• -Wirkstoff: Tasonerminum (TNFa-1a)
• -Hilfsstoffe:
• -Natrii dihydrogenophosphas dihydricus, Dinatrii phosphas dodecahydricus, Albuminum seri humani pro vitro.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -Durchstechflasche zu 1 mg Tasonerminum (TNFa-1a) entsprechend 3,0 – 6,0× 107 IE (Internationale Einheiten).
• -Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten
• -AnwendungsmöglichkeitBeromun wird bei nichtresezierbaren Weichteilsarkomen, bei denen eine Radiotherapie nicht durchführbar ist, in Kombination mit Melphalan über eine isolierte Extremitäten-Perfusion (ILP) unter milder Hyperthermie verabreicht als zusätzliche Therapie zu einer nachfolgenden operativen Entfernung des Tumors, um eine Amputation zu vermeiden bzw. zu verzögern. In einer palliativen Situation ist eine Behandlung sorgfältig gegen den Nutzen einer systemischen Chemotherapie und einer Radiotherapie abzuwägen.
• -Dosierung / Anwendung
• +Tasonerminum (TNFa-1a) ist ein rekombinanter Tumor-Nekrose-Faktor alpha 1a, der aus Escherichia coli-Zellkulturen gewonnen wird.
• +Eine Durchstechflasche enthält Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Dodecahydrat, Albumin aus Humanblutplasma.
• +Jede Durchstechflasche enthält 20,24 mg (0,88 mmol) Natrium.
• +
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Beromun wird bei nichtresezierbaren Weichteilsarkomen, bei denen eine Radiotherapie nicht durchführbar ist, in Kombination mit Melphalan über eine isolierte Extremitäten-Perfusion (ILP) unter milder Hyperthermie verabreicht als zusätzliche Therapie zu einer nachfolgenden operativen Entfernung des Tumors, um eine Amputation zu vermeiden bzw. zu verzögern. In einer palliativen Situation ist eine Behandlung sorgfältig gegen den Nutzen einer systemischen Chemotherapie und einer Radiotherapie abzuwägen.
• +Dosierung/Anwendung
• +Übliche Dosierung
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +
• -Beromun wird über eine isolierte Extremitäten-Perfusion unter milder Hyperthermie verabreicht. Der Perfusionskreislauf (Rollenpumpe, Oxygenator mit integriertem Reservoir, Wärmeaustauscher, Verbindungsschläuche) sollte vor dem operativen Eingriff vorbereitet und mit 700 bis 800 ml Perfusat bei einem Hämatokrit von 0,25 bis 0,30 eingestellt werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht klinisch geprüft.
• +Art der Anwendung
• +Beromun wird über eine isolierte Extremitäten-Perfusion unter milder Hyperthermie verabreicht. Der Perfusionskreislauf (Rollenpumpe, Oxygenator mit integriertem Reservoir, Wärmeaustauscher, Verbindungsschläuche) sollte vor dem operativen Eingriff vorbereitet und mit 700 ml bis 800 ml Perfusat bei einem Hämatokrit von 0,25 bis 0,30 eingestellt werden.
• -Nach der Herstellung der Verbindung zwischen Extremität und isoliertem Kreislauf wird die Flussrate auf 35 bis 40 ml/Liter Extremitätenvolumen/Minute eingestellt und mit einem radioaktiv markierten Tracer die Leakage in den Körperkreislauf überwacht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um sicherzustellen, dass die Leakage aus dem Perfusionskreislauf in den Körperkreislauf stabil ist (Radioaktivität im systemischen Kreislauf hat ein Plateau erreicht) und nicht auf über 10% ansteigt, ist unter Umständen eine Korrektur der Flussrate und des Tourniquets erforderlich.
• -Beromun darf nur verabreicht werden, wenn die Leakage vom Perfusionssystem in den Körperkreislauf, gemessen mit Hilfe von radioaktiv markiertem Albumin oder radioaktiv markierten Erythrozyten, unter 10% liegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wenn die distal vom Tumor subkutan gemessene Temperatur des Gewebes der perfundierten Extremität
• -> 38°C (jedoch nicht über 39°C) erreicht hat und der pH-Wert des Perfusats zwischen 7,2 und 7,35 liegt, wird Beromun als Bolus in den arteriellen Zugang des Kreislaufs injiziert. Nach 30-minütiger Perfusion mit Beromun allein wird Melphalan als Bolus in das Reservoir des Kreislaufs oder langsam in den arteriellen Zugang injiziert. Die Temperatur sollte anschliessend an zwei verschiedenen Messstellen der Tumorregion auf > 39°C (jedoch nicht über 40°C) erhöht werden. Die gemeinsame Verabreichung von Beromun und Melphalan sollte über 60 Minuten erfolgen. Die Gesamtdauer der Perfusion mit Beromun beläuft sich somit auf 90 Minuten.
• +Nach der Herstellung der Verbindung zwischen Extremität und isoliertem Kreislauf wird die Flussrate auf 35 bis 40 ml/Liter Extremitätenvolumen/Minute eingestellt und mit einem radioaktiv markierten Tracer die Leakage in den Körperkreislauf überwacht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um sicherzustellen, dass die Leakage aus dem Perfusionskreislauf in den Körperkreislauf stabil ist (Radioaktivität im systemischen Kreislauf hat ein Plateau erreicht) und nicht auf über 10 % ansteigt, ist unter Umständen eine Korrektur der Flussrate und des Tourniquets erforderlich.
• +Beromun darf nur verabreicht werden, wenn die Leakage vom Perfusionssystem in den Körperkreislauf, gemessen mit Hilfe von radioaktiv markiertem Albumin oder radioaktiv markierten Erythrozyten, unter 10 % liegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn die distal vom Tumor subkutan gemessene Temperatur des Gewebes der perfundierten Extremität > 38 °C (jedoch nicht über 39 °C) erreicht hat und der pH-Wert des Perfusats zwischen 7,2 und 7,35 liegt, wird Beromun als Bolus in den arteriellen Zugang des Kreislaufs injiziert. Nach 30minütiger Perfusion mit Beromun allein wird Melphalan als Bolus in das Reservoir des Kreislaufs oder langsam in den arteriellen Zugang injiziert. Die Temperatur sollte anschliessend an zwei verschiedenen Messstellen der Tumorregion auf > 39 °C (jedoch nicht über 40 °C) erhöht werden. Die gemeinsame Verabreichung von Beromun und Melphalan sollte über 60 Minuten erfolgen. Die Gesamtdauer der Perfusion mit Beromun beläuft sich somit auf 90 Minuten.
• -Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht klinisch geprüft.
• -Eine Resektion des nach der ILP mit Beromun verbleibenden Tumors sollte vorgesehen werden, wenn er sich um mehr als 50% seiner prae-ILP-Grösse verkleinert hat oder, wenn er sich vom umgebenden Gewebe gut abgesetzt hat. Ist die Verkleinerung für einen gliedmassenschonenden Eingriff noch zu gering, so kann eine zweite ILP 6-8 Wochen nach der ersten in Betracht gezogen werden.
• +Eine Resektion des nach der ILP mit Beromun verbleibenden Tumors sollte vorgesehen werden, wenn er sich um mehr als 50 % seiner prae-ILP-Grösse verkleinert hat oder, wenn er sich vom umgebenden Gewebe gut abgesetzt hat. Ist die Verkleinerung für einen gliedmassenschonenden Eingriff noch zu gering, so kann eine zweite ILP 6-8 Wochen nach der ersten in Betracht gezogen werden.
• -Überempfindlichkeit gegenüber Tasonerminum oder TNFa oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Überempfindlichkeit gegenüber Melphalan.
• -Schwere Herz-Kreislauferkrankungen, wie Herzinsuffizienz (New York Heart Association Classification II, III oder IV), schwere Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt in den letzten 3 Monaten vor der Behandlung, Venenthrombose, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, akute Lungenembolie.
• -Schwere Lungenfunktionsstörungen.
• -Magengeschwür entweder aktiv oder in der jüngeren Anamnese.
• -Schwerer Aszites.
• -Begleitende Infektionen, die nicht auf spezifische Behandlung ansprechen.
• -Veränderungen im Blutbild, wie Leukozytenzahl < 2,5 x 109/l, Hämoglobin < 9 g/dl, Thrombozytenzahl < 60 x 109/l, erhöhte Blutungsneigung oder akute Gerinnungsstörungen.
• -Schwere Nierenfunktionsstörungen mit Serumkreatinin > 150 µmol/l oder Creatinin-Clearance < 50 ml/Minute, wie z.B. nephrotisches Syndrom.
• -Schwere Leberfunktionsstörungen, wie > 2x oberer Grenzwerte für Aspartat-aminotransferase, Alanin-aminotransferase oder alkalische Phosphatase; oder Bilirubinspiegel > 1,25 x oberer Normalgrenzwert.
• -Hyperkalzämie > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).
• -Patienten mit Kontraindikationen für Vasopressoren, Antikoagulantien.
• -Bei gleichzeitiger Behandlung mit kardiotoxischen Arzneimitteln (Anthrazyklinen).
• -Schwangerschaft und Stillzeit.
• +-Überempfindlichkeit gegenüber Tasonerminum oder TNFa oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• +-Überempfindlichkeit gegenüber Melphalan;
• +schwere Herz-Kreislauferkrankungen, wie Herzinsuffizienz (New York Heart Association Classification II, III oder IV), schwere Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Myokardinfarkt in den letzten 3 Monaten vor der Behandlung, Venenthrombose, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, akute Lungenembolie;
• +schwere Lungenfunktionsstörungen;
• +-Magengeschwür entweder aktiv oder in der jüngeren Anamnese;
• +schwerer Aszites;
• +begleitende Infektionen, die nicht auf spezifische Behandlung ansprechen;
• +-Veränderungen im Blutbild, wie Leukozytenzahl < 2,5 x 109/l, Hämoglobin < 9 g/dl, Thrombozytenzahl < 60 x 109/l, erhöhte Blutungsneigung oder akute Gerinnungsstörungen;
• +schwere Nierenfunktionsstörungen mit Serumkreatinin > 150 µmol/l oder Creatinin-Clearance < 50 ml/Minute, wie z. B. nephrotisches Syndrom;
• +schwere Leberfunktionsstörungen, wie > 2 x oberer Grenzwerte für Aspartat-aminotransferase, Alanin-aminotransferase oder alkalische Phosphatase; oder Bilirubinspiegel > 1,25 x oberer Normalgrenzwert;
• +-Hyperkalzämie > 12 mg/dl (2,99 mmol/l);
• +-Patienten mit Kontraindikationen für Vasopressoren, Antikoagulantien;
• +bei gleichzeitiger Behandlung mit kardiotoxischen Arzneimitteln (Anthrazyklinen);
• +-Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Schwerer Aszites, hochgradige Lymphödeme in der zu behandelnden Extremität, Patienten mit Kontraindikationen für Vasopressoren, Antikoagulantien, eine quantitative Leakkontrolle mit Radionukliden und die Extremitätenhyperthermie.
• -Patienten bei denen der Verdacht besteht, dass die Blutzufuhr zum distal vom Tumor gelegenen Teil der Extemität stark von Blutgefässen abhängt, die mit dem Tumor in Verbindung stehen. Ein entsprechender Verdacht ist durch ein Angiogramm abzuklären.
• -Schwangerschaft und Stillzeit.
• +schwerer Aszites;
• +hochgradige Lymphödeme in der zu behandelnden Extremität;
• +-Patienten mit Kontraindikationen für Vasopressoren;
• +-Antikoagulantien;
• +eine quantitative Leakkontrolle mit Radionukliden;
• +-Extremitätenhyperthermie;
• +-Patienten bei denen der Verdacht besteht, dass die Blutzufuhr zum distal vom Tumor gelegenen Teil der Extemität stark von Blutgefässen abhängt, die mit dem Tumor in Verbindung stehen. Ein entsprechender Verdacht ist durch ein Angiogramm abzuklären.
• +-Schwangerschaft und Stillzeit.
• -Um das Risiko eines Perfusat-Übertritts in den Körperkreislauf auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Perfusionsflussrate nicht mehr als 40 ml/l Extremitätenvolumen/Minute betragen. Die Leakage wird mit Hilfe von radioaktiv markiertem Albumin oder radioaktiv markierten Erythrozyten gemessen, die in das Perfusionssystem injiziert werden. Der Radioaktivitätsübertritt in den Körperkreislauf wird mit geeigneten Mitteln kontinuierlich überwacht. Um sicherzustellen, dass die Leakage aus dem Perfusionskreislauf in den systemischen Kreislauf stabil ist (Radioaktivität im systemischen Kreislauf hat ein Plateau erreicht) und nicht auf über 10% ansteigt, ist unter Umständen eine Korrektur der Flussrate und des Tourniquets erforderlich. Die Perfusion muss abgebrochen werden, wenn die kumulative Leakage in den Körperkreislauf ³ 10% erreicht. In diesen Fällen sollte ein Standard-Auswaschverfahren mit mindestens 2 Litern Macrodex® oder entsprechenden Volumenersatzmitteln erfolgen.
• +Um das Risiko eines Perfusat-Übertritts in den Körperkreislauf auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Perfusionsflussrate nicht mehr als 40 ml/l Extremitätenvolumen/Minute betragen. Die Leakage wird mit Hilfe von radioaktiv markiertem Albumin oder radioaktiv markierten Erythrozyten gemessen, die in das Perfusionssystem injiziert werden. Der Radioaktivitätsübertritt in den Körperkreislauf wird mit geeigneten Mitteln kontinuierlich überwacht. Um sicherzustellen, dass die Leakage aus dem Perfusionskreislauf in den systemischen Kreislauf stabil ist (Radioaktivität im systemischen Kreislauf hat ein Plateau erreicht) und nicht auf über 10 % ansteigt, ist unter Umständen eine Korrektur der Flussrate und des Tourniquets erforderlich. Die Perfusion muss abgebrochen werden, wenn die kumulative Leakage in den Körperkreislauf ³ 10 % erreicht. In diesen Fällen sollte ein Standard-Auswaschverfahren mit mindestens 2 Litern Macrodex® oder entsprechenden Volumenersatzmitteln erfolgen.
• -1.Fasziotomie aller Muskelkompartimente der betroffenen Extremität
• -2.forcierte Diurese und Alkalisierung des Urins bei Muskelschädigungen mit erhöhten Myoglobinwerten im Blut und im Urin.
• -Dieses Arzneimittel enthält in der empfohlenen Dosis bis zu 151.3 mg Natrium. Dies ist bei Patienten unter Natrium-kontrollierter Diät zu berücksichtigen.
• -Der Stopfen der Injektionsflasche enthält natürliches Gummi (ein Latexderivat), das allergische Reaktionen auslösen kann.
• +-Fasziotomie aller Muskelkompartimente der betroffenen Extremität;
• +forcierte Diurese und Alkalisierung des Urins bei Muskelschädigungen mit erhöhten Myoglobinwerten im Blut und im Urin.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h. eine Durchstechflasche ist nahezu natriumfrei. Eine Durchstechflasche enthält 20,24 mg Natrium. Da das Arzneimittel vor der Verabreichung mit einer 0,9%-igen sterilen Natriumchloridlösung für Injektionszwecke zu rekonstituieren ist, gilt es allerdings folgende Übersicht zu beachten:
• +Berechnungsgrundlage Natriumgehalt
• +3 Durchstechflaschen (nicht rekonstituiert) 60,72 mg
• +4 Durchstechflaschen (nicht rekonstituiert) 80,96 mg
• +3 Durchstechflaschen (rekonstituiert) 113,45 mg
• +4 Durchstechflaschen (rekonstituiert) 151,26 mg
• +
• +Das rekonstituierte Arzneimittel enthält in der empfohlenen Dosis bis zu 151,26 mg Natrium entsprechend 7,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Die gleichzeitige Anwendung von kardiotoxischen Arzneimitteln (z.B. Anthrazykline) ist zu vermeiden, da Tasonermin zu einer Verstärkung der kardiotoxischen Wirkungen führen kann, wie in 13-wöchigen präklinischen Toxizitätsstudien beobachtet wurde.
• +Die gleichzeitige Anwendung von kardiotoxischen Arzneimitteln (z. B. Anthrazykline) ist zu vermeiden, da Tasonermin zu einer Verstärkung der kardiotoxischen Wirkungen führen kann, wie in 13wöchigen präklinischen Toxizitätsstudien beobachtet wurde.
• -Schwangerschaft / Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Nebenwirkungen ungeachtet der Schwere wurden entsprechend folgenden Häufigkeiten eingestuft: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000).
• -Infektionen:
• +Nebenwirkungen ungeachtet der Schwere wurden entsprechend folgenden Häufigkeiten eingestuft: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Blut- und Lymphsystem:
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem:
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Nervensystem:
• +Erkrankungen desNervensystems
• -Herz:
• -Sehr häufig: Herzrhythmusstörungen (22,3%)
• +Herzerkrankungen
• +Sehr häufig: Herzrhythmusstörungen (22,3 %)
• -Gefässe:
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane:
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinale Störungen:
• -Sehr häufig: Übelkeit (27,3%) bzw. Erbrechen (26,9%)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Übelkeit (27,3 %) bzw. Erbrechen (26,9 %)
• -Leber und Galle:
• -Sehr häufig: Lebertoxizität (10,7%)
• -Haut:
• -Sehr häufig: Hautreaktionen (69,5%)
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: Lebertoxizität (10,7 %)
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr häufig: Hautreaktionen (69,5 %)
• -Muskelskelettsystem:
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege:
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen:
• -Sehr häufig: Fieber (70,2%), Schüttelfrost (13,2%), Mattigkeit (19,1%).
• -Häufig: nächtliches Schwitzen
• -Reaktionen an der Applikationsstelle:
• -Sehr häufig: Schmerzen in der perfundierten Extremität (58,1%)
• -Häufig: Gewebeschädigungen, die eine Amputation erfordern.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Fieber (70,2 %), Schüttelfrost (13,2 %), Mattigkeit (19,1 %), Schmerzen in der perfundierten Extremität (58,1 %).
• +Häufig: nächtliches Schwitzen, Gewebeschädigungen, die eine Amputation erfordern.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Da Beromun immer von onkologisch erfahrenen Chirurgen stationär verabreicht wird, ist eine versehentliche Überdosierung sehr unwahrscheinlich. Dennoch kann eine durch eine Tasonermin-Überdosierung bedingte Toxizität entweder lokal oder systemisch auftreten. Die Anwendung einer höheren als die empfohlene Dosierung an der befallenen Extremität kann die Häufigkeit der Toxizität steigern. Während der ILP kann es zu einer Beromun-Leakage von >10% kommen, was zu einer systemischen Toxizität führen kann.
• +Anzeichen und Symptome
• +Da Beromun immer von onkologisch erfahrenen Chirurgen stationär verabreicht wird, ist eine versehentliche Überdosierung sehr unwahrscheinlich. Dennoch kann eine durch eine Tasonermin-Überdosierung bedingte Toxizität entweder lokal oder systemisch auftreten. Die Anwendung einer höheren als die empfohlene Dosierung an der befallenen Extremität kann die Häufigkeit der Toxizität steigern. Während der ILP kann es zu einer Beromun-Leakage von > 10 % kommen, was zu einer systemischen Toxizität führen kann.
• +Behandlung
• +
• -Die gleichen Massnahmen sind zu ergreifen, wenn die Leackage in den Körperkreislauf auf >10% steigt. Beim Auftreten systemischer Unverträglichkeitssymptome, wie Fieber, Herzrhythmusstörungen, Schock/Hypotonie, Atemnotsyndrom (ARDS), sind unterstützende Massnahmen einzuleiten und der Patient muss unverzüglich zur Überwachung auf die Intensivstation verlegt werden. Volumenersatzmittel und Vasopressoren können erforderlich sein. Künstliche Beatmung ist bei der Entwicklung eines ARDS angezeigt. Nieren- und Leberfunktion sollten sorgfältig kontrolliert werden. Veränderungen des Blutbildes, insbesondere Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen können auftreten.
• +Die gleichen Massnahmen sind zu ergreifen, wenn die Leackage in den Körperkreislauf auf > 10 % steigt. Beim Auftreten systemischer Unverträglichkeitssymptome, wie Fieber, Herzrhythmusstörungen, Schock/Hypotonie, Atemnotsyndrom (ARDS), sind unterstützende Massnahmen einzuleiten und der Patient muss unverzüglich zur Überwachung auf die Intensivstation verlegt werden. Volumenersatzmittel und Vasopressoren können erforderlich sein. Künstliche Beatmung ist bei der Entwicklung eines ARDS angezeigt. Nieren- und Leberfunktion sollten sorgfältig kontrolliert werden. Veränderungen des Blutbildes, insbesondere Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Blutgerinnungsstörungen können auftreten.
• -Eigenschaften / Wirkungen
• -ATC-Code: L03AX11
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +L03AX11
• -TNFa-1a verringert in vitro die Proliferation endothelialer Zellen und verändert die Ausbildung spezifischer Zelloberflächenproteine (z.B. Adhäsionsmoleküle) und beeinflusst die Sekretion von Proteinen, die die Koagulation, Interleukinsekretion und hämatopoetische Wachstumsfaktoren beeinflussen. Dies begünstigt die Ausbildung mikrovaskulärer Thromben. Ausserdem wird die Adhäsion von Leukozyten an das vasale Endothel und die Migration von Leukozyten aus den Blutgefässen begünstigt. Dies führt zu einer Infiltration des Tumors mit Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten.
• +TNFa-1a verringert in vitro die Proliferation endothelialer Zellen und verändert die Ausbildung spezifischer Zelloberflächenproteine (z. B. Adhäsionsmoleküle) und beeinflusst die Sekretion von Proteinen, die die Koagulation, Interleukinsekretion und hämatopoetische Wachstumsfaktoren beeinflussen. Dies begünstigt die Ausbildung mikrovaskulärer Thromben. Ausserdem wird die Adhäsion von Leukozyten an das vasale Endothel und die Migration von Leukozyten aus den Blutgefässen begünstigt. Dies führt zu einer Infiltration des Tumors mit Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten.
• -Die Anwendung ist jedoch eine spezifisch lokoregionale Anwendung und es ist nicht zu erwarten, dass sie die Überlebensrate beeinflusst. Eine matched-pair Analyse der Überlebensrate von Patienten, die mit Beromun und Melphalan ILP behandelt wurden, zeigte im Vergleich zu einer historischen Kontrolle keinen Unterschied (p=0,5).
• +Die Anwendung ist jedoch eine spezifisch lokoregionale Anwendung und es ist nicht zu erwarten, dass sie die Überlebensrate beeinflusst. Eine matched-pair Analyse der Überlebensrate von Patienten, die mit Beromun und Melphalan ILP behandelt wurden, zeigte im Vergleich zu einer historischen Kontrolle keinen Unterschied (p = 0,5).
• -Pharmakokinetik bei systemischer Applikation:
• +Pharmakokinetik bei systemischer Applikation
• -Absorption
• -DistributionNach intravenöser Bolusinjektion von 35 bzw. 150 mg/m2 betrug das Verteilungsvolumen ca. 55 bzw. 17 Liter.
• -Metabolismus und EliminationPharmakokinetische Untersuchungen am Menschen ergaben eine Serumhalbwertszeit von 15 bis 30 Minuten nach intravenöser Bolusinjektion von 35 und 150 mg/m2 TNFa-1a. Die Clearance betrug ca. 2 und 0,5 ml/min. Bei einem Dosisrahmen von 35-150 mg/m2 als Bolusinjektion i.v. wurde eine überproportionale Zunahme der AUC gesehen, was auf eine nicht lineare Kinetik weist.
• -Pharmakokinetik bei isolierter Extremitäten-Perfusion:
• -Die isolierte Extremitäten-Perfusion (3 mg obere- und 4 mg untere Extremität) ermöglicht die Anwendung von hohen und gleichbleibenden TNFa-1a-Konzentrationen in der Extremität. Aus den bei 51 ILP-Patienten gewonnenen Daten geht hervor, dass die maximalen TNFa-1a-Konzentrationen im Perfusionskreislauf 30 Minuten nach Beginn der ILP erreicht werden und zwischen 3000 und 4000 ng/ml liegen. Wenn die Leakage nicht mehr als 2% beträgt (38 von 51 Patienten), wird die maximale TNFa-1a-Konzentration im Körperkreislauf 5 Minuten nach Beginn der ILP erreicht und liegt um ungefähr das 200fache unter den in der Extremität während der Perfusion gemessenen Konzentrationen (Spitzenkonzentrationen in der Extremität ca. 3796 ng/ml resp. im Körperkreislauf ca. 10,7 ng/ml; AUC in der Extremität ca. 5154 ng.Std./ml resp. im Körperkreislauf ca. 3,9 ng.Std/ml).
• -Bei einer Leakage von mehr als 2% (13 von 51 Patienten) ist die TNFa–1a-Konzentration im Körperkreislauf mindestens 10-mal tiefer als die in der Extremität während der Perfusion gemessenen Konzentrationen (Spitzenkonzentrationen in der Extremität ca. 3025 ng/ml resp. im Körperkreislauf ca. 65 ng/ml; AUC in der Extremität ca. 3149 ng.Std/ml resp. im Körperkreislauf ca. 272 ng.Std/ml).
• -Die Durchführung der ILP bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht geprüft.
• +Nach intravenöser Bolusinjektion von 35 bzw. 150 mg/m2 betrug das Verteilungsvolumen ca. 55 bzw. 17 Liter.
• +Metabolismus und Elimination
• +Pharmakokinetische Untersuchungen am Menschen ergaben eine Serumhalbwertszeit von 15 bis 30 Minuten nach intravenöser Bolusinjektion von 35 und 150 mg/m2 TNFa-1a. Die Clearance betrug ca. 2 und 0,5 ml/min. Bei einem Dosisrahmen von 35-150 mg/m2 als Bolusinjektion i. v. wurde eine überproportionale Zunahme der AUC gesehen, was auf eine nicht lineare Kinetik weist.
• +Pharmakokinetik bei isolierter Extremitäten-Perfusion
• +Die isolierte Extremitäten-Perfusion (3 mg obere- und 4 mg untere Extremität) ermöglicht die Anwendung von hohen und gleichbleibenden TNFa-1a-Konzentrationen in der Extremität. Aus den bei 51 ILP-Patienten gewonnenen Daten geht hervor, dass die maximalen TNFa-1a-Konzentrationen im Perfusionskreislauf 30 Minuten nach Beginn der ILP erreicht werden und zwischen 3000 und 4000 ng/ml liegen. Wenn die Leakage nicht mehr als 2 % beträgt (38 von 51 Patienten), wird die maximale TNFa-1a-Konzentration im Körperkreislauf 5 Minuten nach Beginn der ILP erreicht und liegt um ungefähr das 200fache unter den in der Extremität während der Perfusion gemessenen Konzentrationen (Spitzenkonzentrationen in der Extremität ca. 3796 ng/ml resp. im Körperkreislauf ca. 10,7 ng/ml; AUC in der Extremität ca. 5154 ng Std./ml resp. im Körperkreislauf ca. 3,9 ng Std/ml).
• +Bei einer Leakage von mehr als 2 % (13 von 51 Patienten) ist die TNFa-1a-Konzentration im Körperkreislauf mindestens 10mal tiefer als die in der Extremität während der Perfusion gemessenen Konzentrationen (Spitzenkonzentrationen in der Extremität ca. 3025 ng/ml resp. im Körperkreislauf ca. 65 ng/ml; AUC in der Extremität ca. 3149 ng.Std/ml resp. im Körperkreislauf ca. 272 ng Std/ml).
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Durchführung der ILP bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht geprüft.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Durchführung der ILP bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde nicht geprüft.
• -Präklinische Toxizität von TNFa-1a.
• +Präklinische Toxizität
• -Hinweise auf eine mutagene Wirkung gab es weder in vivo noch in vitro. Fortpflanzungs- oder Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da Beromun im klinischen Gebrauch als ILP zur Behandlung des Weichteilsarkoms vorgesehen ist und solche Untersuchungen somit nicht angezeigt sind.
• +Mutagenität
• +Hinweise auf eine mutagene Wirkung gab es weder in vivo noch in vitro.
• +Karzinogenität und Reproduktionstoxizität
• +Fortpflanzungs- oder Kanzerogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da Beromun im klinischen Gebrauch als ILP zur Behandlung des Weichteilsarkoms vorgesehen ist und solche Untersuchungen somit nicht angezeigt sind.
• -Perfusatproben mehrerer isolierter Extremitäten-Perfusionen zeigten Plateauspiegel von TNFa-1a (gemäss ELISA-Messungen) bis zu 100 Minuten nach Perfusionsbeginn ohne Anzeichen eines Abklingens der TNFa–1a-Konzentration, die auf einen Abbau von TNFa-1a zurückzuführen wären.
• -Haltbarkeit und besondere Lagerungshinweise
• -Das Arzneimittel soll im Kühlschrank bei 2-8°C gelagert werden. Die gebrauchsfertige Zubereitung von Beromun ist ausschliesslich zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Die Formulierung enthält kein Konservierungsmittel. Nach dem Öffnen soll der Inhalt der Durchstechflasche so rasch als möglich (innerhalb von 3 Stunden) verbraucht werden. Die gebrauchsfertige Lösung soll bei 2-8°C und nicht länger als 24 Stunden gelagert werden.
• +Perfusatproben mehrerer isolierter Extremitäten-Perfusionen zeigten Plateauspiegel von TNFa-1a (gemäss ELISA-Messungen) bis zu 100 Minuten nach Perfusionsbeginn ohne Anzeichen eines Abklingens der TNFa-1a-Konzentration, die auf einen Abbau von TNFa-1a zurückzuführen wären.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +Die gebrauchsfertige Zubereitung von Beromun ist ausschliesslich zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• +Die Formulierung enthält kein Konservierungsmittel. Nach dem Öffnen soll der Inhalt der Durchstechflasche so rasch als möglich (innerhalb von 3 Stunden) verbraucht werden. Die gebrauchsfertige Lösung soll bei 2-8 °C und nicht länger als 24 Stunden gelagert werden.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +
• -Bei der Rekonstitution und Handhabung von Beromun sollten Handschuhe getragen werden. Beromun enthält 1,07 mg TNFa-1a Pulver pro Durchstechflasche bei einer berechneten Überfüllung von 7%. Das Pulver wird mit 5,3 ml Lösungsmittel (0,9%ige sterile Natriumchloridlösung für Injektionszwecke) aufgelöst. Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration 0,2 mg/ml TNFa-1a.
• +Bei der Rekonstitution und Handhabung von Beromun sollten Handschuhe getragen werden. Beromun enthält 1,07 mg TNFa-1a Pulver pro Durchstechflasche bei einer berechneten Überfüllung von 7 %. Das Pulver wird mit 5,3 ml Lösungsmittel (0,9 %ige sterile Natriumchloridlösung für Injektionszwecke) aufgelöst. Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration 0,2 mg/ml TNFa-1a.
• -Dezember 2016
• +Dezember 2020