• +Patienten mit Lebererkrankungen
• +Patienten mit Nierenerkrankungen
• +Patienten mit Herzerkrankungen
• +Patienten mit hämorrhagischen Erkrankungen
• +Ältere Patienten
• -Da nur wenige Daten bei pädiatrischen Patienten vorliegen, wird eine Startdosis von 1× 0,5 mg pro Tag empfohlen. In wöchentlichen Abständen sollte mit Vorsicht die minimale wirksame Dosis bestimmt werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Da nur wenige Daten bei pädiatrischen Patienten vorliegen, wird eine Startdosis von 1 × 0,5 mg pro Tag empfohlen. In wöchentlichen Abständen sollte mit Vorsicht die minimale wirksame Dosis bestimmt werden.
• -Schwangerschaft und Stillzeit.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Xagrid während der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen. Die Anwendung von Xagrid während der Schwangerschaft und Stillzeit wird daher nicht empfohlen (siehe auch Rubrik „Schwangerschaft und Stillzeit“).
• +Überwachung
• +Lebererkrankungen
• +Nierenerkrankungen
• +Kardiovaskuläre Wirkungen
• -Da in einer speziellen klinischen Studie bei gesunden Probanden (TQT Studie) eine QTc Verlängerung beobachtet wurde, ist Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Anagrelid beiPatienten mit bekannten Risikofaktoren für die Verlängerung des QT Intervalls, wie kongenitales Long-QT-Syndrom, eine bekannte Vorgeschichte erworbener QTc Verlängerung, gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln welche das QTc Intervall verlängern können, und Hypokaliämie (siehe Eigenschaften und Wirkungen).
• -Vorsicht ist zusätzlich geboten bei Populationen mit höheren maximalen Plasmakonzertrationen (Cmax) von Anagrelid oder dem aktiven Metabolliten, 3-Hydroxy-Anagrelid, wie z.Bsp. Leberfunktionsstörungen oder Anwendung mit CYP1A2 Inhibitoren (vgl. Interkationen).
• +Da in einer speziellen klinischen Studie bei gesunden Probanden (TQT Studie) eine QTc Verlängerung beobachtet wurde, ist Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Verlängerung des QT Intervalls, wie kongenitales Long-QT-Syndrom, eine bekannte Vorgeschichte erworbener QTc Verlängerung, gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln welche das QTc Intervall verlängern können, und Hypokaliämie (siehe «Eigenschaften und Wirkungen »).
• +Vorsicht ist zusätzlich geboten bei Populationen mit höheren maximalen Plasmakonzertrationen (Cmax) von Anagrelid oder dem aktiven Metaboliten, 3-Hydroxy-Anagrelid, wie z.B. Leberfunktionsstörungen oder Anwendung mit CYP1A2 Inhibitoren (vgl. Interkationen).
• -Pulmonale Hypertonie: Über Fälle von pulmonaler Hypertonie wurde bei mit Anagrelid behandelten Patienten berichtet. Vor Beginn und während der Anagrelid-Therapie sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer zugrundeliegenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften wie Anagrelid können Wechselwirkungen auftreten (siehe «Interaktionen»). Bei Anwendung dieser Arzneimittel ist somit Vorsicht geboten.
• +Pulmonale Hypertonie
• +Über Fälle von pulmonaler Hypertonie wurde bei mit Anagrelid behandelten Patienten berichtet. Vor Beginn und während der Anagrelid-Therapie sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer zugrundeliegenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden.
• +Klinisch relevante Interaktionen
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften wie Anagrelid können Wechselwirkungen auftreten (siehe «Interaktionen»). Bei Anwendung dieser Arzneimittel ist somit Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Anagrelid mit Acetylsalicylsäure wurde mit schwerwiegenden hämorrhagischen Ereignissen in Verbindung gebracht (siehe «Interaktionen»).
• -Die am häufigsten angewendeten Begleitmedikationen waren in den anfänglichen klinischen Studien Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Furosemid, Eisen, Ranitidin, Hydroxyurea, Allopurinol und Digoxin. Aus theoretischen Erwägungen ist es möglich, dass Xagrid die Wirkung von Phosphodiesteraseinhibitoren und Thrombozyten-Aggregationshemmern verstärkt. Es liegen begrenzte Anhaltspunkte dafür vor, dass Sucralfat die Anagrelid-Resorption beeinträchtigt. Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antacida und Xagrid wurde nicht untersucht.
• -In den zur Behandlung der essentiellen Thrombozytohämie empfohlenen Dosen könnte Anagrelid die Wirkungen anderer Arzneimittel potenzieren, bzw. die Thrombozytenfunktion hemmen.
• -Nach einer klinischen Wechselwirkungsstudie bei gesunden Probanden ist bei gleichzeitiger wiederholter Verabreichung von einmal täglich Anagrelid 1 mg und einmal täglich Acetylsalicylsäure 75 mg die Hemmung der Thrombozytenaggregation stärker ausgeprägt als nach alleiniger Gabe von Acetylsalicylsäure. Bei einigen Patienten mit essentieller Thrombocythämie, welche gleichzeitig Anagrelid und Acetylsalicylsäure einnahmen, wurden grössere Blutungen beobachtet. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Anagrelid und Acetylsalicylsäure insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko nicht empfohlen.
• +Die am häufigsten angewendeten Begleitmedikationen waren in den anfänglichen klinischen Studien Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Furosemid, Eisen, Ranitidin, Hydroxyurea, Allopurinol und Digoxin.
• +Aus theoretischen Erwägungen ist es möglich, dass Xagrid die Wirkung von Phosphodiesteraseinhibitoren und Thrombozyten-Aggregationshemmern verstärkt.
• +Es liegen begrenzte Anhaltspunkte dafür vor, dass Sucralfat die Anagrelid-Resorption beeinträchtigt. Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antacida und Xagrid wurde nicht untersucht.In den zur Behandlung der essentiellen Thrombozytohämie empfohlenen Dosen könnte Anagrelid die Wirkungen anderer Arzneimittel potenzieren, bzw. die Thrombozytenfunktion hemmen.
• +Wirkungen von Anagrelid auf andere Wirkstoffe
• +Andere PDE3-Inhibitoren
• +Anagrelid hemmt PDE3. Die Wirkungen von Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften, wie etwa die inotropen Substanzen Milrinon, Enoximon, Amrinon, Olprinon und Cilostazol, könnten durch Anagrelid verstärkt werden.
• +Acetylsalicylsäure (Aspirin) und Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen
• +In therapeutischen Dosen kann Anagrelid die thrombozytenaggregationshemmenden Wirkungen anderer Arzneimittel verstärken.
• +Acetylsalicylsäure
• +Bei einigen ET-Patienten, die gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure und Anagrelid behandelt wurden, traten massive Blutungen auf. Daher müssen die potenziellen Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Anagrelid und Acetylsalicylsäure insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko vor Beginn der Behandlung abgeschätzt werden.
• +In zwei klinischen Interaktionsstudien bei gesunden Probanden waren bei gleichzeitiger Gabe von einmal täglich Anagrelid 1 mg und Acetylsalicylsäure (Aspirin) 900 mg oder mehrmaliger Gabe von einmal täglich Anagrelid 1 mg und einmal täglich Aspirin 75 mg die thrombozytenaggregationshemmenden Wirkungen ex vivo stärker ausgeprägt als nach alleiniger Gabe von Acetylsalicylsäure.
• +Warfarin
• +In-vivo-Interaktionsstudien beim Menschen haben gezeigt, dass Anagrelid die pharmakokinetischen Eigenschaften von Warfarin nicht beeinträchtigt.
• +Arzneimittel, die durch CYP1A2 metabolisiert werden
• +Anagrelid weist eine geringgradige hemmende Aktivität gegenüber CYP1A2 auf, und dies könnte ein theoretisches Potenzial für eine Wechselwirkung mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln bieten, die ebenfalls diesen Clearance-Mechanismus verwenden, wie z.B. Theophyllin, Fluvoxamin, Ondansetron.
• +Digoxin
• +In-vivo-Interaktionsstudien beim Menschen haben gezeigt, dass Anagrelid die pharmakokinetischen Eigenschaften von Digoxin nicht beeinträchtigt.
• +Wirkungen anderer Wirkstoffe auf Anagrelid
• +CYP1A2-Inhibitoren
• +Anagrelid und sein aktiver Metabolit werden vorwiegend durch CYP1A2 metabolisiert. CYP1A2 wird durch eine Reihe von Arzneimitteln gehemmt, u.a. durch Fluvoxamin und Ciprofloxacin, und solche Arzneimittel könnten die Clearance von Anagrelid theoretisch herabsetzen und somit die Plasmakonzentrationen erhöhen. Überwachen Sie Patienten auf kardiovaskuläre Ereignisse und titrieren Sie die Dosen entsprechend, wenn CYP1A2- Inhibitoren gemeinsam verabreicht werden.
• +CYP1A2-Induktoren
• +CYP1A2-Induktoren könnten die Exposition gegenüber Anagrelid herabsetzen. Deshalb ist bei Patienten, die gleichzeitig CYP1A2-Induktoren (z.B. Omeprazol) einnehmen, möglicherweise eine Dosistitration erforderlich, um die Abnahme der Anagrelid-Exposition auszugleichen.
• +Digoxin oder Warfarin
• +In-vivo-Wechselwirkungsstudie beim Menschen haben gezeigt, dass Digoxin und Warfarin die pharmakokinetischen Eigenschaften von Anagrelid nicht beeinträchtigen.
• -Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen oder Tieren. Anagrelid ist deshalb in der Schwangerschaft kontraindiziert. Für eine ausreichende Antikonzeption während der Therapie mit Anagrelid ist zu sorgen.
• -Es ist unbekannt, ob Anagrelid in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit Anagrelid darf daher nicht gestillt werden.
• +Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen oder Tieren. Anagrelid wird deshalb in der Schwangerschaft nicht empfohlen. Für eine ausreichende Antikonzeption während der Therapie mit Anagrelid ist zu sorgen.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Es liegen nur begrenzte Daten über Schwangerschaftsergebnisse bei Patientinnen vor, die gegenüber Anagralid exponiert waren. Wird Anagrelid während der Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin während der Anwendung des Arzneimittels schwanger, sollte sie auf die potenziellen Risiken für den Fetus hingewiesen und die Anwendung einer alternativen Behandlung erwogen werden.
• +Es liegen keine Daten aus Studien am Menschen zur Wirkung von Anagrelid auf die Fertilität vor. Bei männlichen Ratten wurde unter Anagrelid keine Wirkung auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten führte die Anwendung von Anagrelid in Dosen, die weit über dem therapeutischen Bereich lagen, zu Implantationsstörungen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bei Ratten wurde nachgewiesen, dass Anagrelid bzw. dessen Metabolite in die Milch ausgeschieden wird.
• +Aufgrund des Potenzials für unerwünschte Wirkungen bei gestillten Kindern soll unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eine Entscheidung darüber gefällt werden, ob abgestillt werden soll oder das Arzneimittel abzusetzen ist.
• -Nebenwirkungen mit möglichem Zusammenhang mit der Anagrelid-Behandlung wurden bei 12% der behandelten Patienten beobachtet.
• -Blut- und Lymphsystem
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Anagrelid wurde in 4 offen geführten klinischen Studien untersucht. In 3 dieser Studien wurden insgesamt 942 Patienten, die Anagrelid in einer mittleren Dosis von ca. 2 mg/Tag erhielten, im Hinblick auf die Sicherheituntersucht. In diesen Studien wurden 22 Patienten bis zu 4 Jahre lang mit Anagrelid behandelt.
• +In einer weiteren Studie wurden 3‘660 Patienten, die Anagrelid in einer mittleren Dosis von ca. 2 mg/Tag erhielten, im Hinblick auf die Sicherheituntersucht. In dieser Studie wurden 34 Patienten bis zu 5 Jahre lang mit Anagrelid behandelt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Anagrelid waren Kopfschmerzen bei 14%, Palpitationen bei 9%, Flüssigkeitsretention und Übelkeit bei jeweils 6% und Diarrhö bei 5%.
• +Diese Nebenwirkungen sind aufgrund der Pharmakologie von Anagrelid zu erwarten. Eine allmähliche Dosistitration könnte diese Wirkungen verringern helfen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Auflistung der Nebenwirkungen
• +Die Beurteilung der Sicherheit von Xagrid basiert auf gepoolten Daten aus klinischen Studien, Post-Marketing Sicherheitsstudien und spontanen Berichten von 4602 Patienten, die mit Anagrelid behandelt wurden. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Xagrid gemeldet wurden, sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads zusammengefasst.
• +Die Häufigkeit wurde nach der folgenden Konvention ermittelt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1‘000, <1/100); selten (≥1/10‘000, <1/1‘000); sehr selten (<1/10‘000).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten bis sehr selten: Thrombozytopenie, Gastrointestinalblutungen, Epistaxis, urogenitale Blutungen, Hämorrhagie.
• -Nervensystem
• +Selten bis sehr selten: Thrombozytopenie.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Parästhesie.
• -Selten bis sehr selten: Krampfanfälle.
• -Herz
• +Gelegentlich: Synkope, Amnesie, Parästhesie.
• +Selten: Migräne, Somnolenz, Krampfanfälle.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Gelegentlich: Depression, Verwirrtheit, Insomnie, Nervosität, Anorexie.
• +Augenerkrankungen
• +Selten: Diplopie, abnormales Sehen.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Selten: Tinnitus.
• +Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: ventrikuläre Tachykardie, QT-Verlängerung, supraventrikuläre Tachykardie.
• -Selten bis sehr selten: Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt, Kardiomyopathie, Kardiomegalie, kompletter Herzblock, Vorhofflimmern, Perikarditis, Perikarderguss.
• +Gelegentlich: ventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie.
• +Selten: Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt, Kardiomyopathie, Kardiomegalie, kompletter Herzblock, Vorhofflimmern, Perikarditis, Perikarderguss, Angina pectoris.
• -Gefässe
• -Sehr häufig: Ödeme (10,7%).
• -Gelegentlich: periphere Ödeme.
• -Atmungsorgane
• -Gelegentlich: Exazerbation eines Hustens, Dyspnoe, pulmonale Hypertonie.
• +Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich: Hämorrhagie, Hypertonie.
• +Selten: posturale Hypotonie, Vasodilatation.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Gelegentlich: Husten, Dyspnoe, pulmonale Hypertonie, Epistaxis.
• -Sehr selten: allergische Alveolitis (inklusive interstitieller Pneumonie und Pneumonitis).
• -Gastrointestinale Störungen
• +Sehr selten: interstitielle Lungenerkrankung, inklusive allergische Alveolitis und Pneumonitis.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Bauchschmerzen, Nausea, Flatulenz.
• -Gelegentlich: Dyspepsie, Anorexie.
• -Selten bis sehr selten: Pankreatitis, gastrische/duodenale Ulzeration.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme.
• +Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen, Nausea, Flatulenz.
• +Gelegentlich: Gastrointestinale Blutung, Dyspepsie, Obstipation.
• +Selten: Pankreatitis, gastrisches/duodenales Ulkus, Gastritis.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut
• -Gelegentlich: Ausschlag.
• -Muskelskelettsystem
• -Gelegentlich: Schmerzen, thorakale Schmerzen, Rückenschmerzen.
• -Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr selten: interstitielle Nephritis.
• -Allgemeine Störungen
• +Gelegentlich: Leberenzyme erhöht
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Gelegentlich: Ausschlag, Ekchymose, Alopezie, Pruritus.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Selten: Niereninsuffizienz, Nykturie
• +Sehr selten: Tubulointerstitielle Nephritis, urogenitale Blutung.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Ödem (10,7%).
• -Gelegentlich: Fieber, Malaise.
• +Gelegentlich: Brustkorbschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Malaise, peripheres Ödem.
• +Selten: Grippeähnliche Symptome, Schmerzen.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Gelegentlich: Pneumonie.
• +Untersuchungen
• +Gelegentlich: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch
• -Anagrelid reduziert die Thrombozytenzahl im peripheren Blut und soll die mit der Thrombozythämie verbundene Symptomatik vermindern. Der genaue Wirkmechanismus wird derzeit noch untersucht. In Knochenmarkskulturen von gesunden freiwilligen Probanden, die mit Anagrelid behandelt wurden, fanden sich Hinweise auf eine Reifungshemmung der Megakaryozyten. Anagrelid ist kein Zytostatikum.
• +Wirkmechanismus/Pharmakodynamik
• +Der genaue Wirkmechanismus, anhand dessen Anagrelid die Thrombozytenzahl im Blut verringert, ist nicht bekannt. In Zellkultur-Studien unterdrückte Anagrelid die Expression von Transkriptionsfaktoren wie GATA-1 und FOG-1, die für die Megakaryozytopoese erforderlich sind, was letztendlich zu einer herabgesetzten Thrombozytenbildung führte. Anagrelid reduziert die Thrombozytenzahl im peripheren Blut und soll die mit der Thrombozythämie verbundene Symptomatik vermindern. Der genaue Wirkmechanismus wird derzeit noch untersucht. In Knochenmarkskulturen von gesunden freiwilligen Probanden, die mit Anagrelid behandelt wurden, fanden sich Hinweise auf eine Reifungshemmung der Megakaryozyten. Anagrelid ist kein Zytostatikum.
• -In einer Karzinogenizitätsstudie bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Uterus-Adenokarzinomen bei den Weibchen der 30 mg/kg/Tag Dosisgruppe beobachtet. Diese Dosierung entspricht mindestens 174-mal der menschlichen Exposition gemessen an der AUC (nach einer Dosierung von insgesamt 1 mg Anagrelid, zweimal täglich verabreicht). Adrenale Phaeochromozytome wurden im Vergleich zu Kontrollen häufiger beobachtet bei männlichen Tieren, welche 3 mg/kg/Tag und mehr Anagrelid verabreicht erhielten, und bei weiblichen Tieren, welche 15 mg/kg/Tag und mehr erhielten. Dies entspricht mindestens 10 resp. 18-mal der menschlichen Exposition (gemessen an der AUC).
• -Gegenwärtig gibt es keinen klinischen Hinweis, dass diese Befunde von Bedeutung sind für die Anwendung am Menschen. In Standardversuchen zur akuten und chronischen Toxizität sowie zur Mutagenität wurden keine klinisch relevanten Risiken für die therapeutische Anwendung von Anagrelid an Patienten festgestellt.
• +In Standardversuchen zur akuten und chronischen Toxizität sowie zur Mutagenität wurden keine klinisch relevanten Risiken für die therapeutische Anwendung von Anagrelid an Patienten festgestellt.
• -In Studien wurden fötotoxische Effekte festgestellt. Eine teratogene Wirkung ist bisher nicht ausgeschlossen worden.
• +Karzinogenese
• +In einer Karzinogenizitätsstudie bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Uterus-Adenokarzinomen bei den Weibchen der 30 mg/kg/Tag Dosisgruppe beobachtet. Diese Dosierung entspricht mindestens 174-mal der menschlichen Exposition gemessen an der AUC (nach einer Dosierung von insgesamt 1 mg Anagrelid, zweimal täglich verabreicht). Adrenale Phaeochromozytome wurden im Vergleich zu Kontrollen häufiger beobachtet bei männlichen Tieren, welche 3 mg/kg/Tag und mehr Anagrelid verabreicht erhielten, und bei weiblichen Tieren, welche 15 mg/kg/Tag und mehr erhielten. Dies entspricht mindestens 10 resp. 18-mal der menschlichen Exposition (gemessen an der AUC).
• +Gegenwärtig gibt es keinen klinischen Hinweis, dass diese Befunde von Bedeutung sind für die Anwendung am Menschen.
• +Reproduktionstoxikologie
• +Fertilität
• +Bei männlichen Ratten wurde für Anagrelid nach oralen Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (das >1.000-Fache einer Dosis von 2 mg/Tag basierend auf der Körperoberfläche) keine Wirkung auf die Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurden nach 30 mg/kg/Tag Prä- und Postimplantationsverluste sowie eine Abnahme der mittleren Zahl von lebenden Embryonen beobachtet. Der NOEL (10 mg/kg/Tag) hinsichtlich dieser Wirkung war um das 143-, 12- und 11-Fache höher als die AUCs für Anagrelid und die Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid bzw. RL603 beim Menschen nach Gabe einer Anagrelid-Dosis von 2 mg/Tag.
• +Studien zur embryofetalen Entwicklung
• +Die Gabe von toxischen Dosen Anagrelid an trächtige Ratten und Kaninchen war mit einer erhöhten Embryoresorption und fetalen Mortalität assoziiert.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an weiblichen Ratten führte Anagrelid nach oralen Dosen von ≥10 mg/kg zu einem nicht schädlichen Anstieg der Gestationsdauer. Unter der NOEL-Dosis (3 mg/kg/Tag) waren die AUCs für Anagrelid sowie für die Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid und RL603 um das jeweils 14-, 2- bzw. 2-Fache höher als die entsprechenden AUCs beim Menschen nach einer oralen Dosis von 2 mg/Tag Anagrelid.
• +In einer Dosis von ≥60 mg/kg verlängerte Anagrelid die Geburtsdauer und erhöhte die Mortalität bei den Muttertieren bzw. bei den Feten. Unter der NOEL-Dosis (30 mg/kg/Tag) war die AUC für Anagrelid, und die Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid und RL603 um das 425-, 31- und um das 13-Fache höher als die entsprechenden AUCs beim Menschen nach einer oralen Anagrelid-Dosis von 2 mg/Tag.
• -Dezember 2017.
• +Mai 2019.