungsschema
• -Estalis gibt es in zwei Dosierungsstärken: 50/140 und 50/250.
• -Sowohl für die Anfangsdosierung als auch für Erhaltungstherapie sollte immer die niedrigste wirksame Dosierung verwendet werden. Estalis wird kontinuierlich angewendet (ohne Unterbruch 2 Applikationen pro Woche).
• -Für die Prophylaxe des postmenopausal beschleunigten Knochenabbaus stellt Estalis 50/250 µg pro Tag die empfohlene Dosierung dar.
• -Frauen sollten informiert werden, dass unregelmässige Blutungen v.a. während den ersten Behandlungsmonaten auftreten können, üblicherweise bevor eine Amenorrhoe eintritt.
• +Postmenopausale Frauen, welche zurzeit keine Östrogen-/Gestagen-Therapie erhalten sowie Frauen unter kontinuierlicher Hormonersatztherapie können mit der Anwendung von Estalis jederzeit beginnen.
• +Frauen, welche schon eine zyklische oder sequentielle Östrogen-/Gestagen-Therapie erhalten, sollten den laufenden Behandlungszyklus zum Abschluss bringen, bevor mit Estalis begonnen wird.
• +Am Ende eines Zyklus treten üblicherweise Blutungen auf. Der erste Tag einer solchen Blutung wäre ein geeigneter Zeitpunkt, die Behandlung mit Estalis zu beginnen.
• +Vergessene oder abgelöste Pflaster
• +Wurde die Applikation eines Pflasters vergessen, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden.
• +Der nächste Wechsel sollte dann wieder am nächsten üblichen Pflasterwechseltag erfolgen (auch wenn dies dazu führt, dass ein Pflaster weniger als 3 Tage in situ war). Ein Behandlungsunterbruch könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens unregelmässiger Durchbruch- und Schmierblutungen erhöhen.
• +Falls sich das Pflaster lösen sollte (z.B. infolge anstrengender körperlicher Aktivität, übermässigem Schwitzen oder Reibung durch enge Kleidung), kann es an einer anderen Stelle wieder aufgeklebt werden.
• +Falls notwendig, kann ein neues Pflaster appliziert werden. In diesem Fall sollte trotzdem beim nächsten Wechsel der übliche Pflasterwechseltag eingehalten werden (auch wenn dies dazu führt, dass ein Pflaster weniger als 3 Tage in situ war).
• -Das Pflaster soll auf einer glatten (faltenfreien) Stelle der Haut, wenn immer möglich in der Bauchregion aufgeklebt werden. Dabei soll die Hüftlinie vermieden werden, damit das Pflaster nicht durch enge Kleidung entfernt wird.
• +Das Pflaster soll auf einer glatten (faltenfreien) Stelle der Haut, wenn immer möglich in der Bauchregion, aufgeklebt werden. Dabei soll die Hüftlinie vermieden werden, damit das Pflaster nicht durch enge Kleidung entfernt wird.
• -Das Pflaster sollte alle 3 bis 4 Tage gewechselt werden. Dieselbe Hautstelle sollte während mindestens einer Woche nicht zum Aufkleben eines neuen Pflasters benutzt werden.
• -Nach Öffnen des Beutels kann ein Teil der Schutzfolie entfernt werden, ohne die klebende Seite des Pflasters zu berühren. Danach wird das Pflaster sofort auf die Haut aufgeklebt. Anschliessend wird der zweite Teil der Schutzfolie entfernt und das Pflaster mit der Handfläche während mindestens 10 Sekunden fest auf die Haut angedrückt. Dabei soll besonders der Rand fest angedrückt werden. Besondere Vorsicht ist beim Baden und anderen Aktivitäten geboten, damit das Pflaster nicht verschoben wird.
• -Falls sich das Pflaster lösen sollte (z.B. infolge anstrengender körperlicher Aktivität, übermässigem Schwitzen oder Reibung durch enge Kleidung), kann es an einer anderen Stelle wieder aufgeklebt werden.
• -Falls notwendig, kann ein neues Pflaster appliziert werden. In diesem Fall sollte trotzdem beim nächsten Wechsel der übliche Pflasterwechseltag eingehalten werden.
• +Nach Öffnen des Beutels kann ein Teil der Schutzfolie entfernt werden, ohne die klebende Seite des Pflasters zu berühren. Danach wird das Pflaster sofort auf die Haut aufgeklebt. Anschliessend wird der zweite Teil der Schutzfolie entfernt und das Pflaster mit den Handflachen während mindestens 10 Sekunden fest auf die Haut angedrückt. Dabei soll besonders der Rand fest angedruckt werden.
• +Das Pflaster sollte alle 3 bis 4 Tage gewechselt werden. Dieselbe Hautstelle sollte während mindestens einer Woche nicht zum Aufkleben eines neuen Pflasters benutzt werden.
• -Wurde die Applikation eines Pflasters vergessen, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden.
• -Der nächste Wechsel sollte dann wieder am nächsten üblichen Pflasterwechseltag erfolgen (auch wenn dies dazu führt, dass ein Pflaster weniger als 3 Tage in situ war). Ein Behandlungsunterbruch könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens unregelmässiger Durchbruch- und Schmierblutungen vergrössern.
• +Das Pflaster sollte nicht verschoben werden, daher ist beim Baden und anderen Aktivitäten besondere Vorsicht geboten.
• -Estalis darf nicht angewendet werden bei:
• -·bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Estrogenen, Gestagenen oder anderen Bestandteilen von Estalis,
• -·vermutetem oder bekanntem Brustkrebs, früherem Brustkrebs,
• -·vermuteter oder bekannter estrogenabhängiger Neoplasie, inkl. Endometriumkarzinom,
• -·nicht abgeklärten Vaginalblutungen,
• -·schwerer Lebererkrankung,
• -·früherer oder bestehender venöser thromboembolischer Erkrankung (VTE) (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),
• -·bekannten Gerinnungsstörungen oder Thrombophlebitis,
• -·früherer oder bestehender arterieller thromboembolischer Erkrankung (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall),
• -·Porphyrie,
• -·vermuteter oder bekannter Schwangerschaft,
• -·Stillzeit.
• +·bestehendes, vermutetes oder früheres Mammakarzinon;
• +·bestehende, vermutete oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne oder prämaligne Neoplasien, (z.B. Endometriumkarzinom);
• +·nicht abgeklärte Vaginalblutungen;
• +·schwere Lebererkrankungen (auch in der Anamnese), solange sich die Leberfunktionswerte nicht vollständig normalisiert haben;
• +·bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
• +·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt);
• +·Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin , Protein S oder Protein C);
• +·Porphyrie;
• +·bekannte oder vermutete Schwangerschaft;
• +·Stillzeit;
• +·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Östrogenen, Gestagenen oder einem der anderen Bestandteile von Estalis.
• -Jeder Hormonersatztherapie (HRT) sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden.
• -Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• -Falls eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Situationen vorliegt, früher vorlag und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgehenden Hormonbehandlung verschlechtert hat, muss die Patientin engmaschig überwacht werden. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Situationen im Laufe der aktuellen Therapie mit Estalis auftritt bzw. sich verschlechtert: Leiomyom des Uterus, Endometriose, Endometriumhyperplasie, thromboembolische Erkrankungen, Hypertonie, Herzinsuffizienz, Migräne oder schwere Kopfschmerzen, Diabetes mellitus mit oder ohne Gefässbeteiligung, Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom), Cholelithiasis (und andere Erkrankungen der Gallenblase), hormoninduzierter Ikterus (z.B. Schwangerschaftsikterus), generalisierter Pruritus, Nierenerkrankungen, systemischer Lupus erythematodes (SLE), Asthma, Epilepsie, Otosklerose.
• -Falls während einer HRT eine Verschlechterung einer der genannten Erkrankungen oder Risikofaktoren auftritt oder der Verdacht darauf besteht, sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis für die HRT neu bewertet werden.
• +Jeder Hormonersatztherapie (HRT) sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Diese Untersuchungen schliessen eine allgemeine Untersuchung (einschliesslich Blutdruckmessung und ggf. relevanter Laboruntersuchungen) und eine gynäkologische Untersuchung (Untersuchung der Mammae und der Beckenorgane einschliesslich Zervixzytologie) ein. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
• +Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose
• +HRT-Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.
• -Die Therapie sollte in den folgenden Fällen abgebrochen werden: Gelbsucht oder eine Verschlechterung der Leberfunktion, signifikanter Blutdruckanstieg, Neuauftreten von migräneartigen Kopfschmerzen, Schwangerschaft oder falls eine der unter «Kontraindikationen» genannten Bedingungen eintritt.
• +Falls während der Behandlung eine Kontraindikation auftritt oder eine der nachfolgend genannten Situationen eintritt, muss die HRT sofort abgesetzt werden:
• +·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses (einschliesslich retinaler Thrombosen) bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
• +·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
• +·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust;
• +·plötzliche Hörstörungen.
• +·klinisch relevanter Blutdruckanstieg;
• +·lkterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion;
• +·erkennbares Wachstum von Myomen;
• +·Zunahme epileptischer Anfälle;
• +·Schwangerschaft.
• +Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
• +Falls eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Situationen besteht, früher aufgetreten ist und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgehenden Hormonbehandlung verschlechtert hat, sollte die Patientin engmaschig überwacht werden.
• +Es sollte berücksichtigt werden, dass diese Erkrankungen während der Behandlung mit Estalis erneut auftreten oder sich verschlechtern könnten.
• +·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades)
• +·Endometriumshyperplasie in der Anamnese
• +·benigne Brustveränderungen
• +·Leiomyome oder Endometriose
• +·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt «Thromboembolische Erkrankungen» unten)
• +·Migräne
• +·Hypertonie
• +·Diabetes mellitus
• +·Fettstoffwechselstörungen
• +·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase
• +·schwangerschaftsbedingter Ikterus
• +·Asthma
• +·Epilepsie
• +·systemischer Lupus erythematodes
• +·Otosklerose
• +Tumorerkrankungen
• -Alle behandelten Frauen sollten daher darauf hingewiesen werden, eventuelle Veränderungen an der Brust umgehend ihrem Arzt mitzuteilen. Neben der monatlichen Selbstuntersuchung der Brust sollten vor Beginn einer HRT sowie unter Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt erfolgen. Abhängig vom Alter und eventuell vorliegenden zusätzlichen Risikofaktoren sollte ggf. auch eine Mammographie durchgeführt werden.
• -Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko an Brustkrebs zu erkranken mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko an Brustkrebs zu erkranken war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.
• -Der noch andauernde Arm der WHI-Studie mit einer kombinierten HRT zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• -Die Million Woman Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Estrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für eine Estrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40]. Die Resultate fielen für verschiedene Estrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor >5 Jahren: relatives Risiko 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• +Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie während der Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brust sie ihrem Arzt/ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und eventuell zusätzlich vorliegenden Risikofaktoren sollte zusätzlich eine Mammographie durchgeführt werden.
• +Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR), an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten. Die «Women's Health Initiative» (WHI)-Studie, eine grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• +Die Million Woman Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (RR 1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (RR 1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für eine Östrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40]. Die Resultate fielen für verschiedene Östrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor >5 Jahren: RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• -Das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei Frauen mit einem intakten Uterus ist unter Monotherapie mit Estrogenen grösser als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Estrogen-Dosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen.
• -Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
• -Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Alle Fälle von abnormalen vaginalen Blutungen (unregelmässige, starke oder persistierende Blutungen) einschliesslich Spotting (Schmierblutungen) müssen mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums) abgeklärt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.
• -Bei Durchbruch- oder Schmierblutungen muss nach der Ursache der Blutung untersucht werden. Dafür kann eine Endometriumsbiopsie notwendig werden, um endometriale Anomalien auszuschliessen. Die HRT soll danach neu bewertet werden.
• -
• +Das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei nicht-hysterektomierten Frauen ist unter Monotherapie mit Östrogenen höher als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogen-Dosis abhängig zu sein. Das höchste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Nach Absetzen der HRT könnte das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.
• +Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Östrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
• +Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Bei anhaltenden oder rezidivierenden Blutungen (einschliesslich Spotting) sollten angemessene diagnostische Methoden (ggf. einschliesslich einer Endometriumsbiopsie) eingesetzt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.
• -Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit einem Estrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist. Im Gegensatz dazu zeigte die WHI Studie bei der kombinierten HRT (konjugiertes Estrogen und MPA) keine signifikante Erhöhung des Ovarialkarzinom-Risikos unter kombinierter HRT.
• -Risikofaktoren für estradiolabhängige Tumore
• -Vorsicht ist geboten, wenn Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore (z.B. Verwandte ersten Grades, die einmal einen Fall von Brustkrebs hatten), vorliegen.
• -Hysterektomierte Frauen, die für eine postmenopausale Hormontherapie in Frage kommen, sollten eine Estrogen-Monotherapie erhalten, sofern keine andere Indikation für ein Gestagen (z.B. Endometriose) besteht.
• -Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
• -Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
• -Grosse klinische Studien untersuchten den Effekt in der Primärprophylaxe (WHI Studien) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
• -Die grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierten Women's Health Initiative (WHI) Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1.24 [95% CI 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, relatives Risiko 0.89; Menopause 10 bis 19 Jahre, relatives Risiko 1.22; Menopause ≥20 Jahre, relatives Risiko 1.71). Ebenso war in der WHI Studie das cerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Estrogen-Gestagen Therapie erhöht (relatives Risiko 1.31 [95% CI 1.02-1.68]).
• -Im Estrogen-Monotherapie-Arm einer der WHI-Studien wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Estrogenen (0.625 mg/d) oder mit Placebo behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Estrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (relatives Risiko 0.91 [95% CI 0.75-1.12]). Hingegen war das Risiko für einen cerebrovaskulären Insult erhöht (relatives Risiko 1.39 [95% CI 1.10-1.77]).
• -Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studienabschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und MPA während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) und 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
• -Obwohl heute noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
• +Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
• +ln der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0. 75-2.66).
• +Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
• +Lebertumoren
• +In seltenen Fällen wurden nach Anwendung von Sexualhormonen gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Estrogen oder kombinierte Estrogen-Gestagen-Substitutionstherapien sind mit einem erhöhten Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) verbunden z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.
• -Einige kontrollierte randomisierte Studien (z.B. WHI , HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung anwandten.
• -Der noch andauernde Arm der WHI-Studie mit einer kombinierten HRT zeigte eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit kombinierter Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7) und das relative Risiko betrug 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
• +Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
• +Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
• +Die WHI-Studie, zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (RR 1.24 [95% CI 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, RR 0.89; Menopause 10 bis 19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71). Ebenso war in der WHI-Studie das cerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Östrogen-Gestagen Therapie erhöht (RR 1.31 [95% CI 1.02-1.68]).
• +Im Östrogen-Monotherapie-Arm einer der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]). Hingegen war das Risiko für einen cerebrovaskulären Insult erhöht (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]).
• +Die Heart and Östrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
• +Das relative Risiko für zerebrovaskuläre Insulte ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
• +Obwohl noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
• +Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass die Erhöhung des kardiovaskulären Risikos unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein konnte als in der in den o.g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population. Dies gilt jedoch nicht für zerebrovaskuläre Ereignisse.
• +Venöse thromboembolische Erkrankungen
• +Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) verbunden, zum Beispiel tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten.
• +Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit kombinierter HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
• -Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der Fälle von VTE während eines Zeitraums von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe von 50 bis 59 Jahren und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe von 60 bis 69 Jahren geschätzt.
• -Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe von 50 bis 59 Jahren und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe von 60 bis 69 Jahren pro 1'000 Frauen auf.
• -Auch im Estrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95% CI 0.87-2.47] jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55].
• -Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden.
• -Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Anamnese oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (BMI: >30 kg/m²) und systemischer Lupus erythematodes (SLE). Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.
• -Es gibt keinen Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien.
• -Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der HRT kontraindiziert.
• -Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma erhöht sein.
• -Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venösen Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen vorzubeugen.
• -Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT, falls möglich, einige Wochen vor dem Eingriff in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
• +Auch im Östrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95% CI 0.87-2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55]. Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraums von 5 Jahren auf 3 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 50 - 59 Jahren und auf 8 von 1'000 Frauen für die Altersgruppe 60 -69 Jahren geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre anwenden, treten pro 1'000 Frauen 2-6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
• +Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine thromboembolische Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (BMI: >30 kg/m²), systemischen Lupus erythematodes (SLE) und maligne Erkrankungen.. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.
• +Über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien gibt es keinen Konsens.
• +Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• +Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine Hormonersatztherapie ergeben.
• +Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter HRT ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Betracht gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Patientin vollständig mobilisiert ist.
• +Bei Patientinnen, die bereits unter einer Antikoagulantien-Therapie stehen, sollte eine HRT nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden.
• +
• -In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und MPA behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und MPA noch die Estrogenmonotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Das bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
• -Obschon noch unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• -Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose
• -HRT Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.
• -Lokale Verträglichkeit
• -Basierend auf Patientenberichten war die lokale Verträglichkeit bei den meisten Patienten gut. Häufigste unerwünschte Wirkung war ein Erythem, während andere Reaktionen an der Applikationsstelle (wie Rash, Schuppen, Papeln, Juckreiz, Vesikel oder Ödeme) seltener beobachtet wurden. Ein mildes Erythem wurde üblicherweise an der Applikationsstelle selbst beobachtet, während milder Juckreiz und Rash am häufigsten um die Applikationsstelle herum auftraten.
• -Kontaktsensibilisierung
• -Wie bei jeder topischen Anwendung kann es unter Estalis in sehr seltenen Fällen zu einer Kontaktsensibilisierung kommen. In einem
• -solchen Fall sollte die betroffene Patientin darauf hingewiesen werden, dass es bei fortgesetztem Kontakt mit der auslösenden Substanz zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion kommen kann.
• -Schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Angioödeme
• -Über Fälle von anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen, welche jederzeit während einer Behandlung mit Estradiol auftraten und ein medizinisches Notfallmanagement erforderten, wurde nach Markteinführung berichtet. Dabei war die Haut (Urtikaria, Pruritus, Schwellungen an Gesicht, Hals, Lippen, Zunge), die Atemwege (Atemnot) oder der Gastrointestinaltrakt (Abdominalschmerzen, Erbrechen) betroffen.
• -Angioödeme, die eine medizinische Intervention erforderten, bei denen Augen/Augenlidern, Gesicht, Larynx, Pharynx, Zunge und Extremitäten betroffen waren, traten mit oder ohne Urtikaria bei der Anwendung von Estradiol im Rahmen der Post-marketing Erfahrung auf. Wenn bei einem Angioödem die Zunge, Glottis oder Larynx betroffen ist, kann eine Atemwegsobstruktion auftreten. Bei Patientinnen, welche unter einer Behandlung mit Estradiol ein Angioödem entwickeln, sollte Estalis nicht wieder angewendet werden.
• -Estrogene können Symptome von Angioödemen hervorrufen oder verschlimmern, insbesondere bei Frauen mit hereditärem Angioödem.
• -Andere Erkrankungen
• -Flüssigkeitsretention
• -Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Deshalb müssen Frauen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.
• -Diabetes
• -Obwohl der heutige Kenntnisstand darauf hinweist, dass Estrogene einschliesslich transdermal appliziertem Estradiol und niedrige Dosierungen eines transdermalen Gestagens den Kohlehydratstoffwechsel nicht beeinträchtigen, sollten - bis weitere Informationen zur Verfügung stehen - Frauen mit Diabetes mellitus zu Beginn der Therapie engmaschig kontrolliert werden.
• -Hypertriglyzeridämie
• -Frauen mit Hypertriglyzeridämie sollten während einer HRT engmaschig überwacht werden, da unter einer oralen Estrogentherapie seltene Fälle einer deutlichen Erhöhung der Plasmatriglyzeride, die zu Pankreatitis führten, beschrieben wurden.
• -Schilddrüsenfunktion
• -Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Estalis) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.
• -Die Frauen sollten darüber informiert werden, dass Estalis weder ein Mittel zur Empfängnisverhütung noch zur Wiederherstellung der Fertilität ist.
• -
• +In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71) mit oralen konjugierten equinen Östrogenen und MPA behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter 65-79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Östrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Östrogenen und MPA noch die Östrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (RR 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
• +Obschon noch unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• +Weitere Vorsichtsmassnahmen
• +Flüssigkeitsretention: Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Deshalb müssen Frauen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.
• +Hypertriglyzeridämie: Patientinnen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie (insbesondere hereditären Formen) sollten während einer Behandlung mit Östrogenen engmaschig überwacht werden, da bei solchen Patientinnen in seltenen Fällen unter einer Östrogentherapie über einen starken Anstieg der Plasmatriglyzeride berichtet wurde, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.
• +Blutdruck: Es gibt keinen gesicherten Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinisch relevanten Hypertonie. Obwohl unter der Anwendung einer HRT über Fälle eines geringfügigen Blutdruckanstieges berichtet wurde, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter einer HRT zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte die Therapie abgesetzt werden.
• +Diabetes: Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen sollten aber, insbesondere zu Beginn der Therapie, die Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden.
• +Leberfunktionsstörung: Die Leberfunktion sollte regelmässig überwacht werden. Im Falle einer Verschlechterung der Leberparameter sollte die HRT abgebrochen werden. Falls sich ein lkterus oder ein generalisierter Pruritus entwickelt, muss Estalis sofort abgesetzt werden.
• +Galle: Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) unter einer Östrogentherapie erhöht. Patientinnen mit Cholestase oder Gallensteinen müssen sorgfältig überwacht werden.
• +Prolaktinome: Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Östrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde.
• +Myome: Myome können unter dem Einfluss von Östrogenen an Grösse zunehmen. Wenn dies der Fall ist, sollte die HRT abgebrochen werden.
• +Endometriose: Sollte unter einer HRT eine Endemetriose reaktiviert werden, so wird der Abbruch der Therapie empfohlen.
• +Schilddrüsenfunktion: Eine exogene Östrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Östrogenpräparates (wie Estalis) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.
• +Lokale Verträglichkeit: Basierend auf Patientenberichten war die lokale Verträglichkeit bei den meisten Patientinnen gut. Häufigste unerwünschte Wirkung war ein Erythem, während andere Reaktionen an der Applikationsstelle (wie Rash, Schuppung, Papeln, Pruritus, Vesikel oder Ödeme) seltener beobachtet wurden. Ein mildes Erythem wurde üblicherweise an der Applikationsstelle selbst beobachtet, während milder Juckreiz und Rash am häufigsten um die Applikationsstelle herum auftraten.
• +Kontaktsensibilisierung: Wie bei jeder topischen Anwendung kann es unter Estalis in sehr seltenen Fällen zu einer Kontaktsensibilisierung kommen. In einem solchen Fall sollte die betroffene Patientin darauf hingewiesen werden, dass es bei fortgesetztem Kontakt mit der auslösenden Substanz zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion kommen kann.
• +Schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Angioödeme: Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.
• +Chloasma: Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Entsprechend prädisponierte Patientinnen sollten sich daher während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• +Hysterektomierte Frauen, die für eine postmenopausale Hormontherapie in Frage kommen, sollten eine Estrogen-Monotherapie erhalten, sofern keine andere Indikation für ein Gestagen (z.B. Endometriose) besteht.
• +Estalis besitzt keine kontrazeptive Wirkung.
• +
• -Die Metabolisierung von Estrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen erhöht werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme, insbesondere CYP 450 Enzyme, induzieren können. Dazu gehören Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital), Meprobamat, Phenylbutazon und Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).
• -Estradiol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert; die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des CYP3A4 wie Ketoconazol, Erythromycin oder Ritonavir kann daher zu einer erhöhten Estradiol-Exposition von ungefähr 50% führen.
• -Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir und Nelfinavir), die als starke Inhibitoren von CYP 450 bekannt sind, jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen induzierende Eigenschaften aufweisen.
• -Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können die Metabolisierung von Estrogenen und Gestagenen induzieren.
• -Eine erhöhte Metabolisierung der Estrogene und Gestagene kann klinisch zu einer verminderten Wirksamkeit und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.
• -Bei transdermaler HRT wird der First-pass-Effekt in der Leber umgangen. Transdermal applizierte Estrogene und Gestagene werden deshalb durch Enzyminduktoren möglicherweise weniger beeinflusst als oral eingenommene Hormone.
• +Estradiol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.
• +Die nachfolgend beschriebenen Interaktionen wurden unter der Anwendung von Sexualsteroiden beobachtet. Bei transdermaler Applikation wird jedoch der First pass-Metabolismus umgangen. Transdermal applizierte Östrogene und Gestagene werden daher möglicherweise durch Interaktionen weniger beeinflusst als oral verabreichte Hormone.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sexualhormonen Enzyminduktoren: Der Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen erhöht werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme, insbesondere Cytochrom P450-Enzyme, induzieren. Hierzu gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxacarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Präparate, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• +Ritonavir und Nelfinavir zeigten bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen ebenfalls induzierende Eigenschaften, obwohl sie als starke Inhibitoren bekannt sind.
• +Klinisch kann ein erhöhter Metabolismus der Östrogene und Gestagene zu einer verminderten Wirkung sowie zu Blutungsunregelmässigkeiten führen. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern.
• +Enzyminhibitoren: Inhibitoren von CYP3A4 wie ltraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Erythromycin oder Grapefruitsaft können die Plasmakonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
• +Einfluss von Sexualhormonen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Umgekehrt können Sexualhormone auch die Metabolisierung anderer Arzneimittel beeinflussen. Entsprechend können deren Plasmakonzentrationen entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder vermindert (z.B. Lamotrigin) werden.
• +Eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein.
• +Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Estalis neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
• +Beim Absetzen von Estalis können die Lamotriginspiegel wieder ansteigen, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden sollte.
• +Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir Vorsicht geboten.
• -Die Anwendung von Estalis ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und ein Arzt zu konsultieren.
• -Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Estrogene und Kombinationen aus Estrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• +Schwangerschaft
• +Die Anwendung von Estalis ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und ein Arzt/eine Ärztin zu konsultieren.
• +Es gibt Hinweise auf fetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene oder Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
• +Stillzeit
• +
• -Estalis hat während der Schwangerschaft und in der Stillzeit keine Indikation.
• -Bei ungefähr einem Drittel der Frauen, die mit Estalis behandelt werden, können unerwünschte Wirkungen auftreten.
• +Die schwerwiegendsten Sicherheitsrisiken im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Estalis beobachtet wurden.
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100<1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000<1/100), «selten» (≥1/10'000<1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann mit den verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden).
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100<1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000<1/100), «selten» (≥1/10'000<1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Infektionen
• +Häufig: vaginale Infektionen.
• +
• -Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Nicht bekannt: Anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem.
• +Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +Nicht bekannt: anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen, Angioödem.
• -Selten: gestörte Libido.
• +Selten: Libidoveränderungen.
• -Häufig: Übelkeit, Blähungen, Diarrhoe, Dyspepsie, Bauchschmerzen.
• +Häufig: Übelkeit, Flatulenz, Diarrhoe, Dyspepsie, Bauchschmerzen.
• -Häufig: Akne, Hautausschlag, Pruritus, trockene Haut.
• +Häufig: trockene Haut, Hautausschlag, Pruritus, Akne.
• -Nicht bekannt: Haarausfall, Chloasma, Kontaktdermatitis, Urtikaria.
• +Nicht bekannt: Urtikaria, Alopezie, Chloasma, Kontaktdermatitis.
• -Sehr häufig: Brustschmerzen und/oder Spannungsgefühl in den Brüsten (zwischen 18 und 37%), Dysmenorrhoe (zwischen 14 und 17%).
• -Häufig: Menstruationsstörungen, Brustvergrösserung, Menorrhagie, Vaginalblutungen, Uterusspasmen, vaginale Infektion, Fluor vaginalis, Endometriumhyperplasie.
• -Selten: Uterine Leiomyomata, Eileiterzysten, endozervikale Polypen.
• +Sehr häufig: Spannungsgefühl und/oder Schmerzen in den Brüsten (zwischen 18 und 37%), Dysmenorrhoe (zwischen 14 und 17%).
• +Häufig: uterine Blutungen, Fluor vaginalis, Uterusspasmen, Brustvergrösserung, Endometriumhyperplasie.Selten: uterine Leiomyomata, Eileiterzysten, endozervikale Polypen.
• -Sehr häufig: Irritationen an der Applikationsstelle* (19%).
• +Sehr häufig: Irritationen an der Applikationsstelle (19%; z.B. Erythema, Rash, Schuppung, Papeln, Pruritus, Vesikel).
• -* z.B. lokalisierte Blutung nach Abziehen des Pflasters, Ekchymose, Brennen, Trockenheit, Ekzem, Ödem, Erythem, Entzündung, Schmerzen, Papeln, Paraesthesien, Pruritus, Hautausschlag und -verfärbung, Schwellung, Urtikaria und Vesikel.
• -Die folgenden anderen unerwünschten Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Estrogen-Gestagen-Substitutionstherapien berichtet: maligne und benigne estrogenabhängige Neoplasmen (z.B. Endometriumkarzinom), Schlaganfall, Myokardinfarkt, Demenz, Veränderung der Zusammensetzung der Tränenflüssigkeit, trockene Augen.
• +Die folgenden anderen unerwünschten Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Östrogen-Gestagen-Substitutionstherapien berichtet: maligne und benigne östrogenabhängige Neoplasmen (z.B. Endometriumkarzinom), Demenz, Veränderung der Zusammensetzung der Tränenflüssigkeit, trockene Augen, Schlaganfall, Myokardinfarkt.
• -Infolge der Anwendungsart ist eine Überdosierung von Estradiol oder NETA unwahrscheinlich, kann jedoch ggf. durch Entfernen des Pflasters rasch behoben werden.
• +Infolge der Anwendungsart ist eine Überdosierung von Estradiol oder NETA unwahrscheinlich. Die häufigsten Symptome einer Überdosierung bei der klinischen Anwendung sind Spannungsgefühl in den Brüsten und/oder Vaginalblutungen. Treten derartige Symptome auf, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Die Wirkungen einer Überdosierung können durch Entfernen des Pflasters rasch behoben werden.
• -Wie alle Steroidhormone üben die Estrogene ihre metabolischen Effekte intrazellulär aus. In den Zellen der Erfolgsorgane interagieren die Estrogene mit einem spezifischen Rezeptor und bilden einen Komplex, der die Gentranskription und die darauf folgende Proteinsynthese anregt. Solche Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen wie z.B. Hypothalamus, Hypophyse, Vagina, Urethra, Uterus, Brust und Leber sowie in Osteoblasten.
• -Estradiol, das vorwiegend vom Ovarfollikel gebildet wird, ist das wirksamste Estrogen. Es ist weitgehend für die Entwicklung und Funktion des weiblichen Urogenitalsystems und der sekundären Geschlechtsmerkmale verantwortlich. Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol gebildet durch Aromatisierung von Androstendion und in geringerem Ausmass von Testosteron durch das Enzym Aromatase, wobei Estron und Estradiol entstehen. Durch einen Subtyp des Enzyms 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase wird Estron dann weiter in Estradiol umgewandelt. Beide Enzyme kommen im Fettgewebe, in der Leber und im Muskelgewebe vor.
• -Der Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischen Symptomen (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie zu einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems.
• -Diese Störungen können durch die Estrogensubstitution grösstenteils behoben werden.
• -Es ist nachgewiesen, dass die Estrogensubstitution in passender Dosierung dem postmenopausalen Knochenverlust vorbeugt, v.a. wenn sie früh in der Menopause initiiert wird.
• +Wie alle Steroidhormone üben die Östrogene ihre metabolischen Effekte intrazellulär aus. Östrogen-Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen wie z.B. Hypothalamus, Hypophyse, Vagina, Urethra, Uterus, Brust und Leber sowie in Osteoblasten.
• +Estradiol, das vorwiegend vom Ovarfollikel gebildet wird, ist das wirksamste Östrogen. Es ist weitgehend für die Entwicklung und Funktion des weiblichen Urogenitalsystems und der sekundären Geschlechtsmerkmale verantwortlich. Nach der Menopause, wenn die Funktion der Ovarien eingestellt ist, wird im Organismus nur noch wenig Estradiol gebildet durch Aromatisierung von Androstendion und in geringerem Ausmass von Testosteron durch das Enzym Aromatase, wobei Estron und Estradiol entstehen. Durch einen Subtyp des Enzyms 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase wird Estron dann weiter in Estradiol umgewandelt. Beide Enzyme kommen im Fettgewebe, in der Leber und im Muskelgewebe vor.
• +Der Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischen Symptomen (Hitzewallungen), Schlafstörungen sowie zu einer zunehmenden Atrophie des Urogenitalsystems. Diese Störungen können durch eine Östrogensubstitution grösstenteils behoben werden.
• +Durch eine frühzeitige Östrogensubstitution in geeigneter Dosierung kann dem postmenopausalen Verlust an Knochenmasse vorgebeugt werden.
• -Progesteron verringert die Anzahl der Estradiolrezeptoren in den Zielorganen und induziert das Enzym 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, durch das die lokale Oxydation von Estradiol zu Estron, einem Metaboliten mit geringerer Estrogenwirkung, erfolgt.
• -Eines der Hauptzielorgane der Gestagene ist der Uterus. Gestagene induzieren eine sekretorische Transformation und Abstossung des unter Estrogeneinfluss proliferierten Endometriums.
• -Wegen des fehlenden First-pass-Metabolismus ist bei der Mehrzahl der Frauen transdermal appliziertes NETA in niedrigeren Dosen wirksam als oral verabreichte.
• +Progesteron verringert die Anzahl der Estradiolrezeptoren in den Zielorganen und induziert das Enzym 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, durch das die lokale Oxydation von Estradiol zu Estron, einem Metaboliten mit geringerer Östrogenwirkung, erfolgt.
• +Eines der Hauptzielorgane der Gestagene ist der Uterus. Gestagene induzieren eine sekretorische Transformation und Abstossung des unter Östrogeneinfluss proliferierten Endometriums.
• +Bei transdermaler Applikation von NETA werden aufgrund der Umgehung des First pass-Metabolismus niedrigere Dosen benötigt als bei oraler Gabe.
• -Während die Anwendung von zyklischen Dosierungsschemata eine reguläre Abstossung des durch Estrogen stimulierten Endometriums (monatliche Blutung) bewirkt, führt die Anwendung von Estalis, einer kontinuierlich-kombinierten Estradiol/Gestagen-Substitution, zu einem atrophischen Endometrium und oft zu einer Amenorrhoe.
• -Weitere Angaben aus klinischen Studien mit Estalis
• -In klinischen Studien mit postmenopausalen Frauen, welche zwischen 3 Monaten und einem Jahr dauerten, verminderte Estalis rasch die Anzahl und die Intensität der Wallungen und der Schweissausbrüche.
• -Es hatte auch einen positiven Effekt auf andere Parameter, welche die Lebensqualität beeinflussen, wie Schlafstörungen.
• -Auf die Parameter Gesamtcholesterol, LDL-Cholesterol, Apoprotein B, Lp (a) und Triglyceride wurde mit Estalis eine Senkung im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Auch HDL-Cholesterol war vermindert. Alle Plasma-Lipoproteine blieben innerhalb des Normbereichs.
• +Estalis, als kontinuierlich-kombinierte Estradiol-Gestagen-Substitution, führt zu einer Atrophie des Endometriums und häufig zu einer Amenorrhoe.
• +Klinische Studien
• +In klinischen Studien an postmenopausalen Frauen, welche zwischen 3 Monaten und einem Jahr dauerten, verminderte Estalis rasch Anzahl und Intensität von Hitzewallungen und Schweissausbrüchen. Auch Parameter der Lebensqualität, wie z.B. Schlafstörungen, wurden durch Estalis positiv beeinflusst.
• -Absorption
• +Estradiol und NETA werden über das Dosierungsintervall konstant aus dem Pflaster abgegeben.
• +Absorption
• -Nach wiederholter Applikation von Estalis Pflastern (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) betrugen die durchschnittlichen Estradiol-Serumkonzentrationen im Steady state 52 pg/ml resp. 46 pg/ml. Während der Applikationsdauer liegen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen bei 46 pg/ml resp. 30 pg/ml.
• -Norethisteronacetat
• -Wiederholte Applikation von Estalis (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) Pflastern ergab durchschnittliche Norethisteron-Serumkonzentrationen im Steady-state von 832 pg/ml resp. 492 pg/ml.
• -Am Ende der Applikationsdauer betrugen die mittleren Norethisteron-Serumkonzentrationen 681 pg/ml resp. 393 pg/ml.
• -Norethisteron-Serumkonzentrationen stiegen linear mit steigenden Dosen von NETA an.
• -
• +Nach wiederholter Applikation von Estalis (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) betrugen die durchschnittlichen Estradiol-Serumkonzentrationen im Steady state 52 pg/ml resp. 46 pg/ml. Während der Applikationsdauer lagen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen bei 46 pg/ml resp. 30 pg/ml.
• -Estradiol liegt im Serum überwiegend gebunden an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und Albumin vor. Norethisteronacetat ist im Plasma zu ca. 90% an SHBG und Albumin gebunden. Geringe Schwankungen der Estradiol- und Norethisteron-Serumkonzentrationen bestätigen eine konstante Abgabe über die Applikationsintervalle. Nach mehrmaliger Applikation erfolgte keine nennenswerte Kumulation von Estradiol und Norethisteron im Blut
• +Estradiol liegt im Serum überwiegend gebunden an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und Albumin vor.
• -Estradiol
• -Transdermal verabreichtes Estradiol unterliegt denselben Stoffwechselwegen wie endogenes Estradiol.
• -Es wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol und Estron und deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate); sie sind wesentlich weniger aktiv als Estradiol. Die Cytochrom 450 Isoformen CYP1A2 und CYP3A4 katalysieren die Hydroxylierung von Estradiol zu Estriol. Estriol wird beim Menschen glukuroniert durch UGT1A1 und UGT2B7.
• -Transdermal appliziertes Estradiol wird nur zu einem geringen Teil in der Haut metabolisiert und umgeht den First-Pass-Effekt, welcher bei oral applizierten Estrogen-Präparaten erfolgt.
• -
• +Transdermal verabreichtes Estradiol unterliegt denselben Stoffwechselwegen wie endogenes Estradiol. Es wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol und Estron sowie deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate); sie sind wesentlich weniger aktiv als Estradiol. Die Cytochrom 450-Isoformen CYP3A4 und CYP1A2 katalysieren die Hydroxylierung von Estradiol zu Estriol. Estriol wird beim Menschen glukuroniert durch UGT1A1 und UGT2B7. Transdermal appliziertes Estradiol wird nur zu einem geringen Teil in der Haut metabolisiert und umgeht den First-Pass-Effekt.
• +Elimination
• +Estradiol und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Estradiol weist eine Eliminationshalbwertszeit von 2-3 h auf. Die Östrogenmetaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• +Absorption
• +Wiederholte Applikation von Estalis (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) ergab durchschnittliche Norethisteron-Serumkonzentrationen im Steady-state von 832 pg/ml resp. 492 pg/ml.
• +Am Ende der Applikationsdauer betrugen die mittleren Norethisteron-Serumkonzentrationen 681 pg/ml resp. 393 pg/ml. NETA weist im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Absorptionskinetik auf. Nach Entfernen des Pflasters nehmen die Norethisteron-Serumkonzentrationen rasch ab und liegen nach 48 h unter 50 pg/ml.
• +Distribution
• +Norethisteronacetat ist im Plasma zu ca. 90% an SHBG und Albumin gebunden.. Nach mehrmaliger Applikation erfolgte keine nennenswerte Kumulation von Estradiol und Norethisteron im systemischen Kreislauf.
• +Metabolismus
• +
• -Estradiol
• -Estradiol und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Estradiol weist eine kurze Eliminationshalbwertszeit von 2-3 h auf. Deshalb nehmen die Serumwerte nach Entfernen des Pflasters relativ schnell ab. Die Estrogenmetaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• -Norethisteronacetat
• -Norethisteronacetat wird in konjugierter Form über Urin und Fäzes mit einer Halbwertszeit von 6-8 Stunden ausgeschieden. Nach Entfernen des Pflasters nehmen die Norethisteron-Serumkonzentrationen rasch ab und liegen nach 48 h unter 50 pg/ml.
• +Norethisteronacetat wird in konjugierter Form über Urin und Fäzes mit einer Halbwertszeit von 6-8 Stunden ausgeschieden.
• -Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Langfristig andauernde Gaben von natürlichen und synthetischen Estrogenen bei bestimmten Tierspezies erhöhte die Häufigkeit von Mamma-, Uterus-, Cervix-, Vaginal-, Testis- und Hepatozellulärkarzinomen. Langfristig andauernde Gaben von Norethisteron bei bestimmten Tierspezies erhöhten die Häufigkeit von Hypophysen- und Ovarialkarzinomen bei weiblichen Tieren und die Häufigkeit von Mamma- und Hepatozellulärkarzinomen bei männlichen Tieren. Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Norethisteron zeigte im Tierexperiment nach hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen s. «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Langfristig andauernde Gaben von natürlichen und synthetischen Östrogenen bei bestimmten Tierspezies erhöhte die Häufigkeit von Mamma-, Uterus-, Cervix-, Vaginal-, Testis- und Hepatozellulärkarzinomen. Langfristig andauernde Gaben von Norethisteron bei bestimmten Tierspezies erhöhten die Häufigkeit von Hypophysen- und Ovarialkarzinomen bei weiblichen Tieren und die Häufigkeit von Mamma- und Hepatozellulärkarzinomen bei männlichen Tieren. Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Norethisteron zeigte im Tierexperiment nach hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen s. «Schwangerschaft/Stillzeit».
• -Ultraviolettes Licht (d.h. Sonnenbestrahlung).
• -Die Pflaster zum Aufbewahren nicht aus dem Beutel nehmen, da Estradiolhemihydrat und NETA durch ultraviolettes Licht abgebaut werden.
• +Ultraviolettes Licht (d.h. Sonnenbestrahlung)
• +Der Wirkstoff Estradiol wird unter Einwirkung von ultraviolettem Licht abgebaut. Die Pflaster sind daher nicht dem Sonnenlicht auszusetzen, sondern unmittelbar nach Entnahme aus dem versiegelten Beutel an einer Hautstelle anzubringen, die von der Kleidung bedeckt ist.
• -Estalis transdermale Pflaster sind bis zur Abgabe an die Patientin im Kühlschrank bei 2-8 °C aufzubewahren. Estalis darf nicht tiefgekühlt werden. Vor der Verwendung kann die Packung oder die einzeln verpackten Pflaster während maximal 6 Monaten – aber nicht über das auf der Verpackung mit «EXP» angegebene Verfalldatum hinaus – ausserhalb des Kühlschranks unterhalb 25 °C aufbewahrt werden. Die Pflaster sollten zum Aufbewahren nicht aus dem Beutel entnommen werden, um sie vor Licht zu schützen.
• -Falls die Pflaster direkt aus dem Kühlschrank entnommen wurden, sollten diese vor dem Aufkleben auf Raumtemperatur gebracht werden, damit sie gut haften.
• +Estalis transdermale Pflaster sind bis zur Abgabe an die Patientin im Kühlschrank bei 2-8 °C aufzubewahren. Estalis darf nicht tiefgekühlt werden. Vor der Verwendung kann die Packung oder die einzeln verpackten Pflaster während maximal 6 Monaten – aber nicht über das auf der Verpackung mit «EXP» angegebene Verfalldatum hinaus – ausserhalb des Kühlschranks unterhalb 25 °C aufbewahrt werden. Die Pflaster sollten zum Aufbewahren nicht aus dem Beutel entnommen werden, um sie vor Licht zu schützen. Falls die Pflaster direkt aus dem Kühlschrank entnommen wurden, sollten diese vor dem Aufkleben auf Raumtemperatur gebracht werden, damit sie gut haften.
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch.
• -Domizil:
• -6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• -August 2014.
• +Juli 2017.