• -Wirkstoff: Tasonerminum (TNFα-1a).
• -Hilfsstoffe: Natrii dihydrogenophosphas dihydricus, Dinatrii phosphas dodecahydricus, Albuminum seri humani pro vitro.
• +Wirkstoff: Tasonerminum (TNFa-1a)
• +Hilfsstoffe:
• +Natrii dihydrogenophosphas dihydricus, Dinatrii phosphas dodecahydricus, Albuminum seri humani pro vitro.
• -Durchstechflasche zu 1 mg Tasonerminum (TNFα-1a) entsprechend 3,0–6,0× 107 IE (Internationale Einheiten).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Anwendungsmöglichkeit
• -Beromun wird bei nichtresezierbaren Weichteilsarkomen, bei denen eine Radiotherapie nicht durchführbar ist, in Kombination mit Melphalan über eine isolierte Extremitäten-Perfusion (ILP) unter milder Hyperthermie verabreicht als zusätzliche Therapie zu einer nachfolgenden operativen Entfernung des Tumors, um eine Amputation zu vermeiden bzw. zu verzögern. In einer palliativen Situation ist eine Behandlung sorgfältig gegen den Nutzen einer systemischen Chemotherapie und einer Radiotherapie abzuwägen.
• -Dosierung/Anwendung
• +Durchstechflasche zu 1 mg Tasonerminum (TNFa-1a) entsprechend 3,0 – 6,0× 107 IE (Internationale Einheiten).
• +Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten
• +AnwendungsmöglichkeitBeromun wird bei nichtresezierbaren Weichteilsarkomen, bei denen eine Radiotherapie nicht durchführbar ist, in Kombination mit Melphalan über eine isolierte Extremitäten-Perfusion (ILP) unter milder Hyperthermie verabreicht als zusätzliche Therapie zu einer nachfolgenden operativen Entfernung des Tumors, um eine Amputation zu vermeiden bzw. zu verzögern. In einer palliativen Situation ist eine Behandlung sorgfältig gegen den Nutzen einer systemischen Chemotherapie und einer Radiotherapie abzuwägen.
• +Dosierung / Anwendung
• -Wenn die distal vom Tumor subkutan gemessene Temperatur des Gewebes der perfundierten Extremität >38 °C (jedoch nicht über 39 °C) erreicht hat und der pH-Wert des Perfusats zwischen 7,2 und 7,35 liegt, wird Beromun als Bolus in den arteriellen Zugang des Kreislaufs injiziert. Nach 30-minütiger Perfusion mit Beromun allein wird Melphalan als Bolus in das Reservoir des Kreislaufs oder langsam in den arteriellen Zugang injiziert. Die Temperatur sollte anschliessend an zwei verschiedenen Messstellen der Tumorregion auf >39 °C (jedoch nicht über 40 °C) erhöht werden. Die gemeinsame Verabreichung von Beromun und Melphalan sollte über 60 Minuten erfolgen. Die Gesamtdauer der Perfusion mit Beromun beläuft sich somit auf 90 Minuten.
• +Wenn die distal vom Tumor subkutan gemessene Temperatur des Gewebes der perfundierten Extremität
• +> 38°C (jedoch nicht über 39°C) erreicht hat und der pH-Wert des Perfusats zwischen 7,2 und 7,35 liegt, wird Beromun als Bolus in den arteriellen Zugang des Kreislaufs injiziert. Nach 30-minütiger Perfusion mit Beromun allein wird Melphalan als Bolus in das Reservoir des Kreislaufs oder langsam in den arteriellen Zugang injiziert. Die Temperatur sollte anschliessend an zwei verschiedenen Messstellen der Tumorregion auf > 39°C (jedoch nicht über 40°C) erhöht werden. Die gemeinsame Verabreichung von Beromun und Melphalan sollte über 60 Minuten erfolgen. Die Gesamtdauer der Perfusion mit Beromun beläuft sich somit auf 90 Minuten.
• -Überempfindlichkeit gegenüber Tasonerminum oder TNFα oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Überempfindlichkeit gegenüber Tasonerminum oder TNFa oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Veränderungen im Blutbild, wie Leukozytenzahl <2,5× 109/l, Hämoglobin <9 g/dl, Thrombozytenzahl <60× 109/l, erhöhte Blutungsneigung oder akute Gerinnungsstörungen.
• -Schwere Nierenfunktionsstörungen mit Serumkreatinin >150 µmol/l oder Creatinin-Clearance <50 ml/Minute, wie z.B. nephrotisches Syndrom.
• -Schwere Leberfunktionsstörungen, wie >2× oberer Grenzwerte für Aspartat-aminotransferase, Alanin-aminotransferase oder alkalische Phosphatase; oder Bilirubinspiegel >1,25× oberer Normalgrenzwert.
• -Hyperkalzämie >12 mg/dl (2,99 mmol/l).
• +Veränderungen im Blutbild, wie Leukozytenzahl < 2,5 x 109/l, Hämoglobin < 9 g/dl, Thrombozytenzahl < 60 x 109/l, erhöhte Blutungsneigung oder akute Gerinnungsstörungen.
• +Schwere Nierenfunktionsstörungen mit Serumkreatinin > 150 µmol/l oder Creatinin-Clearance < 50 ml/Minute, wie z.B. nephrotisches Syndrom.
• +Schwere Leberfunktionsstörungen, wie > 2x oberer Grenzwerte für Aspartat-aminotransferase, Alanin-aminotransferase oder alkalische Phosphatase; oder Bilirubinspiegel > 1,25 x oberer Normalgrenzwert.
• +Hyperkalzämie > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).
• -Um das Risiko eines Perfusat-Übertritts in den Körperkreislauf auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Perfusionsflussrate nicht mehr als 40 ml/l Extremitätenvolumen/Minute betragen. Die Leakage wird mit Hilfe von radioaktiv markiertem Albumin oder radioaktiv markierten Erythrozyten gemessen, die in das Perfusionssystem injiziert werden. Der Radioaktivitätsübertritt in den Körperkreislauf wird mit geeigneten Mitteln kontinuierlich überwacht. Um sicherzustellen, dass die Leakage aus dem Perfusionskreislauf in den systemischen Kreislauf stabil ist (Radioaktivität im systemischen Kreislauf hat ein Plateau erreicht) und nicht auf über 10% ansteigt, ist unter Umständen eine Korrektur der Flussrate und des Tourniquets erforderlich. Die Perfusion muss abgebrochen werden, wenn die kumulative Leakage in den Körperkreislauf ≥10% erreicht. In diesen Fällen sollte ein Standard-Auswaschverfahren mit mindestens 2 Litern Macrodex® oder entsprechenden Volumenersatzmitteln erfolgen.
• +Um das Risiko eines Perfusat-Übertritts in den Körperkreislauf auf ein Minimum zu beschränken, sollte die Perfusionsflussrate nicht mehr als 40 ml/l Extremitätenvolumen/Minute betragen. Die Leakage wird mit Hilfe von radioaktiv markiertem Albumin oder radioaktiv markierten Erythrozyten gemessen, die in das Perfusionssystem injiziert werden. Der Radioaktivitätsübertritt in den Körperkreislauf wird mit geeigneten Mitteln kontinuierlich überwacht. Um sicherzustellen, dass die Leakage aus dem Perfusionskreislauf in den systemischen Kreislauf stabil ist (Radioaktivität im systemischen Kreislauf hat ein Plateau erreicht) und nicht auf über 10% ansteigt, ist unter Umständen eine Korrektur der Flussrate und des Tourniquets erforderlich. Die Perfusion muss abgebrochen werden, wenn die kumulative Leakage in den Körperkreislauf ³ 10% erreicht. In diesen Fällen sollte ein Standard-Auswaschverfahren mit mindestens 2 Litern Macrodex® oder entsprechenden Volumenersatzmitteln erfolgen.
• -Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Beromun bei der ILP beträgt 4 mg, dies ist das 10fache der systemischen MTD. Daher muss nach grösserer Leakage von Beromun in den Körperkreislauf mit schwerwiegenden Nebenwirkungen gerechnet werden. Dosierungen von bis zu 6 mg anderer TNFα-1a-Präparate wurden mittels ILP appliziert, jedoch wurde diese Dosis hinsichtlich der lokoregionalen Verträglichkeit für nicht tolerierbar gehalten.
• +Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Beromun bei der ILP beträgt 4 mg, dies ist das 10fache der systemischen MTD. Daher muss nach grösserer Leakage von Beromun in den Körperkreislauf mit schwerwiegenden Nebenwirkungen gerechnet werden. Dosierungen von bis zu 6 mg anderer TNFa-1a-Präparate wurden mittels ILP appliziert, jedoch wurde diese Dosis hinsichtlich der lokoregionalen Verträglichkeit für nicht tolerierbar gehalten.
• -Beromun und Melphalan wurden zusammen mit Interferon-gamma im ILP-Verfahren angewandt. Es konnte jedoch keine therapeutische Überlegenheit dieser Dreifach-Kombination nachgewiesen werden. Der Zusatz von Interferon-gamma zum Tasonermin-Perfusat scheint nicht zu einer signifikanten Zunahme der endogenen Produktion von TNFα oder anderen entzündlichen Zytokinen zu führen, wie bei Patienten mit schwerem Trauma gezeigt werden konnte. Die klinischen Daten sprechen jedoch dafür, dass die Gesamtinzidenz an Nebenwirkungen ansteigt, wenn Patienten gleichzeitig Tasonermin und Interferon-gamma erhalten.
• +Beromun und Melphalan wurden zusammen mit Interferon-gamma im ILP-Verfahren angewandt. Es konnte jedoch keine therapeutische Überlegenheit dieser Dreifach-Kombination nachgewiesen werden. Der Zusatz von Interferon-gamma zum Tasonermin-Perfusat scheint nicht zu einer signifikanten Zunahme der endogenen Produktion von TNFa oder anderen entzündlichen Zytokinen zu führen, wie bei Patienten mit schwerem Trauma gezeigt werden konnte. Die klinischen Daten sprechen jedoch dafür, dass die Gesamtinzidenz an Nebenwirkungen ansteigt, wenn Patienten gleichzeitig Tasonermin und Interferon-gamma erhalten.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft / Stillzeit
• -Nebenwirkungen ungeachtet der Schwere wurden entsprechend folgenden Häufigkeiten eingestuft: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000).
• +Nebenwirkungen ungeachtet der Schwere wurden entsprechend folgenden Häufigkeiten eingestuft: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000).
• -Häufig: Infektionen, Wundinfektion.
• -Gelegentlich: Sepsis.
• +Häufig: Infektionen, Wundinfektion
• +Gelegentlich: Sepsis
• -Häufig: Thrombozytopenie, Leukozytopenie.
• +Häufig: Thrombozytopenie, Leukozytopenie
• -Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Häufig: Nervenschädigung, periphere Neurotoxizität, Bewusstseinsstörungen, Kopfschmerzen.
• +Häufig: Nervenschädigung, periphere Neurotoxizität, Bewusstseinsstörungen, Kopfschmerzen
• -Sehr häufig: Herzrhythmusstörungen (22,3%).
• -Häufig: Herzfunktionsstörungen.
• +Sehr häufig: Herzrhythmusstörungen (22,3%)
• +Häufig: Herzfunktionsstörungen
• -Häufig: arterielle Thrombosen, Venenthrombosen, Schock/Hypotonie.
• +Häufig: arterielle Thrombosen, Venenthrombosen, Schock/Hypotonie
• -Häufig: Atemnotsyndrom (ARDS).
• -Gelegentlich: Lungenödem.
• +Häufig: Atemnotsyndrom (ARDS)
• +Gelegentlich: Lungenödem
• -Sehr häufig: Übelkeit (27,3%) bzw. Erbrechen (26,9%).
• -Häufig: Verstopfung, Durchfall.
• -Gelegentlich: Oberbauchschmerzen, erosive Gastritis.
• +Sehr häufig: Übelkeit (27,3%) bzw. Erbrechen (26,9%)
• +Häufig: Verstopfung, Durchfall
• +Gelegentlich: Oberbauchschmerzen, erosive Gastritis
• -Sehr häufig: Lebertoxizität (10,7%).
• +Sehr häufig: Lebertoxizität (10,7%)
• -Sehr häufig: Hautreaktionen (69,5%).
• -Häufig: Hautnekrose, periphere Ödeme.
• -Gelegentlich: Verlust der Nagelplatte (Onychomadese).
• +Sehr häufig: Hautreaktionen (69,5%)
• +Häufig: Hautnekrose, periphere Ödeme
• +Gelegentlich: Verlust der Nagelplatte (Onychomadese).
• -Häufig: Kompartmentsyndrom, Myalgie.
• +Häufig: Kompartmentsyndrom, Myalgie.
• -Häufig: Proteinurie.
• -Gelegentlich: akutes Nierenversagen, erhöhtes Kreatinin.
• +Häufig: Proteinurie
• +Gelegentlich: akutes Nierenversagen, erhöhtes Kreatinin
• -Sehr häufig: Fieber (70,2%), Schüttelfrost (13,2%), Mattigkeit (19,1%).
• -Häufig: nächtliches Schwitzen.
• +Sehr häufig: Fieber (70,2%), Schüttelfrost (13,2%), Mattigkeit (19,1%).
• +Häufig: nächtliches Schwitzen
• -Sehr häufig: Schmerzen in der perfundierten Extremität (58,1%).
• -Häufig: Gewebeschädigungen, die eine Amputation erfordern.
• +Sehr häufig: Schmerzen in der perfundierten Extremität (58,1%)
• +Häufig: Gewebeschädigungen, die eine Amputation erfordern.
• -Ein spezifisches Gegenmittel zu Beromun ist derzeit nicht verfügbar. Eine Behandlung der Beromun-Überdosierung mit Anti-TNFα-Antikörpern wurde nicht untersucht.
• +Ein spezifisches Gegenmittel zu Beromun ist derzeit nicht verfügbar. Eine Behandlung der Beromun-Überdosierung mit Anti-TNFa-Antikörpern wurde nicht untersucht.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• +Eigenschaften / Wirkungen
• -1 mg TNFα-1a entspricht einer Aktivität von 3-6× 107 IE. Diese Aktivitätsspanne ist Ausdruck der Streubreite der Bestimmungsmethode, mit der die Aktivität ermittelt wird und kein Zeichen für herstellungsbedingte Schwankungen in der Qualität des Arzneimittels.
• -TNFα ist pluripotent.
• +1 mg TNFa-1a entspricht einer Aktivität von 3-6 x 107 IE. Diese Aktivitätsspanne ist Ausdruck der Streubreite der Bestimmungsmethode, mit der die Aktivität ermittelt wird und kein Zeichen für herstellungsbedingte Schwankungen in der Qualität des Arzneimittels.
• +TNFa ist pluripotent.
• -In vitro wirkt TNFα-1a gegenüber einer Reihe von Tumorzelllinien unterschiedlicher Histogenese (einschliesslich Karzinom-, Sarkom-, Lymphom-, Gliom- und Melanomzelllinien) zytotoxisch bzw. zytostatisch.
• +In vitro wirkt TNFa-1a gegenüber einer Reihe von Tumorzelllinien unterschiedlicher Histogenese (einschliesslich Karzinom-, Sarkom-, Lymphom-, Gliom- und Melanomzelllinien) zytotoxisch bzw. zytostatisch.
• -TNFα-1a verringert in vitro die Proliferation endothelialer Zellen und verändert die Ausbildung spezifischer Zelloberflächenproteine (z.B. Adhäsionsmoleküle) und beeinflusst die Sekretion von Proteinen, die die Koagulation, Interleukinsekretion und hämatopoetische Wachstumsfaktoren beeinflussen. Dies begünstigt die Ausbildung mikrovaskulärer Thromben. Ausserdem wird die Adhäsion von Leukozyten an das vasale Endothel und die Migration von Leukozyten aus den Blutgefässen begünstigt. Dies führt zu einer Infiltration des Tumors mit Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten.
• +TNFa-1a verringert in vitro die Proliferation endothelialer Zellen und verändert die Ausbildung spezifischer Zelloberflächenproteine (z.B. Adhäsionsmoleküle) und beeinflusst die Sekretion von Proteinen, die die Koagulation, Interleukinsekretion und hämatopoetische Wachstumsfaktoren beeinflussen. Dies begünstigt die Ausbildung mikrovaskulärer Thromben. Ausserdem wird die Adhäsion von Leukozyten an das vasale Endothel und die Migration von Leukozyten aus den Blutgefässen begünstigt. Dies führt zu einer Infiltration des Tumors mit Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten.
• -TNFα-1a wirkt nahezu auf alle zellulären Komponenten des Immunsystems. Es gibt Hinweise darauf, dass diese immunmodulatorischen Aktivitäten für die Anti-Tumorwirksamkeit von Bedeutung sind; (so ist die Anti-Tumorwirksamkeit von TNFα-1a in immundefekten Tieren wesentlich geringer als in immunkompetenten Tieren. Ferner kann es bei Tieren, die inokulierte Tumoren nach TNFα-1a-Behandlung abstossen, zur Ausbildung einer spezifischen Immunität gegenüber diesen Tumorzelltypen kommen).
• -Die systemische Anwendung von TNFα-1a ist durch seine toxische Wirkung begrenzt. Die in präklinischen Studien ermittelte wirksame Anti-Tumor-Dosis ist wesentlich höher als die am Menschen beobachtete maximal tolerierte Dosis. Somit ist TNFα nicht systemisch anwendbar. Eine lokoregionale Anwendung von Beromun zusammen mit Melphalan als ILP (Isolated Limb Perfusion) zeigte sich wirksam für die lokale Kontrolle inoperabler Weichteilsarkome der Extremitäten.
• +TNFa-1a wirkt nahezu auf alle zellulären Komponenten des Immunsystems. Es gibt Hinweise darauf, dass diese immunmodulatorischen Aktivitäten für die Anti-Tumorwirksamkeit von Bedeutung sind; (so ist die Anti-Tumorwirksamkeit von TNFa-1a in immundefekten Tieren wesentlich geringer als in immunkompetenten Tieren. Ferner kann es bei Tieren, die inokulierte Tumoren nach TNFa-1a-Behandlung abstossen, zur Ausbildung einer spezifischen Immunität gegenüber diesen Tumorzelltypen kommen).
• +Die systemische Anwendung von TNFa-1a ist durch seine toxische Wirkung begrenzt. Die in präklinischen Studien ermittelte wirksame Anti-Tumor-Dosis ist wesentlich höher als die am Menschen beobachtete maximal tolerierte Dosis. Somit ist TNFa nicht systemisch anwendbar. Eine lokoregionale Anwendung von Beromun zusammen mit Melphalan als ILP (Isolated Limb Perfusion) zeigte sich wirksam für die lokale Kontrolle inoperabler Weichteilsarkome der Extremitäten.
• -Distribution
• -Nach intravenöser Bolusinjektion von 35 bzw. 150 µg/m2 betrug das Verteilungsvolumen ca. 55 bzw. 17 Liter.
• -Metabolismus und Elimination
• -Pharmakokinetische Untersuchungen am Menschen ergaben eine Serumhalbwertszeit von 15 bis 30 Minuten nach intravenöser Bolusinjektion von 35 und 150 µg/m2 TNFα-1a. Die Clearance betrug ca. 2 und 0,5 ml/min. Bei einem Dosisrahmen von 35-150 µg/m2 als Bolusinjektion i.v. wurde eine überproportionale Zunahme der AUC gesehen, was auf eine nicht lineare Kinetik weist.
• +DistributionNach intravenöser Bolusinjektion von 35 bzw. 150 mg/m2 betrug das Verteilungsvolumen ca. 55 bzw. 17 Liter.
• +Metabolismus und EliminationPharmakokinetische Untersuchungen am Menschen ergaben eine Serumhalbwertszeit von 15 bis 30 Minuten nach intravenöser Bolusinjektion von 35 und 150 mg/m2 TNFa-1a. Die Clearance betrug ca. 2 und 0,5 ml/min. Bei einem Dosisrahmen von 35-150 mg/m2 als Bolusinjektion i.v. wurde eine überproportionale Zunahme der AUC gesehen, was auf eine nicht lineare Kinetik weist.
• -Die isolierte Extremitäten-Perfusion (3 mg obere- und 4 mg untere Extremität) ermöglicht die Anwendung von hohen und gleichbleibenden TNFα-1a-Konzentrationen in der Extremität. Aus den bei 51 ILP-Patienten gewonnenen Daten geht hervor, dass die maximalen TNFα-1a-Konzentrationen im Perfusionskreislauf 30 Minuten nach Beginn der ILP erreicht werden und zwischen 3000 und 4000 ng/ml liegen. Wenn die Leakage nicht mehr als 2% beträgt (38 von 51 Patienten), wird die maximale TNFα-1a-Konzentration im Körperkreislauf 5 Minuten nach Beginn der ILP erreicht und liegt um ungefähr das 200fache unter den in der Extremität während der Perfusion gemessenen Konzentrationen (Spitzenkonzentrationen in der Extremität ca. 3796 ng/ml resp. im Körperkreislauf ca. 10,7 ng/ml; AUC in der Extremität ca. 5154 ng.Std./ml resp. im Körperkreislauf ca. 3,9 ng.Std/ml).
• -Bei einer Leakage von mehr als 2% (13 von 51 Patienten) ist die TNFα–1a-Konzentration im Körperkreislauf mindestens 10-mal tiefer als die in der Extremität während der Perfusion gemessenen Konzentrationen (Spitzenkonzentrationen in der Extremität ca. 3025 ng/ml resp. im Körperkreislauf ca. 65 ng/ml; AUC in der Extremität ca. 3149 ng.Std/ml resp. im Körperkreislauf ca. 272 ng.Std/ml).
• +Die isolierte Extremitäten-Perfusion (3 mg obere- und 4 mg untere Extremität) ermöglicht die Anwendung von hohen und gleichbleibenden TNFa-1a-Konzentrationen in der Extremität. Aus den bei 51 ILP-Patienten gewonnenen Daten geht hervor, dass die maximalen TNFa-1a-Konzentrationen im Perfusionskreislauf 30 Minuten nach Beginn der ILP erreicht werden und zwischen 3000 und 4000 ng/ml liegen. Wenn die Leakage nicht mehr als 2% beträgt (38 von 51 Patienten), wird die maximale TNFa-1a-Konzentration im Körperkreislauf 5 Minuten nach Beginn der ILP erreicht und liegt um ungefähr das 200fache unter den in der Extremität während der Perfusion gemessenen Konzentrationen (Spitzenkonzentrationen in der Extremität ca. 3796 ng/ml resp. im Körperkreislauf ca. 10,7 ng/ml; AUC in der Extremität ca. 5154 ng.Std./ml resp. im Körperkreislauf ca. 3,9 ng.Std/ml).
• +Bei einer Leakage von mehr als 2% (13 von 51 Patienten) ist die TNFa–1a-Konzentration im Körperkreislauf mindestens 10-mal tiefer als die in der Extremität während der Perfusion gemessenen Konzentrationen (Spitzenkonzentrationen in der Extremität ca. 3025 ng/ml resp. im Körperkreislauf ca. 65 ng/ml; AUC in der Extremität ca. 3149 ng.Std/ml resp. im Körperkreislauf ca. 272 ng.Std/ml).
• -Präklinische Toxizität von TNFα-1a
• -Das toxikologische Profil von systemisch appliziertem Tasonermin wurde in präklinischen Prüfungen an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen untersucht. Die wichtigste Nebenwirkung bei wiederholter Gabe waren hämatologische Veränderungen (Anämie, Hämatokritanstieg und je nach Tierart Anstieg oder Abfall der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen) und Kreislaufreaktionen (Blutdruckabfall, Anstieg der Herzfrequenz, sowie eine Abnahme der Kontraktilität), Unwohlsein und Gewichtszunahme sowie Leber- und Nierenfunktionsstörungen (Anstieg der Leberenzyme, vermehrte Wasser- und Natriumausscheidung sowie einen Harnstoff- und Kreatininanstieg). Eine Dosis, bei der keine toxische Wirkung beobachtet wurde (NOTEL), konnte in den präklinischen Prüfungen nicht ermittelt werden, ausser bei einer siebentägigen Applikation von 0,1 µg/kg am Affen. Die bei der niedrigsten Dosis in der 13-Wochen-Studie beobachteten Veränderungen lassen sich als minimal und voll reversibel einstufen.
• +Präklinische Toxizität von TNFa-1a.
• +Das toxikologische Profil von systemisch appliziertem Tasonermin wurde in präklinischen Prüfungen an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Affen untersucht. Die wichtigste Nebenwirkung bei wiederholter Gabe waren hämatologische Veränderungen (Anämie, Hämatokritanstieg und je nach Tierart Anstieg oder Abfall der Leukozyten- und Thrombozytenzahlen) und Kreislaufreaktionen (Blutdruckabfall, Anstieg der Herzfrequenz, sowie eine Abnahme der Kontraktilität), Unwohlsein und Gewichtszunahme sowie Leber- und Nierenfunktionsstörungen (Anstieg der Leberenzyme, vermehrte Wasser- und Natriumausscheidung sowie einen Harnstoff- und Kreatininanstieg). Eine Dosis, bei der keine toxische Wirkung beobachtet wurde (NOTEL), konnte in den präklinischen Prüfungen nicht ermittelt werden, ausser bei einer siebentägigen Applikation von 0,1 mg/kg am Affen. Die bei der niedrigsten Dosis in der 13-Wochen-Studie beobachteten Veränderungen lassen sich als minimal und voll reversibel einstufen.
• -Perfusatproben mehrerer isolierter Extremitäten-Perfusionen zeigten Plateauspiegel von TNFα-1a (gemäss ELISA-Messungen) bis zu 100 Minuten nach Perfusionsbeginn ohne Anzeichen eines Abklingens der TNFα–1a-Konzentration, die auf einen Abbau von TNFα-1a zurückzuführen wären.
• +Perfusatproben mehrerer isolierter Extremitäten-Perfusionen zeigten Plateauspiegel von TNFa-1a (gemäss ELISA-Messungen) bis zu 100 Minuten nach Perfusionsbeginn ohne Anzeichen eines Abklingens der TNFa–1a-Konzentration, die auf einen Abbau von TNFa-1a zurückzuführen wären.
• -Das Arzneimittel soll im Kühlschrank bei 2-8 °C gelagert werden. Die gebrauchsfertige Zubereitung von Beromun ist ausschliesslich zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Die Formulierung enthält kein Konservierungsmittel. Nach dem Öffnen soll der Inhalt der Durchstechflasche so rasch als möglich (innerhalb von 3 Stunden) verbraucht werden. Die gebrauchsfertige Lösung soll bei 2-8 °C und nicht länger als 24 Stunden gelagert werden.
• +Das Arzneimittel soll im Kühlschrank bei 2-8°C gelagert werden. Die gebrauchsfertige Zubereitung von Beromun ist ausschliesslich zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• +Die Formulierung enthält kein Konservierungsmittel. Nach dem Öffnen soll der Inhalt der Durchstechflasche so rasch als möglich (innerhalb von 3 Stunden) verbraucht werden. Die gebrauchsfertige Lösung soll bei 2-8°C und nicht länger als 24 Stunden gelagert werden.
• -Bei der Rekonstitution und Handhabung von Beromun sollten Handschuhe getragen werden. Beromun enthält 1,07 mg TNFα-1a Pulver pro Durchstechflasche bei einer berechneten Überfüllung von 7%. Das Pulver wird mit 5,3 ml Lösungsmittel (0,9%ige sterile Natriumchloridlösung für Injektionszwecke) aufgelöst. Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration 0,2 mg/ml TNFα-1a.
• +Bei der Rekonstitution und Handhabung von Beromun sollten Handschuhe getragen werden. Beromun enthält 1,07 mg TNFa-1a Pulver pro Durchstechflasche bei einer berechneten Überfüllung von 7%. Das Pulver wird mit 5,3 ml Lösungsmittel (0,9%ige sterile Natriumchloridlösung für Injektionszwecke) aufgelöst. Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration 0,2 mg/ml TNFa-1a.
• -54745 (Swissmedic).
• +54’745 (Swissmedic)
• -Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, 4002 Basel.
• +Eumedica Pharmaceuticals AG, 4051 Basel
• -Dezember 2016.
• +Dezember 2016