• -Wirkstoffe: Estradiolum, Norethisteroni acetas.
• -Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Copovidonum, Talcum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Glyceroli triacetas.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten.
• -1 Filmtablette enthält: 1 mg Estradiolum (ut Estradiolum hemihydricum) und 0.5 mg Norethisteroni acetas.
• -
• +Wirkstoffe
• +Estradiolum (ut Estradiolum hemihydricum), Norethisteroni acetas.
• +Hilfsstoffe
• +Lactosum monohydricum 37 mg, Maydis amylum, Copovidonum, Talcum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Triacetinum (E 1518).
• +
• +
• -Für die Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigstwirksame Dosis und die kürzestmögliche Therapiedauer anzuwenden. Wird Activelle zur Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose eingesetzt, ist auf eine ausreichende Calciumzufuhr zu achten.
• +Für die Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigstwirksame Dosis und die kürzestmögliche Therapiedauer anzuwenden.
• +Wird Activelle zur Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose eingesetzt, ist auf eine ausreichende Calciumzufuhr zu achten.
• -Bei Frauen mit Amenorrhoe, die bisher keine HRT verwendet haben, oder bei Frauen, welche zuvor ein anderes kontinuierlich kombiniertes Präparat eingenommen haben, kann mit der Anwendung von Activelle zu jedem beliebigen Zeitpunkt begonnen werden. Bei Frauen, die von einer sequentiellen HRT-Therapie umgestellt werden, sollte die Behandlung sofort nach dem Ende der Entzugsblutung angefangen werden. Das Verschwinden der menopausalen Symptome wird bei den meisten Frauen während den ersten Behandlungswochen erreicht. Das Einsetzen höherer Dosierungen ist dann angezeigt, wenn die Symptome nach 3 Behandlungsmonaten nicht zufriedenstellend eingedämmt werden konnten.
• +Bei Frauen mit Amenorrhoe, die bisher keine HRT verwendet haben, oder bei Frauen, welche zuvor ein anderes kontinuierlich kombiniertes Präparat eingenommen haben, kann mit der Anwendung von Activelle zu jedem beliebigen Zeitpunkt begonnen werden. Bei Frauen, die von einer sequentiellen HRT-Therapie umgestellt werden, sollte die Behandlung sofort nach dem Ende der Entzugsblutung angefangen werden.
• +Das Verschwinden der menopausalen Symptome wird bei den meisten Frauen während den ersten Behandlungswochen erreicht. Die Wahl einer höheren Dosierung ist dann angezeigt, falls die Symptome nach 3 Behandlungsmonaten nicht zufriedenstellend eingedämmt werden konnten.
• -Falls die Einnahme vergessen wurde, sollte sie so rasch wie möglich nachgeholt werden, es sei denn, die letzte Einnahme liegt mehr als 12 Stunden zurück. In diesem Fall sollte auf eine nachträgliche Einnahme verzichtet und die nächste vorgeschriebene Dosis zum üblichen Zeitpunkt eingenommen werden.
• -Die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- und Schmierblutungen könnte durch das Vergessen einer Dosis erhöht werden.
• -Durch Activelle werden die bei der sequentiellen HRT monatlich auftretenden Blutungen vermieden. Nach 9-12 monatiger Therapie mit Activelle treten bei 90% der Frauen keine Blutungen mehr auf. Schmierblutungen oder sporadische Blutungen treten bei 27% der Frauen während der ersten drei Behandlungsmonate und bei 10% der Frauen während der Behandlungsmonate 10 bis 12 auf.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen:
• -Ältere Patientinnen: Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen eine Anpassung der Dosis erforderlich wäre.
• -Kinder/Jugendliche: In dieser Altersgruppe ist Activelle nicht indiziert.
• -Niereninsuffizienz: Activelle wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht, und es können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• -Leberinsuffizienz: Activelle wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Bei Frauen mit schweren Lebererkrankungen ist Activelle kontraindiziert.
• +Falls die Einnahme vergessen wurde, sollte sie so rasch wie möglich nachgeholt werden. Sind jedoch seit dem vergessenen Einnahmezeitpunkt mehr als 12 Stunden vergangen, soll auf eine nachträgliche Einnahme verzichtet und zum üblichen Einnahmezeitpunkt mit der nächsten vorgesehenen Dosis fortgefahren werden.
• +Die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- und Schmierblutungen kann durch das Vergessen einer Dosis erhöht werden.
• +Spezielle Dosierungsempfehlungen
• +Ältere Patientinnen
• +Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen eine Anpassung der Dosis erforderlich wäre.
• +Kinder und Jugendliche
• +In dieser Altersgruppe ist Activelle nicht indiziert.
• +Niereninsuffizienz
• +Activelle wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht, und es können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
• +Leberinsuffizienz
• +Activelle wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Bei Frauen mit schweren Lebererkrankungen ist Activelle kontraindiziert.
• -·Bestehendes oder früheres Mammakarzinom bzw. Verdacht auf Mammakarzinom
• -·bestehende oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne Tumore bzw. ein entsprechender Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom)
• +·bestehendes oder früheres Mammakarzinom bzw. Verdacht auf Mammakarzinom
• +·bestehende oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne Tumoren bzw. ein entsprechender Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom)
• -·Klinisch relevanter Blutdruckanstieg
• +·klinisch relevanter Blutdruckanstieg
• -·Erkennbares Wachstum von Myomen
• +·erkennbares Wachstum von Myomen
• -·Schwere depressive Zustände
• +·schwere depressive Zustände
• -·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumore, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades
• -·benigne Brustveränderung
• +·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumoren, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades
• +·benigne Brustveränderungen
• -·Schwere chronische Depression
• +·schwere chronische Depression
• -Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• -Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko (RR) an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21-1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwendeten.
• -Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Es ist nicht bekannt, ob für andere kombinierte HRT Präparate ein vergleichbares Risiko besteht. Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• -Die Million Women Study, eine nicht-randomisierte Kohortenstudie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studieneintrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Mammakarzinom und 637 Todesfälle infolge von Brustkrebs registriert, nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 beziehungsweise 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwendeten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66 [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität infolge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen Therapie gesehen (2.00 [95% CI 1.88-2.12]). Für eine Estrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40]. Die Resultate fielen für verschiedene Estrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapien ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie war das Risiko rückläufig (letzte Anwendung vor <5 Jahren: RR 1.04 [95% CI 0.95-1.12]).
• +Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95% CI 1.21-1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1-4 Jahre) beobachtet. Dabei war im Allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Estrogen-Monotherapie.
• +Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie während der Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
• +Zwei grosse Metaanalysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
• +Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Das relative Risiko (RR) betrug 1.24 (95% CI 1.02-1.50). Für die Estrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59–1.01]).
• +Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen wurde nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66, [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Estrogen-Gestagen Therapie gesehen (2.00 [1.88-2.12]). Für eine Estrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40].
• +Die Resultate fielen für verschiedene Estrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
• -In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0.75-2.66).
• +In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95% CI 0.75-2.66).
• -Lebertumoren
• +Lebertumore
• +Thromboembolische Erkrankungen
• -Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
• -Die WHI Studie zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1.24 [95% CI 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, RR 0.89; Menopause 10-19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71). Im Estrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
• +Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
• +Die WHI-Studie zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1.24 [95% CI 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, RR 0.89; Menopause 10-19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71). Im Estrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
• -Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) liegen nur limitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass das kardiovaskuläre Risiko unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population.
• +Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) Iiegen nur Iimitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass das kardiovaskuläre Risiko unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population.
• -Die WHI Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko betrug 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
• +Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
• -Auch im Estrogen-Monotherapie-Arm der WHI Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95% CI 0.87-2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55].
• -Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren für die Altersgruppe 50-59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre anwenden, treten pro 1'000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
• +Auch im Estrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95% CI 0.87-2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55].
• +Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren für die Altersgruppe 50-59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre anwenden, treten pro 1'000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
• -Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• +Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
• -Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit dem Arzt aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (wie schmerzhafte Schwellung eines Beines, Dyspnoe oder plötzlicher Schmerz im Brustkorb).
• +Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit einem Arzt / einer Ärztin aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (wie schmerzhafte Schwellung eines Beines, Dyspnoe oder plötzlicher Schmerz im Brustkorb).
• -Obschon unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• +Obschon unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
• -Estrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Dadurch ist bei einigen Frauen das Risiko für Gallenblasenerkrankungen (v. a. Cholelithiasis) unter einer Estrogentherapie erhöht.
• -Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Estrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde. Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (z.B. bei Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei verfrühter Menopause), sollte ein solches vor einer Behandlung mit Activelle ausgeschlossen werden.
• +Estrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
• +Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Estrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde. Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (z.B. bei Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei vorzeitiger Menopause), sollte ein solches vor einer Behandlung mit Activelle ausgeschlossen werden.
• -Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v. a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit Neigung zu Chloasmata sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• +Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit Neigung zu Chloasmata sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
• -Activelle enthält 37 mg Laktose pro Filmtablette. Patientinnen mit einem schweren Laktase-Mangel, sollten diese Menge beachten. Patientinnen mit einer seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Activelle enthält 37 mg Laktose pro Filmtablette. Patientinnen mit einer seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• -Enzyminduktoren: Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann beschleunigt werden durch gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Leberenzyme, insbesondere die Cytochrom P450-Enzyme, induzieren. Dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit sowie zu Blutungsstörungen führen. Die maximale Enzyminduktion zeigt sich im Allgemeinen erst nach 2-3 Wochen, kann aber nach Absetzen der Therapie mindestens 4 Wochen lang anhalten.
• +Enzyminduktoren
• +Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann beschleunigt werden durch gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Leberenzyme, insbesondere die Cytochrom P450-Enzyme, induzieren. Dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit sowie zu Blutungsstörungen führen. Die maximale Enzyminduktion zeigt sich im Allgemeinen erst nach 2-3 Wochen, kann aber nach Absetzen der Therapie mindestens 4 Wochen lang anhalten.
• -Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf: Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier (z.B. für Penicilline und Tetrazykline) nicht auszuschliessen.
• -Enzyminhibitoren: Arzneimittel, welche die Wirkung metabolisierender Enzyme hemmen (wie z.B. Azol-Antimykotika oder Makrolide), können die Plasmaspiegel der Wirkstoffe von Activelle Filmtabletten erhöhen und dadurch deren erwünschte und unerwünschte Wirkungen verstärken.
• +Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf
• +Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier (z.B. für Penicilline und Tetrazykline) nicht auszuschliessen.
• +Enzyminhibitoren
• +Arzneimittel, welche die Wirkung metabolisierender Enzyme hemmen (wie z.B. Azol-Antimykotika oder Makrolide), können die Plasmaspiegel der Wirkstoffe von Activelle Filmtabletten erhöhen und dadurch deren erwünschte und unerwünschte Wirkungen verstärken.
• -Sexualhormone können auch den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. So können bei gleichzeitiger Einnahme von Cyclosporin und Activelle die Cyclosporinspiegel erhöht werden, was die unerwünschten Wirkungen von Cyclosporin (v. a. Anstieg von Serumkreatinin und Transaminasen) verstärken kann.
• +Sexualhormone können auch den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. So können bei gleichzeitiger Einnahme von Cyclosporin und Activelle die Cyclosporinspiegel erhöht werden, was die unerwünschten Wirkungen von Cyclosporin (v.a. Anstieg von Serumkreatinin und Transaminasen) verstärken kann.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Infolge Veränderungen der Glukosetoleranz kann es bei medikamentös behandelten Diabetikerinnen zu einer Veränderung der Stoffwechsellage kommen, welche eine Anpassung der Antidiabetika-Therapie erforderlich machen kann.
• -Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus:
• -In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Estrogene (insbesondere Estradiol, wie es in Activelle enthalten ist) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Estrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere estrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Estrogenen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir grundsätzlich Vorsicht geboten.
• +Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir/Pibrentasvir; Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Estrogene (insbesondere Estradiol, wie es in Activelle enthalten ist) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Estrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere estrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Estrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen grundsätzlich Vorsicht geboten.
• +Schwangerschaft
• +Stillzeit
• +
• -Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Es sind für Activelle aber keine unerwünschten Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder auf das Bedienen von Maschinen bekannt.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es sind für Activelle aber keine unerwünschten Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder auf das Bedienen von Maschinen bekannt.
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Einnahme von HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien mit Activelle oder während der Post-Marketing-Überwachung beobachtet wurden.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien mit Activelle oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden.
• -Infektionen
• -Häufig: vulvovaginale Pilzinfektion oder Vaginitis.
• -Neoplasien
• -Sehr selten: Endometriumkarzinom.
• -Immunsystem
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (in seltenen Fällen bis hin zum anaphylaktischen Schock).
• -Sehr selten: angioneurotisches Ödem.
• -Stoffwechsel und Ernährung
• -Häufig: Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme.
• -Sehr selten: Gewichtsabnahme.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Depression oder Verstärkung einer vorbestehenden Depression.
• -Gelegentlich: Nervosität.
• -Sehr selten: Ängstlichkeit, Libidoveränderungen (sowohl Abnahme als auch Zunahme).
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen, Migräne bzw. Verstärkung einer vorbestehenden Migräne.
• -Sehr selten: Schwindel, Schlafstörungen.
• -Herz/Gefässe
• -Gelegentlich: oberflächliche Thrombophlebitis.
• -Selten: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie.
• -Sehr selten: Blutdruckanstieg/Verschlechterung einer vorbestehenden Hypertonie, Myokardinfarkt, Schlaganfall.
• -Augen
• -Sehr selten: visuelle Beschwerden.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Übelkeit.
• -Gelegentlich: Blähungen, abdominale Schmerzen.
• -Sehr selten: Dyspepsie, Erbrechen.
• -Leber/Galle
• -Sehr selten: Gallenblasenerkrankungen (v. a. Cholelithiasis).
• -Haut
• -Gelegentlich: Alopezie, Hirsutismus, Akne, Pruritus, Urticaria.
• -Sehr selten: Hautausschlag, Seborrhoe.
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• -Gelegentlich: Beinkrämpfe.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Sehr häufig: Brustschmerzen oder Brustspannen, vaginale Blutungen.
• -Häufig: Brustödeme oder Brustvergrösserung, Grössenzunahme (oder Rezidive) uteriner Myome.
• -Sehr selten: vulvovaginaler Pruritus, Endometriumhyperplasie.
• -Allgemeine Störungen
• -Häufig: periphere Ödeme.
• -Andere unerwünschte Wirkungen, über die im Zusammenhang mit einer Estrogen/Gestagen-Behandlung berichtet wurde, sind:
• -Fibroadenome der Brust, Mammakarzinom, Hypertriglyzeridämie, Stimmungsschwankungen, Palpitationen, abnorme Leberfunktionswerte, cholestatischer Ikterus, Chloasma, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura, Fluor vaginalis, Unterleibsschmerzen.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Häufig: vulvovaginale Pilzinfektion oder Vaginitis
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Sehr selten: Endometriumkarzinom
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (in seltenen Fällen bis hin zum anaphylaktischen Schock)
• +Sehr selten: angioneurotisches Ödem
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme
• +Sehr selten: Gewichtsabnahme
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Depression oder Verstärkung einer vorbestehenden Depression
• +Gelegentlich: Nervosität
• +Sehr selten: Ängstlichkeit, Libidoveränderungen (sowohl Abnahme als auch Zunahme)
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen, Migräne bzw. Verstärkung einer vorbestehenden Migräne
• +Sehr selten: Schwindel, Schlafstörungen
• +Augenerkrankungen
• +Sehr selten: visuelle Beschwerden
• +Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich: oberflächliche Thrombophlebitis
• +Selten: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie
• +Sehr selten: Blutdruckanstieg, Verschlechterung einer vorbestehenden Hypertonie, Myokardinfarkt, Schlaganfall
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Übelkeit
• +Gelegentlich: Blähungen, abdominale Schmerzen
• +Sehr selten: Dyspepsie, Erbrechen
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr selten: Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis)
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Gelegentlich: Alopezie, Hirsutismus, Akne, Pruritus, Urticaria
• +Sehr selten: Hautausschlag, Seborrhoe
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Rückenschmerzen
• +Gelegentlich: Beinkrämpfe
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Sehr häufig: Brustschmerzen oder Brustspannen (10-20%), vaginale Blutungen (10-20%)
• +Häufig: Brustödeme oder Brustvergrösserung, Grössenzunahme (oder Rezidive) uteriner Myome
• +Sehr selten: vulvovaginaler Pruritus, Endometriumhyperplasie
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Häufig: periphere Ödeme
• +Andere unerwünschte Wirkungen, über die im Zusammenhang mit einer Estrogen/Gestagen-Behandlung berichtet wurde
• +Fibroadenome der Brust, Mammakarzinom, Hypertriglyzeridämie, Stimmungsschwankungen, Palpitationen, abnorme Leberfunktionswerte, cholestatischer Ikterus, Chloasma, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura, Fluor vaginalis, Unterleibsschmerzen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code:
• +ATC-Code
• -Das in Activelle enthaltene synthetische 17β-Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen Estradiol. Es substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei postmenopausalen Frauen, es mindert die menopausalen Symptome und wirkt der Entwicklung einer Osteoporose entgegen.
• +Das in Activelle enthaltene synthetische 17β-Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen Estradiol. Es substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei postmenopausalen Frauen, mindert die menopausalen Symptome und wirkt der Entwicklung einer Osteoporose entgegen.
• +Pharmakodynamik
• +Siehe «Wirkungsmechanismus».
• +
• -Activelle beeinflusst metabolische Prozesse. Placebo-kontrollierte Studien haben gezeigt, dass Activelle den Gesamtcholesterinspiegel, LDL-Cholesterin und Lp(a) senkt. Es wurde eine allmähliche Senkung des HDL-Cholesterins festgestellt, jedoch ohne Änderung des LDL/HDL-Verhältnisses. Activelle erhöhte die Triglyceride nicht. Zudem wird durch Activelle die Glucosetoleranz oder Insulinsensitivität nicht verändert.
• +Activelle beeinflusst metabolische Prozesse. In den klinischen Studien fand sich jedoch keine Erhöhung der Triglyceride und keine Veränderung der LDL/HDL-Ratio. Auch Glucosetoleranz und Insulinsensitivität wurden nicht verändert.
• -In Placebo-kontrollierten Studien konnte gezeigt werden, dass Activelle die Knochendichte der Lendenwirbel, der Hüfte, des Unterarms und auch gesamthaft gesehen erhöht. Zudem wurde durch Activelle die Exkretion der Knochenresorptions- und Knochenbildungsmarker auf prämenopausale Werte gesenkt, was auf eine Normalisierung des Knochenumsatzes hindeutet.
• +In Placebo-kontrollierten Studien führte Activelle zu einer Erhöhung der Knochendichte sowohl insgesamt als auch an Lendenwirbeln, Hüfte und Unterarm. Zudem wurde durch Activelle die Exkretion der Biomarker für Knochenresorption und Knochenbildung auf prämenopausale Werte gesenkt, was auf eine Normalisierung des Knochenumsatzes hindeutet.
• +Durch Activelle werden die unter einer sequentiellen HRT monatlich auftretenden Blutungen vermieden. In den Studien traten nach 9-12-monatiger Therapie mit Activelle bei 90% der Frauen keine Blutungen mehr auf. Schmierblutungen oder sporadische Blutungen traten bei 27% der Frauen während der ersten drei Behandlungsmonate und bei 10% der Frauen während der Behandlungsmonate 10 bis 12 auf.
• +
• -Estradiol:
• +Estradiol
• -Der Metabolismus des 17-β-Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm statt und beinhaltet die Bildung von weniger aktiven oder inaktiven Metaboliten wie Estron, Catecholestrogen und verschiedenen Estrogensulphaten und -glucuroniden.
• +Der Metabolismus des 17β-Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm statt und beinhaltet die Bildung von weniger aktiven oder inaktiven Metaboliten wie Estron, Catecholestrogen und verschiedenen Estrogensulphaten und -glucuroniden.
• -Die Halbwertszeit von 17-β-Estradiol liegt zwischen 12 bis 14 Stunden. Estradiol und seine Metaboliten werden in die Galle ausgeschieden und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. 90-95% werden als biologisch inaktive Glucuronide und konjugierte Sulfate im Harn, 5-10% mit dem Stuhl, meist unkonjugiert, ausgeschieden.
• -Norethisteronacetat (NETA):
• +Die Halbwertszeit von 17β-Estradiol liegt zwischen 12-14 Stunden. Estradiol und seine Metaboliten werden in die Galle ausgeschieden und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. 90-95% werden als biologisch inaktive Glucuronide und Sulfate im Harn, 5-10% mit dem Stuhl, meist unkonjugiert, ausgeschieden.
• +Norethisteronacetat (NETA)
• -Die terminale Halbwertszeit von Norethisteronacetat liegt zwischen 8-11 Stunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich im Harn als Glucuronid und konjugiertes Sulfat ausgeschieden.
• +Die terminale Halbwertszeit von Norethisteronacetat liegt bei 8-11 Stunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich im Harn als Glucuronid und Sulfat ausgeschieden.
• -Ältere Patientinnen: Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen ≥65 Jahre nicht untersucht.
• -Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.
• -Leberinsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass der Metabolismus von Sexualhormonen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist.
• +Ältere Patientinnen
• +Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen ≥65 Jahre nicht untersucht.
• +Niereninsuffizienz
• +Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.
• +Leberinsuffizienz
• +Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass der Metabolismus von Sexualhormonen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist.
• -Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Jedoch ist zu beachten, dass Sexualsteroidhormone das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Geweben und Tumoren fördern können.
• +Präklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Jedoch ist zu beachten, dass Sexualsteroidhormone das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
• +Nicht im Kühlschrank lagern.
• +Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -54708 (Swissmedic).
• +54708 (Swissmedic)
• -März 2017.
• +Dezember 2021