• -Hilfsstoffe:
• -In der Injektionsflasche mit Pulver:
• -Natrii dihydrogenophosphas dihydricus, Dinatrii phosphas dodecahydricus, Albuminum seri humani pro vitro.
• -In der Lösungsmittelampulle:
• -Natrii chloridi solutio 9 g/l pro 5,4 ml.
• -
• +Hilfsstoffe: Natrii dihydrogenophosphas dihydricus, Dinatrii phosphas dodecahydricus, Albuminum seri humani pro vitro.
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung eines Infusionspräparates.
• -Durchstechflasche zu 1 mg Tasonerminum (TNFα-1a) entsprechend 3,0-6,0× 107 IE (Internationale Einheiten).
• -Die rekonstituierte Lösung enthält 0.2 mg Tasonerminum pro ml.
• +Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Durchstechflasche zu 1 mg Tasonerminum (TNFα-1a) entsprechend 3,0–6,0× 107 IE (Internationale Einheiten).
• +Anwendungsmöglichkeit
• -HINWEIS: Diese Behandlung kann nur in Spezialkliniken von Ärzten durchgeführt werden, die Erfahrung in der onkologischen Chirurgie haben und mit der ILP-Technik vertraut sind, wobei die Ausrüstung zur kontinuierlichen Überwachung der Arzneimittel-Leakage in den Körperkreislauf und eine Intensivstation vorhanden sein müssen.
• +Hinweis: Diese Behandlung kann nur in Spezialkliniken von Ärzten durchgeführt werden, die Erfahrung in der onkologischen Chirurgie haben und mit der ILP-Technik vertraut sind, wobei die Ausrüstung zur kontinuierlichen Überwachung der Arzneimittel-Leakage in den Körperkreislauf und eine Intensivstation vorhanden sein müssen.
• -Das Perfusionsniveau ist so zu wählen, dass das betroffene Gewebe ausreichend durchströmt wird (mögliche Zugänge sind A. iliaca ext., A. femoralis, A. poplitea, A. axillaris und A. brachialis). Der Katheter muss schon eingeführt sein. Ein Wärmeverlust der Extremität nach aussen kann durch Verwendung von Thermodecken verhindert werden. Die Temperatur der Extremität muss fortlaufend überwacht werden. Dies ist mit Thermistor-Sonden möglich, die in das Subkutangewebe und die Muskulatur eingeführt werden. Hände und Füsse, sofern nicht betroffen, sollten durch Esmarch- (Expulsions-) Binden geschützt werden. Am proximalen Ende der Extremität wird ein Tourniquet angelegt.
• +Das Perfusionsniveau ist so zu wählen, dass das betroffene Gewebe ausreichend durchströmt wird (mögliche Zugänge sind A. iliaca ext., A. femoralis, A. poplitea, A. axillaris und A. brachialis). Einführung der Katheter. Ein Wärmeverlust der Extremität nach aussen kann durch Verwendung von Thermodecken verhindert werden. Die Temperatur der Extremität muss fortlaufend überwacht werden. Dies ist mit Thermistor-Sonden möglich, die in das Subkutangewebe und die Muskulatur eingeführt werden. Hände und Füsse, sofern nicht betroffen, sollten durch Esmarch- (Expulsions-) Binden geschützt werden. Am proximalen Ende der Extremität wird ein Tourniquet angelegt.
• -Um das Risiko eines Perfusat-Übertritts in den Körperkreislauf auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Perfusionsflussrate nicht mehr als 40 ml/l Extremitätenvolumen/Minute betragen. Die Leakage wird mit Hilfe von radioaktiv markiertem Albumin oder radioaktiv markierten Erythrozyten gemessen, die in das Perfusionssystem injiziert werden. Der Radioaktivitätsübertritt in den Körperkreislauf wird mit geeigneten Mitteln kontinuierlich überwacht.
• -Um sicherzustellen, dass die Leakage aus dem Perfusionskreislauf in den systemischen Kreislauf stabil ist (Radioaktivität im systemischen Kreislauf hat ein Plateau erreicht) und nicht auf über 10% ansteigt, ist unter Umständen eine Korrektur der Flussrate und des Tourniquets erforderlich.
• -Die Perfusion muss abgebrochen werden, wenn die kumulative Leakage in den Körperkreislauf ≥10% erreicht. In diesen Fällen sollte ein Standard-Auswaschverfahren mit mindestens 2 Litern Macrodex® oder entsprechenden Volumenersatzmitteln erfolgen.
• -Zur Schockprophylaxe werden die Patienten unmittelbar vor der Beromun-Injektion in den Perfusionskreislauf sowie unmittelbar vor der Beendigung der Perfusion und der Entfernung der Druckmanschetten parenteral mit ausreichend Volumenersatzmittel versorgt, so dass optimale hämodynamische Bedingungen herrschen und eine hohe Urinausscheidung, besonders nach der Perfusion, sichergestellt ist. Für den Fall eines signifikanten Blutdruckabfalls sollten weitere Plasmaexpander (kristalloide oder kolloidale Lösungen) bereitstehen. Kolloidale Lösungen und Hydroxyethylstärke sind bevorzugt zu verwenden, da ein Austreten aus dem Gefässsystem bei diesen Lösungen wenig wahrscheinlich ist.
• -Bei Bedarf kann zusätzlich ein Kreislaufmittel, wie Dopamin, während der ILP und in der post-operativen Phase verabreicht werden. Tritt vor Ende der ILP ein schwerer Schock auf, ist die Extremitäten-Perfusion abzubrechen und entsprechende therapeutische Massnahmen müssen eingeleitet werden.
• -Während der ILP sind sowohl der zentralvenöse als auch der arterielle Druck zu überwachen. Ferner müssen Blutdruck, Urinproduktion und EKG in den ersten 24 bis 48 Stunden nach der ILP – falls erforderlich auch länger – routinemässig überwacht werden. Zur Kontrolle des Pulmonalarteriendrucks und des pulmonalen Verschlussdrucks während der ILP und in der Nachbeobachtungszeit ist ein Swan-Ganz-Katheter einzusetzen.
• +Um das Risiko eines Perfusat-Übertritts in den Körperkreislauf auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Perfusionsflussrate nicht mehr als 40 ml/l Extremitätenvolumen/Minute betragen. Die Leakage wird mit Hilfe von radioaktiv markiertem Albumin oder radioaktiv markierten Erythrozyten gemessen, die in das Perfusionssystem injiziert werden. Der Radioaktivitätsübertritt in den Körperkreislauf wird mit geeigneten Mitteln kontinuierlich überwacht. Um sicherzustellen, dass die Leakage aus dem Perfusionskreislauf in den systemischen Kreislauf stabil ist (Radioaktivität im systemischen Kreislauf hat ein Plateau erreicht) und nicht auf über 10% ansteigt, ist unter Umständen eine Korrektur der Flussrate und des Tourniquets erforderlich. Die Perfusion muss abgebrochen werden, wenn die kumulative Leakage in den Körperkreislauf ≥10% erreicht. In diesen Fällen sollte ein Standard-Auswaschverfahren mit mindestens 2 Litern Macrodex® oder entsprechenden Volumenersatzmitteln erfolgen.
• +Zur Schockprophylaxe werden die Patienten unmittelbar vor der Beromun-Injektion in den Perfusionskreislauf sowie unmittelbar vor der Beendigung der Perfusion und der Entfernung der Druckmanschetten parenteral mit ausreichend Volumenersatzmittel versorgt, so dass optimale hämodynamische Bedingungen herrschen und eine hohe Urinausscheidung, besonders nach der Perfusion, sichergestellt ist. Für den Fall eines signifikanten Blutdruckabfalls sollten weitere Plasmaexpander (kristalloide oder kolloidale Lösungen) bereitstehen. Kolloidale Lösungen und Hydroxyethylstärke sind bevorzugt zu verwenden, da ein Austreten aus dem Gefässsystem bei diesen Lösungen wenig wahrscheinlich ist. Bei Bedarf kann zusätzlich ein Kreislaufmittel, wie Dopamin, während der ILP und in der post-operativen Phase verabreicht werden. Tritt vor Ende der ILP ein schwerer Schock auf, ist die Extremitäten-Perfusion abzubrechen und entsprechende therapeutische Massnahmen müssen eingeleitet werden.
• +Während der ILP sind sowohl der zentralvenöse als auch der arterielle Druck zu überwachen. Ferner müssen Blutdruck, Urinproduktion und EKG in den ersten 24 bis 48 Stunden nach der ILP - falls erforderlich auch länger - routinemässig überwacht werden. Zur Kontrolle des Pulmonalarteriendrucks und des pulmonalen Verschlussdrucks während der ILP und in der Nachbeobachtungszeit ist ein Swan-Ganz-Katheter einzusetzen.
• -Im Anschluss an die ILP muss immer ein Standard-Auswaschverfahren unter Verwendung von Macrodex oder entsprechenden Volumenersatzmitteln durchgeführt werden. Nach einer Perfusion der unteren Extremität ist mit 3 bis 6 Litern, nach einer Perfusion der oberen Extremität mit 1 bis 2 Litern zu spülen. Bei Perfusionszugang im Bereich der fossa poplitea oder der fossa axillaris kann bereits 1 Liter Volumenersatzmittel ausreichend sein. Die Auswaschung ist solange fortzusetzen, bis venös klare Flüssigkeit (rosa, transparent) austritt.
• +Im Anschluss an die ILP muss immer ein Standard-Auswaschverfahren unter Verwendung von Macrodex® oder entsprechenden Volumenersatzmitteln durchgeführt werden. Nach einer Perfusion der unteren Extremität ist mit 3 bis 6 Litern, nach einer Perfusion der oberen Extremität mit 1 bis 2 Litern zu spülen. Bei Perfusionszugang im Bereich der fossa poplitea oder der fossa axillaris kann bereits 1 Liter Volumenersatzmittel ausreichend sein. Die Auswaschung ist solange fortzusetzen, bis venös klare Flüssigkeit (rosa, transparent) austritt.
• -Dieses Arzneimittel enthält in der empfohlenen Dosis bis zu 77 mg Natrium. Dies ist bei Patienten unter Natrium-kontrollierter Diät zu berücksichtigen.
• +Dieses Arzneimittel enthält in der empfohlenen Dosis bis zu 151.3 mg Natrium. Dies ist bei Patienten unter Natrium-kontrollierter Diät zu berücksichtigen.
• -Beromun und Melphalan wurden zusammen mit Interferon-gamma im ILP-Verfahren angewandt. Es konnte jedoch keine therapeutische Überlegenheit dieser Dreifach-Kombination nachgewiesen werden.
• -Der Zusatz von Interferon-gamma zum Tasonermin-Perfusat scheint nicht zu einer signifikanten Zunahme der endogenen Produktion von TNFα oder anderen entzündlichen Zytokinen zu führen, wie bei Patienten mit schwerem Trauma gezeigt werden konnte. Die klinischen Daten sprechen jedoch dafür, dass die Gesamtinzidenz an Nebenwirkungen ansteigt, wenn Patienten gleichzeitig Tasonermin und Interferon-gamma erhalten.
• +Beromun und Melphalan wurden zusammen mit Interferon-gamma im ILP-Verfahren angewandt. Es konnte jedoch keine therapeutische Überlegenheit dieser Dreifach-Kombination nachgewiesen werden. Der Zusatz von Interferon-gamma zum Tasonermin-Perfusat scheint nicht zu einer signifikanten Zunahme der endogenen Produktion von TNFα oder anderen entzündlichen Zytokinen zu führen, wie bei Patienten mit schwerem Trauma gezeigt werden konnte. Die klinischen Daten sprechen jedoch dafür, dass die Gesamtinzidenz an Nebenwirkungen ansteigt, wenn Patienten gleichzeitig Tasonermin und Interferon-gamma erhalten.
• -Auf folgende schwerwiegende systemische Nebenwirkungen ist speziell zu achten:
• -Lebertoxizität, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Fieber, Infektionen, Sepsis, Herzfunktionsstörungen, Herzrhythmusstörungen, akutes Nierenversagen, Schock sowie Atemnotsyndrom.
• +Auf folgende schwerwiegende systemische Nebenwirkungen ist speziell zu achten: Lebertoxizität, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Fieber, Infektionen, Sepsis, Herzfunktionsstörungen, Herzrhythmusstörungen, akutes Nierenversagen, Schock sowie Atemnotsyndrom.
• -Sollte es jedoch dazu kommen, muss die ILP sofort abgebrochen und die Extremität mit mindestens 2 Litern Macrodex bzw. entsprechendem Volumenersatzmittel (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») durchspült werden.
• +Sollte es jedoch dazu kommen, muss die ILP sofort abgebrochen und die Extremität mit mindestens 2 Litern Macrodex® bzw. entsprechendem Volumenersatzmittel (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») durchspült werden.
• -Die isolierte Extremitäten-Perfusion (3 mg obere- und 4 mg untere Extremität) ermöglicht die Anwendung von hohen und gleichbleibenden TNFα-1a-Konzentrationen in der Extremität. Aus den bei 51 ILP-Patienten gewonnenen Daten geht hervor, dass die maximalen TNFα-1a-Konzentrationen im Perfusionskreislauf 30 Minuten nach Beginn der ILP erreicht werden und zwischen 3000 und 4000 ng/ml liegen.
• -Wenn die Leakage nicht mehr als 2% beträgt (38 von 51 Patienten), wird die maximale TNFα-1a-Konzentration im Körperkreislauf 5 Minuten nach Beginn der ILP erreicht und liegt um ungefähr das 200fache unter den in der Extremität während der Perfusion gemessenen Konzentrationen (Spitzenkonzentrationen in der Extremität ca. 3796 ng/ml resp. im Körperkreislauf ca. 10,7 ng/ml; AUC in der Extremität ca. 5154 ng.Std./ml resp. im Körperkreislauf ca. 3,9 ng.Std/ml).
• -Bei einer Leakage von mehr als 2% (13 von 51 Patienten) ist die TNFα-1a-Konzentration im Körperkreislauf mindestens 10-mal tiefer als die in der Extremität während der Perfusion gemessenen Konzentrationen (Spitzenkonzentrationen in der Extremität ca. 3025 ng/ml resp. im Körperkreislauf ca. 65 ng/ml; AUC in der Extremität ca. 3149 ng.Std/ml resp. im Körperkreislauf ca. 272 ng.Std/ml).
• +Die isolierte Extremitäten-Perfusion (3 mg obere- und 4 mg untere Extremität) ermöglicht die Anwendung von hohen und gleichbleibenden TNFα-1a-Konzentrationen in der Extremität. Aus den bei 51 ILP-Patienten gewonnenen Daten geht hervor, dass die maximalen TNFα-1a-Konzentrationen im Perfusionskreislauf 30 Minuten nach Beginn der ILP erreicht werden und zwischen 3000 und 4000 ng/ml liegen. Wenn die Leakage nicht mehr als 2% beträgt (38 von 51 Patienten), wird die maximale TNFα-1a-Konzentration im Körperkreislauf 5 Minuten nach Beginn der ILP erreicht und liegt um ungefähr das 200fache unter den in der Extremität während der Perfusion gemessenen Konzentrationen (Spitzenkonzentrationen in der Extremität ca. 3796 ng/ml resp. im Körperkreislauf ca. 10,7 ng/ml; AUC in der Extremität ca. 5154 ng.Std./ml resp. im Körperkreislauf ca. 3,9 ng.Std/ml).
• +Bei einer Leakage von mehr als 2% (13 von 51 Patienten) ist die TNFα–1a-Konzentration im Körperkreislauf mindestens 10-mal tiefer als die in der Extremität während der Perfusion gemessenen Konzentrationen (Spitzenkonzentrationen in der Extremität ca. 3025 ng/ml resp. im Körperkreislauf ca. 65 ng/ml; AUC in der Extremität ca. 3149 ng.Std/ml resp. im Körperkreislauf ca. 272 ng.Std/ml).
• -Das toxikologische Profil von systemisch appliziertem Tasonermin wurde in präklinischen Prüfungen an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen untersucht. Die wichtigste Nebenwirkung bei wiederholter Gabe waren hämatologische Veränderungen (Anämie, Hämatokritanstieg und je nach Tierart Anstieg oder Abfall der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen) und Kreislaufreaktionen (Blutdruckabfall, Anstieg der Herzfrequenz, sowie eine Abnahme der Kontraktilität), Unwohlsein und Gewichtszunahme sowie Leber- und Nierenfunktionsstörungen (Anstieg der Leberenzyme, vermehrte Wasser- und Natriumausscheidung sowie einen Harnstoff- und Kreatininanstieg).
• -Eine Dosis, bei der keine toxische Wirkung beobachtet wurde (NOTEL), konnte in den präklinischen Prüfungen nicht ermittelt werden, ausser bei einer siebentägigen Applikation von 0,1 µg/kg am Affen. Die bei der niedrigsten Dosis in der 13-Wochen-Studie beobachteten Veränderungen lassen sich als minimal und voll reversibel einstufen.
• +Das toxikologische Profil von systemisch appliziertem Tasonermin wurde in präklinischen Prüfungen an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen untersucht. Die wichtigste Nebenwirkung bei wiederholter Gabe waren hämatologische Veränderungen (Anämie, Hämatokritanstieg und je nach Tierart Anstieg oder Abfall der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen) und Kreislaufreaktionen (Blutdruckabfall, Anstieg der Herzfrequenz, sowie eine Abnahme der Kontraktilität), Unwohlsein und Gewichtszunahme sowie Leber- und Nierenfunktionsstörungen (Anstieg der Leberenzyme, vermehrte Wasser- und Natriumausscheidung sowie einen Harnstoff- und Kreatininanstieg). Eine Dosis, bei der keine toxische Wirkung beobachtet wurde (NOTEL), konnte in den präklinischen Prüfungen nicht ermittelt werden, ausser bei einer siebentägigen Applikation von 0,1 µg/kg am Affen. Die bei der niedrigsten Dosis in der 13-Wochen-Studie beobachteten Veränderungen lassen sich als minimal und voll reversibel einstufen.
• -Perfusatproben mehrerer isolierter Extremitäten-Perfusionen zeigten Plateauspiegel von TNFα-1a (gemäss ELISA-Messungen) bis zu 100 Minuten nach Perfusionsbeginn ohne Anzeichen eines Abklingens der TNFα-1a-Konzentration, die auf einen Abbau von TNFα-1a zurückzuführen wären.
• +Perfusatproben mehrerer isolierter Extremitäten-Perfusionen zeigten Plateauspiegel von TNFα-1a (gemäss ELISA-Messungen) bis zu 100 Minuten nach Perfusionsbeginn ohne Anzeichen eines Abklingens der TNFα–1a-Konzentration, die auf einen Abbau von TNFα-1a zurückzuführen wären.
• -Bei der Rekonstitution und Handhabung von Beromun sollten Handschuhe getragen werden.
• -Beromun enthält 1,07 mg TNFα-1a Pulver pro Durchstechflasche bei einer berechneten Überfüllung von 7%. Das Pulver wird mit 5,3 ml des beiliegenden Lösungsmittel (0,9%ige sterile Natriumchloridlösung für Injektionszwecke) aufgelöst.
• -Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration 0,2 mg/ml TNFα-1a.
• +Bei der Rekonstitution und Handhabung von Beromun sollten Handschuhe getragen werden. Beromun enthält 1,07 mg TNFα-1a Pulver pro Durchstechflasche bei einer berechneten Überfüllung von 7%. Das Pulver wird mit 5,3 ml Lösungsmittel (0,9%ige sterile Natriumchloridlösung für Injektionszwecke) aufgelöst. Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration 0,2 mg/ml TNFα-1a.
• -Packung mit 4 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung und 4 Ampullen mit Lösungsmittel zur Herstellung von Parenteralia. (A)
• +Packung mit 4 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Abgabekategorie: A
• -Juni 2011.
• +Dezember 2016.